Wòl FXR nan fizyoloji ren ak maladi ren

Résumé: aFarnesoid X reseptè, ke yo rele tou reseptè asid bile a, fè pati reseptè nikleyè (NR) superfamiy faktè transkripsyon ligand-regleman, ki fè fonksyon li nan reglemante transkripsyon jèn sib yo. FXR trè eksprime nan fwa a, ti trip,renak glann adrenal, kenbe omeyostazi nan asid kòlè, glikoz ak lipid pa reglemante yon seri divès jèn sib. Li patisipe tou nan plizyè pwosesis fizyolojik, tankouenflamasyon, repons iminitè yoak fibwoz. Ren a se yon ògàn kle ki jere omeyostaz dlo ak solute pou tout kò a, epi blesi oswa malfonksyònman nan ren asosye ak gwo morbidite ak mòtalite. Nan ren an, FXR jwe yon wòl enpòtan nan reabsòpsyon dlo nan ren epi li panse ke li fè fonksyon pwoteksyon nan maladi ren egi ak maladi ren kwonik, espesyalman maladi ren dyabetik. Nan revizyon sa a, nou rezime pwogrè ki sot pase yo nan konpreyansyon yo genyen sou fizyolojik la akfonksyon fizyolojik FXR nan ren an.

Mo kle: Farnesoid X reseptè; fizyoloji ren;maladi ren egi; maladi ren kwonik

BEST HERBS FOR CKD

KLIKE LA POU JWENN CISTANCHE POU TRETMAN CKD

1. Entwodiksyon

Reseptè nikleyè yo se yon superfanmi faktè transkripsyon ki depann de ligand, ak estrikti domèn tipik ak sekans konsève. Gen 48 manm nan superfanmi reseptè nikleyè imen an ki fè wòl enpòtan nan yon varyete de pwosesis fizyoloji ak fizyoloji, tankouomeyostazi, repwodiksyon, devlopman, metabolis,obezite, dyabèt, tansyon woepikansè. Se poutèt sa, yo toujou atire atansyon nan men syantis debaz yo, klinisyen yo, ak endistri pharmaceutique la, epi yo konte pou 3% nan tout sib dwòg imen byen lwen tèlman [1].

Reseptè nikleyè farnesoid X (FXR) te premye izole nan yon bibliyotèk cDNA fwa rat epi li te rele apre deklanchman fèb li yo atravè farnesol suprafizyolojik, yon entèmedyè nan chemen biosentetik mevalonate, an 1995 [2,3]. Imedyatman, asid kòlè yo te idantifye kòm ligand FXR andojèn epi yo te bay yon lòt non: reseptè asid kòlè. Kòm yon Capteur asid bile, FXR se yon modulatè kle nan sikilasyon enterohepatic nan asid bile, kontwole transkripsyon nan jèn regilasyon kle nan sentèz asid bile, sekresyon asid bile ak transpò trans-entesten asid bile nan fwa a atravè sikilasyon san pòtal. FXR sèvi tou kòm yon regilatè metabolik nan glikoz, lipid ak metabolis enèji. Akòz fonksyon mèt li yo nan metabolis asid kòlè ak lipid, FXR konsidere kòm yon sib dwòg pwomèt pou terapi maladi fwa ki gen rapò ak asid bil. Nan 2016, asid obetikolik (OCA), yon agonist trè selektif nan FXR, te apwouve pa US Food and Drug Administration pou tretman kolangit bilyè prensipal (PBC), yon maladi fwa kolestatik kwonik. Kounye a, agonist FXR yo teste nan esè klinik pou tretman metabolik akmaladi gastwoentestinal, ki gen ladandyabèt tip 2(T2DM),sendwòm metabolikepiSteatoepatit ki pa gen alkòl(NASH).

BEST HERBS FOR CKD

Ren a se yon ògàn kle, jere dlo ak solute omeyostaz pou tout kò a, ak blesi nan ren oswa malfonksyònman ki asosye ak gwo morbidite ak mòtalite. FXR montre gwo ekspresyon nan ren an, men yo konnen ti kras sou wòl li nan ren an. Dènyèman, nou menm ak lòt gwoup rapòte ke FXR patisipe nan reabsorpsyon dlo ren epi li enplike nan maladi ren, ki gen ladan blesi nan ren egi ak maladi ren kwonik. Revizyon sa a rezime estrikti ak ekspresyon FXR, ak yon konsantre patikilye sou avansman resan FXR nan règleman fizyoloji ren ak maladi ren yo.

