CNS Redox omeyostaz ak malfonksyònman nan maladi newodejeneratif Pati 2

3.3. Sklewoz Lateral Amyotwofik

Wòl estrès ER ak UPR nan ALS lajman etidye lè yo itilize divès kalite modèl maladi, tankou liy ALS iPSC ak modèl bèt, osi byen ke ALSsamples post-mortem [54]. Enteresan, etid resan yo te demontre ke akimilasyon pwoteyin misfolded ogmante nivo PDI, ankouraje kaskad lanmò selil la [72,73].

Pwoteyin se yon eleman enpòtan nan kò nou an. Li se pa sèlman yon eleman enpòtan nan tisi nan misk nou yo ak ògàn yo, men tou se youn nan eleman nitritif ki nesesè pou aktivite sèvo nou an. Etid nan dènye ane yo te montre ke pwoteyin tou jwe yon wòl enpòtan nan memwa nou an. Sa ki anba la a se relasyon ki genyen ant pwoteyin ak memwa.

Premyèman, pwoteyin ka ankouraje devlopman nan newòn, kidonk amelyore memwa. Newòn yo se inite debaz yo nan sèvo a, ki responsab pou transmèt enfòmasyon ak kontwole divès aktivite. Si kantite newòn yo ogmante oswa koneksyon ki genyen ant newòn yo pi pre, memwa moun yo pral pi bon. Pwoteyin ka akselere kwasans ak diferansyasyon newòn yo, kidonk ankouraje devlopman nan sèvo ak amelyore memwa nou an.

Dezyèmman, pwoteyin kapab tou ogmante kontni nerotransmeteur nan sèvo a ak amelyore kapasite panse moun yo. Neurotransmeteur yo se pwodwi chimik yo itilize pou transmèt enfòmasyon nan sèvo a, ki afekte dirèkteman panse nou, aprantisaj nou ak memwa. Pwoteyin ka ankouraje sentèz la ak lage nan nerotransmeteur, se konsa ke kontni an nan nerotransmeteur nan sèvo a se pi plis ase, akselere vitès la nan transmisyon enfòmasyon, ak amelyore kapasite panse nou an.

Finalman, pwoteyin kapab tou amelyore atitid moun ak ankouraje memwa yo. Atitid se yon faktè enpòtan ki afekte memwa. Si atitid la ba, memwa moun yo pral afekte. Pwoteyin ka ankouraje sentèz tirozin nan kò a, kidonk amelyore atitid moun yo, amelyore antouzyasm ak estabilite emosyonèl, ak amelyore memwa nou an.

Se poutèt sa, nou ka wè ke pwoteyin jwe yon wòl enpòtan nan fè pwomosyon devlopman nan sèvo, ogmante kontni nerotransmeteur, ak amelyore atitid, kidonk ankouraje memwa nou an. Li rekòmande ke ou peye atansyon sou konsomasyon pwoteyin nan rejim chak jou ou epi chwazi bon jan kalite manje pwoteyin, tankou poul, pwason, pwodwi letye, elatriye, satisfè bezwen yo nan kò a ak amelyore memwa ou. An menm tan an, yon vi ki an sante ak yon atitid bon ka gen yon enpak pozitif sou memwa, ki pèmèt nou viv yon vi ki pi an sante ak pi kontan. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa nou an, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche kapab tou kontwole balans nan nerotransmeteur, tankou ogmante nivo yo nan asetilkolin ak faktè kwasans, ki trè enpòtan pou memwa ak aprantisaj. Anplis de sa, Cistanche kapab tou amelyore sikilasyon san ak ankouraje livrezon oksijèn, sa ki ka asire ke sèvo a jwenn ase nitrisyon ak enèji, kidonk amelyore vitalite nan sèvo ak andirans.

Klike sou Konnen pou amelyore fonksyon mantal

Nan liy ak rezilta sa yo, laboratwa nou an te montre ke UPR ka mennen nan aktivasyon NADPHoxidase (NOX) ki depann de PDI e konsa kontribye nan nerotoksisite nan ALS [74]. Anplis de sa, yo te montre mank de XBP1 (X-box-binding protein-1), yon faktè kle UPR transkripsyon ki kontwole jèn ki enplike nan plisman pwoteyin ak kontwòl kalite, yo te montre yo ogmante siviv nan yon sourit ALS [75] konsa. demontre doub wòl UPR nan neurodegeneration.

3.4. Maladi Huntington

Prèv eksperimantal sijere ke fragman cytosolic mhtt pwoteyin afekte degradasyon pwoteyin ERassociated (ERAD) lè yo antre nan pwoteyin ERAD [76]. Kontinwe, pwoteyin misfolded akimile nan ER a epi lakòz estrès ER.

Pou kontrebalans akimilasyon sa a, UPR aktive wout degradasyon proteazòm yo epi kontwole transkripsyon chaperon yo [77]. Etid resan yo tou sijere entèkoneksyon ant estrès ER ak aktivasyon UPR, ki mennen nan pwosesis enflamatwa [55]. Espesyalman aktive mikroglia ak sekrete sitokin enflamatwa ka mennen nan domaj axonal ak kontribye konsa nan lanmò selil newòn nan HD [78,79].

An jeneral, antretyen omeyostazi pwoteyin enpòtan anpil pou anpeche toksisite ki gen rapò ak mhtt, ak modulasyon nan chemen UPR la ak inibitè espesifik oswa aktivatè ta ka apwòch ki pi efikas nan lavni.

4. Redox move balans ak Pwoteyin Misfolding nan Neurodegeneration

Yon gwo pwopòsyon nan pwoteyin tradui pase nan ER la pou modifikasyon siperyè epi asire pliye kòrèk. Selil yo gen yon mekanis otorègilasyon ki detekte epi korije pwoteyin ki mal pliye oswa depliye ke yo voye nan ER la [80].

Anndan ER, anzim ak pwoteyin chaperon yo ka ede pwoteyin ER-enpòte yo pliye kòrèkteman lè yo koupe lyezon intramolekilè ki pa favorab oswa lè yo ede yo fòme lòt [80,81]. Modifikasyon sa yo konsiderableman akselere pwosesis plisman an, nan ki pwoteyin yo pliye nan konformasyon natif natal yo.

ER a tou gen yon mekanis pou detekte yon ogmantasyon nan pwopòsyon de pwoteyin mal pliye nan ER a, epi lè yo detekte yon ogmantasyon konsa, yo lanse yon chemen siyal en aval ke yo rekonèt kòm UPR pou konpanse bezwen pou plis pwoteyin kontwòl kalite tankou chaperones [82]. ]. Wòl jeneral UPR se soulaje yon selil nan estrès ER epi re-etabli omeyostazi.

Twa wout prensipal yo vin aktive nan UPR a, ki defini pa diferan klas pwoteyin siyal transmembrane rezidan ER. Twa chemen sa yo gen mwayen aktive transkripsyon faktè 6 (ATF6), inositol ki mande anzim 1 (IRE1), ak doub-stranded RNA-aktive protein kinase (PKR) ki tankou ER kinase (PERK) [53].

Pwoteyin transmembrane ki aktive UPR yo etidye anpil nan byoloji selilè debaz ak fonksyon ER, epi yo enpòtan nan spectre ND ki gen rapò ak misfolding pwoteyin. Nivo pwoteyin andedan selil yo detèmine pa sèlman sentèz, men tou, to degradasyon, elimine konsekans sentèz pwoteyin defo.

De gwo wout degradasyon egziste-chemen ubiquitin-proteasome (UPP) ak lisosomalproteolysis. Nan UPP a, pwoteyin yo pou degradasyon yo make pa atachman ubiquitin ak gwoup amine nan chèn bò kote yon rezidi lizin [83]. Apre pwoteyin polyubiquitinated yo degrade nan proteozòm, ubiquitin ka lage epi itilize ankò pou yon lòt sik.