2. Estrikti ak ekspresyon FXR

Yo te idantifye de fanmi pwoteyin FXR nan bèt yo. Ki sòti nan subfanmi reseptè nikleyè 1, gwoup H, manm (NR1H) 4 ak jèn NR1H5, yo rele yo FXR ak FXR, respektivman. Soti nan pwason rive nan moun, FXR se evolisyonèman konsève nan mitan espès yo. Akòz aktivasyon de pwomotè diferan ak itilizasyon splicing altènatif, jèn FXR la kode kat izofòm (FXR 1-4) [4,5]. Yon etid resan te idantifye kat variantes roman épissure (FXR 5-8) nan epatosit imen, ki te lakòz nan evènman ki te deja pa detekte ekson-sote. Wòl posib nan izoform sa yo roman nan fwa imen an mande plis envestigasyon [6]. Sepandan, jèn kodaj FXR la se yon pseudogene nan imen ak primat [7]. FXR se trè eksprime nan fwa a, trip, ren, ak glann adrenal, ak nivo ki ba nan ekspresyon nan tisi adipoz ak kè. Ekspresyon FXR 1-4 nan diferan tisi rete klè. Sèvi ak analiz Southern blot, Zhang et al. te jwenn ke sourit FXR 1-4 te gen ekspresyon ki pi wo nan fwa, ak nivo ekspresyon yo nan chak izofòm yo sanble. Anplis de sa, FXR 1 ak FXR 2 yo eksprime modere nan ileum ak glann adrenal; FXR 3 ak FXR 4 yo trè eksprime nan ileum la ak modere eksprime nan ren an [8]. Yo bezwen plis efò pou analize distribisyon tisi diferan izoform FXR alavni pou ede elicide fonksyon yo (Tablo 1).

Tablo 1. FXR izoform

BEST HERBS FOR CKD

FXR gen yon estrikti domèn tipik nan yon reseptè nikleyè (NR), ki gen ladan yon domèn N-tèminal (NTD), yon domèn ADN-obligatwa (DBD), yon rejyon gon ak yon domèn ligand-obligatwa (LBD). Domèn N-tèminal (NTD) genyen yon domèn activation transcriptional endepandan (AF1) ki ka kominike avèk lòt pwoteyin koregilateur tankou peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR) coactivator 1-alpha (PGC1), E1A-binding protein p300. (P300) ak ko-represè reseptè nikleyè 2 (NCOR2/SMRT) [9], ak anpil modifikasyon apre-tradiksyon (PTM) ki gen ladan fosforilasyon, SUMOylation, GlcNAcylation, asetilasyon ak metilation ka rive nan rejyon sa a [10]. PGC-1 fonksyone kòm yon koactivateur transcriptional nan FXR ki dirèkteman reyaji ak FXR epi amelyore aktivite transactivation li yo [11]. Fosforilasyon FXR pa pwoteyin kinaz C ankouraje aktivite transcriptional li yo [12]. FXR O-GlcNAcylation nan S62 rezilta nan ogmante aktivite FXR [13]. Gen kèk koactivateur ki gen aktivite anzimatik intrinsèques epi yo ka modifye NR tèt yo. Asetilasyon FXR pa P300 ogmante estabilite li men diminye eterodimerizasyon FXR-RXR, ki mennen nan yon rediksyon nan ekspresyon jèn sib FXR [14]. Zenk Finger DNA-binding Domain (DBD) se domèn ki pi konsève, ki gen de motif dwèt zenk ki rekonèt sekans ADN espesifik [15]. Rejyon gon fleksib la se yon lye ant DBD ak LBD, ki se tou yon sit pou règleman PTM yo tankou NTD [10]. Domèn ligand ligand (LBD) konpoze de 11 ‑helis ak kat ‑sekans ki pliye an twa kouch paralèl pou fòme yon sandwich alfa-helikal. Pliye sa a fòme yon pòch ligand C-terminal idrofob (LBP) ak AF-2. LBD ka mare ak ligand epi AF-2 ka rekrite ko-aktivatè [16-18]. Lè ligand yo prezan, FXR mare nan sekans ADN espesifik nan pwomotè jèn sib yo nan fòm yon monomè oswa yon heterodimer ak retinoid X reseptè (RXR), patnè komen pou NRs, pou kontwole transkripsyon jèn [19].