Clearance nan pwoteyin misfolded nan ND se sitou egzèse pa UPP la [84]. Dezyèm chemen an nan degradasyon pwoteyin enplike degradasyon nan lizozòm.

Pwoteyin yo ki degrade pa chemen sa a se pwoteyin sitoplasmik ki dire lontan, men ki dispansab. Anba kondisyon fizyolojik, tout twa detèktè UPR yo reglemante negatif pa ER chaperone pwoteyin 78/binding imunoglobulin pwoteyin (GRP78/BiP), ki siprime aktivite yo. mare nan pwent luminal yo [85]. Lè selil yo sibi estrès ER konstan, BiP disoye soti nan detèktè UPR pwovoke deklanchman yo epi konsa ankouraje repliye pwoteyin ak degradasyon nan pwoteyin misfolded / depliye.

Sepandan, anba estrès kwonik ER, detèktè UPR chanje siyal yo nan endiksyon lanmò selil pa apoptoz [81]. Tout twa pwoteyin transmembrane ER yo gen yon wòl enpòtan kontwòl nan selil la, kote yo ka swa ede selil la siviv nan kondisyon ki pwodui estrès ER oswa deklanche chemen apoptotik lè selil yo santi ke presyon an pou UPR vaste twò wo [86,87. ].

Pandan ke twa pwoteyin ER yo se petèt sèl molekil ki pi enpòtan nan konsekans estrès ER, selil yo gen tou yon lòt mekanis pou santi ER estrès la. Lòt mekanis sa yo mete ansanm nan repons estrès ER ki pa canonical, ki gen ladan ERAD, otofaji ki gen rapò ak ER, ak repons estrès entegre (ISR), respektivman, ki panse yo jwe yon wòl enpòtan nan NDs [88].

Nan ER a, balans redox makonnen ak plisman pwoteyin ak omeostaz kalsyòm selilè. Balanse egi ak chanjman pwolonje nan balans redox ka afekte kapasite selil la pou jere pwoteyin ki mal pliye. Dezekilib redox la ak misfolding pwoteyin yo ka amelyore youn ak lòt epi sinèjik rezilta nan neurodegeneration kwonik ki gen rapò ak ER-estrès [89].

Oksidasyon yo itilize nan ER a pou ede fòme yon kosyon disulfid nan yon fason ki pliye pwoteyin oksidatif. Estrikti disulfid yo nan yon molekil yo reyranje kontinyèlman pa pwoteyin chaperone tankou PDI jiskaske disulfid yo nan yon pwoteyin plisman jwenn konfòmasyon natif natal [90]. Oksidasyon PDI makonnen ak rediksyon Ero1 (Figi 1b).

PDI ka aji tou kòm yon izomeraz pou pon disulfide ki deja prezan nan pwoteyin plisman yo, chanje konfòmasyon yo. Eta redox nan motif CGHC nan yon molekil PDI detèmine si PDI a aji kòm yon oksidaz oswa kòm yon izomeraz [74,91]. Nivo glutatyon (GSH) endike balans oksidatif ER oswa cytosol ak nivo ki ba cytosolicGSH yo te demontre nan modèl ND imen.

The GSH and its oxidized form glutathione disulfide (GSSG) are present in the ER from 1:1 to 1:3 ratio (GSH/GSSG) compared to the >Rapò 50: 1 prezan nan sitosol la, akòz anviwònman an trè oksidatif nan ER [92,93]. Pwoteyin misfolding, estrès ER, ak eta redox ki mennen nan neurodegeneration se pwoblèm komen nan yon seri de ND, ki gen ladan AD, PD, ALS. , ak HD [94–96]. Kòm revize pa Hetz and Saxena (2017), petèt maladi ki pi reprezante ki enplike dezekilib redox ak agrégation pwoteyin se ALS [96].

4.1. Maladi alzayme a

Estrès oksidatif ak dezekilib redox, jan yo montre nan nivo ogmante nan pwodwi final peroksidasyon lipid 4-idwoksi-2- nonenal (4-HNE), se evènman bonè nan patojèn AD [97,98] ki anvan. fòmasyon plak amiloid [99]. An konsekans, 4-HNE te enplike nan pwomosyon fòmasyon pwotofibril A ki pi toksik [99]. Yon lòt prèv pou wòl estrès oksidatif ak depliman pwoteyin nan AD se konklizyon ke 4-HNEor Fe2+ ka amelyore aktivite -sekretaz e konsa ogmante pwodiksyon patolojik A 42 [100].

Sa a ta ka lye ak lefèt ke A 40/42 ka dirèkteman ogmante pwodiksyon H2O2 pa transductor metal Fe3+ oswa Cu{2+, kreye yon boukle fidbak pozitif nan prezans nan iyon metal [101]. Yo te obsève metal tankou Zn, Fe, ak Cu anrichi nan plak amiloid pasyan AD epi yo te revize siyifikasyon yo yon lòt kote [102]. Entèaksyon ak metal se pa sèl fason ke A yo te montre yo pwovoke estrès oksidatif, kòm oligomè yo idrosolubl nan A ak amyloid-beta precursor protein (APP) ka anpeche pwodiksyon an nan GSH lè yo bloke absorption sistein nan reseptè EAAT3 [103,104].

Nan lòt men an, jenerasyon 4-HNE ka pwovoke yon repons antioksidan atravè aktivasyon chemen Nrf2/Keap1 [105]. Li te demontre ke wout sa a patikilyèman ankouraje pa sipleman asid docosahexaenoic (DHA) [106]. An konsè ak sa a, plizyè etid resan endike ke fosfolipid ki gen asid gra ki gen long chèn poliensature yo afekte nan AD, kote depletionof DHA se pi enpòtan an [107-109].

An paralèl, etid sou kontribisyon estrès ER nan AD yo te demontre imunostaining kont makè UPR tankou pERK, elF2, ak IRE1 nan ipokanp la. Tout makè sa yo te korelasyon ak ipèfosforilasyon Tau intraselilè nan ipokanpalè a, menm si etonanman pa ak fibril amiloid [110,111].

4.2. Maladi Parkinson la

Nan PD, konpatiman fragmenté entraselilè ki rele kò Lewy yo se yon rezilta komen e petèt kòz prensipal PD, demans kò Lewy, ak sistematrofi miltip. Anndan kò Lewy yo, pwoteyin ki pi répandus yo agrége -Syn, ki ka jwenn nan yon pisin eterozigot ki gen diferan gwosè fibril, espès entèmedyè, ak monomè natif natal. -Syn a se yon ti (14.5 kDa) pwoteyin ki gen yon C-tèminal fluctuation ak lipidmembrane kominike mitan-seksyon ak N-tèminal. Nan yon tès asosyasyon pwoteyin titrasyon, PDI te montre li mare monomeric -Syn apre 48 èdtan enkubasyon ak konstan lowdisociation ak pwen tan pi bonè [112]. Nan etid la menm, yo te montre PDI tou pou anpeche fibrilizasyon monomè -Syn. Plis envestigasyon yo te montre ke N-tèminal résidus V3-S9 ak L{38-V40, ak résidus nan C-tèminal 123-127 ak 135-137 nan yon monomè sovaj -Syn kominike avèk PDI [113]. Yo te konfime tou fibrilizasyon inibit pa PDI. Apre sa, li te montre tou ke PDI ka kraze naisan -Synfibrils, men pa matirite fibrils [114]. Balans redox nan ER a afekte S-nitrosylationstate PDI [115]. Rezilta enteresan yo te fè remake enpòtans ki genyen nan s-nitrosylationof PDI (SNO-PDI) nan direksyon pou -Syn agrégation ak fòmasyon kò Lewy.