BEST HERBS FOR CKD

3. Ligand yo nan FXR

Asid bile yo se agonist andojèn enpòtan nan FXR. Asid kolik (CA) ak asid chenodeoxycholic (CDCA) se de prensipal asid kòlè sentèz nan fwa a. Asid bile segondè asid litokolik (LCA) ak asid deoksikolik (DCA) yo pwodui nan CA ak CDCA. Pisans asid bile nan aktive FXR klase kòm: CDCA > DCA > LCA > CA [20]. OCA se yon derive semi-sentetik CDCA, ke yo rele tou 6-ethyl- CDCA ak INT-747, ki se premye agonist FXR ki antre nan rechèch klinik [21]. Sepandan, OCA gen efè segondè tankou prurit ki depann de dòz la, ki ka mennen nan sispann tretman nan ~ 1-10% nan pasyan yo. EDP-305 se yon lòt agonist esteroyid FXR etidye pou tretman NASH ak PBC [22]. Yo nan lòd yo diminye efè segondè yo ak amelyore efè a terapetik, agonist FXR ki pa esteroyid yo te piti piti sentèz. Men sa yo enkli GW4064 [23], Cilofexor [24], Tropifexor [25], Nidufexor [26], ak lòt moun [27-34]. Se poutèt sa, agonist FXR yo aktivman itilize pou trete yon varyete maladi metabolik nan klinik yo [35] (Tablo 2).

Tablo 2. FXR agonist esè klinik.

BEST HERBS FOR CKD

Gen kèk asid kòlè yo konsidere kòm FXR antagonist. Tauro--muricholic asid (T--MCA), yon antagonist FXR andojèn, yo te rapòte pou anpeche aktivasyon FXR [36]. Yo rapòte ke asid glycine--muricholic (Gly-MCA) inibit siyal FXR sèlman nan trip la, sa ki lakòz yon diminisyon nan serom ak entesten nivo seramid la ak yon amelyorasyon nan malfonksyònman metabolik nan sourit obèz [37]. Asid Ursodeoxycholic (UDCA) egzèse efè FXR-FXR-antagonis sou metabolis asid kòlè ak lipid nan obezite morbid, byenke li se yon ajan terapetik souvan itilize nan maladi fwa kolestatik [38]. Plis resamman, Brevini et al. te jwenn ke UDCA diminye ekspresyon anjyotansin-konvèti anzim 2 (ACE2) pa anpeche aktivite FXR, sa ki lakòz yon sansiblite redwi nan enfeksyon SARS-CoV-2 [39]. Se poutèt sa, antagonis FXR yo tou aktivman itilize pou trete plizyè maladi nan klinik yo (Tablo 3).

Tablo 3. Esè klinik antagonis FXR

BEST HERBS FOR CKD

4. Fonksyon jeneral FXR

4.1. FXR ak metabolis asid bile

FXR jwe yon wòl enpòtan nan omeyostazi asid kòlè [46]. FXR anpeche sentèz asid bile: nan fwa a, FXR diminye ekspresyon cytochrome P450 (CYP) 7A1 ak CYP8A1, ki se anzim ki limite pousantaj nan byosentèz kolestewòl asid bile [47,48]. Nan enterosit entesten yo, FXR pwovoke ekspresyon faktè kwasans fibrotik 15 (FGF15; FGF19, moun orthologue nan FGF15), ki vwayaje nan venn pòtal la nan fwa a epi aktive reseptè FGF 4 (FGFR4)/-Klotho konplèks, kidonk. anpeche transkripsyon CYP7A1 ak CYP8A1 [49]. FXR diminye akimilasyon asid bile nan epatosit ak enterosit: nan fwa a, FXR ka anpeche ekspresyon Na+-taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP) ak òganik-anion-transporting polypeptides (OATP) nan manbràn sinusoidal la pou diminye reabsòpsyon epatosit yo. asid bile nan venn pòtal la [50]. FXR ankouraje eskresyon asid bile nan kòlè lè li aktive transpòtè sou sifas manbràn apical la, ki gen ladan pwoteyin ki asosye ak rezistans milti dwòg (MRP)2/3 [51], ponp ekspòtasyon sèl kòlè (BSEP) [52] ak rezistans milti dwòg (MDR). )2/3 [53]. FXR tou ankouraje ekoulman asid kòlè nan sikilasyon san nan pwovoke ekspresyon nan MRP4 ak transpòtè solute òganik (OST) / OST nan manbràn basolateral la [54]. Nan trip la, FXR inibit transpòtè asid bile ki depann sou sodyòm apical (ASBT) nan sifas manbràn apical la [55], kidonk diminye reabsòpsyon asid bile nan epithelium entesten an, ogmante pwoteyin asid bile ileal (IBABP) ak ankouraje li. mouvman soti nan manbràn apical la nan manbràn bazolateral la [56]. Anplis, FXR ankouraje transpò asid kòlè nan venn pòtal la ak retounen ki vin apre yo nan fwa a atravè regilasyon ekspresyon OST ak OST sou sifas manbràn basolateral enterosit la [57].