Nan liy PC12cell la, tretman ak yon asid ellagic antioksidan fò anpeche SNO-PDI e konsa anpeche agrégation nan konpoze -Syn, synphilin-1, ak -Syn-synphilin-1, tou karakterize kòm Lewy-tankou neurit. [116]. Rezilta menm jan an konfime enpòtans SNO-PDI pou agrégation -Syn [117]. Rechèch la k ap vire sou règleman proteinfolding, PDI, ak ND yo se vivan epi mete aksan sou enpòtans ki genyen nan estati oksidatif pou molekil chaperone sa yo ki gen aktivite doub. Menm si aktivite PDI a te konsidere kòm benefisye kòm li pwoteje kont akimilasyon pwoteyin misfolding, aktivite a depase nan PDI kapab tou danjere.

Yon PDI redox eta-kouplè pwoteyin, Ero1a, ka pran yon elèktron nan oksijèn, sa ki lakòz fòmasyon nan H2O2, yon pwodiktè oksidasyon enpòtan nan ER la. Ero1a ka bay elèktron an ansanm ak PDI, sa ki lakòz fòm PDI redwi. Nan lòt men an, Ero1a ka resevwa elèktron nan PDI ak formoxygen [118]. Etid nou an te demontre ke anpeche PDI oswa regilatè redox li yo Ero1 te montre pwopriyete neuroprotective nan kilti selil ak modèl toksisite C. elegans MPP +-induit [72]. Anpèchman PDI oswa Ero1 pa bacitracin oswa EN460, respektivman, te anpeche MPP +-pwovoke toksisite ak akimilasyon -Syn nan lumèn ER la. Anplis, li te lakòz clearance nan total -Syn pa otofaji. Menm jan an tou, tretman newòn dopaminèjik ki sòti nan iPSC ki gen varyant risk GBA-N370S PD ak tasquinimod, inibitè analosterik HDAC4 oswa cantharidin, yon inibitè pwoteyin fosfataz -2, redwi liberasyon -Syn, ankouraje otofaji, ak amelyore estrès ER [119]. ].

Tankou nan AD, prezans metal yo te lye nan misfolding pwoteyin ak redoxibalance tou nan PD. Mekanis nan ki -Syn oligomè yo pwovoke jenerasyon ROS ki gen rapò ak iyon metal redox epi yo ka siprime pa chelation an fè gratis oswa kwiv [120]. Anplis, li konnen ke metal tou pwovoke -Syn agrégation [121].

Kesyon rete si wi ou non -Syn entèraksyon ak metal lakòz fibrilizasyon ak Lè sa a, pwodui estrès oksidatif oswa si -Syn ansanm ak chelators metal premye pwodui estrès oksidatif ki ankouraje fibrilizasyon depi gen posiblite pou -Syn fibrilizasyon se yon mekanis pwoteksyon pou fòm toksik oligomerik soluble nan -Syn. Tout fòm fibril -Syn yo konnen yo kominike avèk plizyè fòmasyon lipid diferan ak molekil intraselilè. Nan sijè ki abòde lan rezilta estrès oksidatif kote -Syn yo montre yo kominike avèk SOD1 ak ankouraje oligomerizasyon li yo, li plis lyen -Syn a ak yon move balans oksidatif prezan nan PD. ak nan ALS [122].

4.3. Sklewoz Lateral Amyotwofik

Nan etid ALS, li te demontre ke SOD1 mitasyon an ogmante ekspresyon PDI nan ER a ak downregulates chemen ERAD, ki endike misfoldingprotein-induit ER estrès [123]. Anplis de sa, regilasyon PDI ka ralanti totalman SOD1 ak malfonksyònman PDI, kidonk afekte pwogresyon maladi a. Ka insporadik ak fanmi ALS, PDI immunostaining korelasyon ak newòn ki afekte yo [124]. Anplis, deklanchman UPR nan tou de fòm ALS sporadik ak familyal yo te demontre [123,125]. Li pa etone konsa esè klinik yon konpoze ki anpeche defosforilasyon eIF2 pou tretman ALS yo ap kontinye [126,127]. elF2 se yon faktè inisyasyon tradiksyon enpòtan ak regilatè repons estrès entegre.