BEST HERBS FOR CKD

4.2. FXR ak metabolis glikoz

FXR jwe divès wòl nan metabolis glikoz. Aktivasyon FXR ogmante sentèz glikojèn nan anpeche ekspresyon jèn glikojèn sintaz kinaz-3 beta (GSK3), ki fosforil epi answit inaktive glikojèn sintèz [58,59], diminye glikoliz pa siprime aktivite transkripsyon ChREBP ak diminye ekspresyon an [60] nan plizyè jèn gluconeogenic, ki gen ladan fosfoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK) ak glikoz 6-fosfataz (G-6-Pase) [58,61], sa ki lakòz yon diminisyon nan glikoneogenesis ak glikoz serik. Sepandan, plizyè etid te jwenn ke antagonis FXR te montre yon efè benefik sou metabolis glikoz nan sourit T2DM, byenke mekanis egzak la rete klè [62]. Anplis de sa, FXR ogmante sekresyon ensilin ki ankouraje glikoz nan ilo [63] lè li pwovoke ekspresyon faktè transkripsyon ki reglemante ak glikoz Krueppel-like factor 11 (KLF11) [64], adenylyl cyclase 8 (ADCY8) [65] ak potansyèl reseptè pasajè. ankyrin 1 (TRPA1) kanal [66].

4.3. FXR ak metabolis lipid

FXR diminye nivo kolestewòl nan lipoprotein ki ba-dansite (LDL-C) [67] lè li pwovoke entèrnalizasyon ak degradasyon patikil LDL la [68]. Anplis, yo te jwenn ke sourit knockout FXR yo te montre kolestewòl lipoprotein wo dansite plasma (HDL-C) akòz ekspresyon redui jèn transpò kolestewòl ranvèse, manm klas B 1 (SCARB1), ak kasèt obligatwa ATP (ABC). ) transpòtè G5 (ABCG5) ak G8 (ABCG8), ki te fasilite retire HDL-C nan san an [69,70].

Finalman, FXR kapab tou redwi akimilasyon kolestewòl nan epatosit ak selil epitelyal ren yo. Sa a ka reyalize lè yo diminye sentèz kolestewòl atravè anpèchman ekspresyon sterol-regulatory element-binding protein 2 (SREBP-2) ak -Hydroxy-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) [71] ak ankouraje kolestewòl ekoulman atravè ogmante ekspresyon nan. ATP-binding cassette transporterA1 (ABCA1) [72]. Nan lòt men an, FXR bese akimilasyon trigliserid epatik ak ren ak nivo trigliserid plasma nan modèl rezistans ensilin, tankou sourit ob/ob ak KK-Ay [59], pa diminye ekspresyon asid gra synthase (FAS) ak acetyl CoA carboxylase. (ACC). Sa a te reyalize pa entèdi SREBP-1c ak eleman repons idrat kabòn obligatwa pwoteyin (ChREBP) [73-75], ankouraje clearance trigliserid lè yo ogmante oksidasyon asid gra atravè aks PPAR / - carnitine palmitoyltransferase I (CPT1) [76,77] ak diminye absorption asid gra pa diminye ekspresyon CD36 [78]. Nan adiposit, FXR pwovoke tisi adipoz mawon (BAT) blanchiman, prezante ak gwo ti gout lipid intraselilè ak depo kolagen an deyò selilè kòm yon rezilta aktivasyon ekspresyon stearoyl-coenzyme A desaturase (SCD) atravè aktivasyon PPAR [79-82] (Figi). 1).

BEST HERBS FOR CKD