4.4. Maladi Huntington

Pandan ke estrès oksidatif pa nesesèman mennen nan misfolding pwoteyin oswa lòt ensilman patolojik nan HD depi maladi a ki te koze pa jenetik, proteinhuntingtin nan patolojik patisipe nan dezekilib nan règleman oksidatif ak siyal redox. Pandan ke mekanis egzak la toujou flotant, dezòd mekanis defans antioksidan an te lye ak HD fizyopatoloji [128]. Nan sourit, tretman ak antioksidan MitoQ ki vize mitokondri yo te redwi makè domaj oksidatif nan misk ak siyifikativman amelyore kontwòl motè amann nan sourit R6/2 sipòte ipotèz ke siyal redox nòmal nan misk kontribye nan proteostaz chanje ak andikap motè nan HD [129].

5. Ferroptoz

Ferroptoz se yon relativman dènyèman dekouvri mekanis lanmò selil ki depann de fè, ki karakterize pa peroksidasyon fosfolipid (Figi 1c). Li se yon chemen lanmò selil ki reglemante, ki pa apoptotik, andedan selil [130,131]. Ferroptoz depann de prezans nan fè intraselilè gratis (Fe2+) ak aktivite GSH-depandan nan aktivite fosfolipid idroperoksid glutatyon peroksidaz 4 (GPX4), ki sou aktivite redwi li lakòz akimilasyon peroksid lipid ak inisyasyon nan lanmò selil ferroptotik (Figi). 1c).

Karakteristik mòfolojik intraselilè ferroptoz yo enkli kontraksyon nan mitokondri, yon dansite manbràn mitokondriyo ogmante oswa rupture nan manbràn eksteryè a, osi byen ke yon kantite redwi nan mitokondriyo kristae. Anplis de sa, li se konplemantè pa rupture manbràn plasma, awondi selil la akòz enflamasyon sitoplasmik, ak pèt volim selil [132]. Anba kondisyon fizyolojik, mitokondri yo pran fè epi li lye pa heme nan grap FeS oswa feritin, yon pwoteyin ki estoke fè andedan selilè. [133].

Men, katabolis heme bay tou fè gratis (fèr, Fe2+) pou reyaksyon Fenton an. Yo sipoze fè entraselilè ki gen yon wòl santral nan ferroptoz, ki gen libète epi ki pa gen anpil, ki antre nan reyaksyon chimik Fenton, kote H2O2 dekonpoze an idroksilradikal danjere. Chimi Fenton se yon reyaksyon chèn oto-pwopagasyon ki konpoze de reyaksyon Haber-Weiss ak reyaksyon Fenton li menm. Nan reyaksyon Fenton an, Fe2+ reyaji ak H2O2 bay fè fè (Fe3+) ak radikal idwoksil (HO•). Apre sa, radikal idroksil reyaji ak H2O2 pou pwodui superoksid (O2−). Nan reyaksyon Haber-Weiss sa a, superoksida aji ak H2O2 pou pwodui HO• ak anyon idwoksil (-OH).

Sa katalize pa rediksyon Fe3+ nan Fe2+, ki an vire antre nan reyaksyon Fenton an. Pwodui HO•sare inisyatè fò nan peroksidasyon lipid [134-136]. Reyaksyon sa yo ka etenn si ase radikal yo fòme pou yo ka reyaji youn ak lòt lè yo fòme yon kosyon epi elimine radikal yo. Yon lòt fason yo sispann reyaksyon an chèn se atravè molekil antioksidatif [130,137]. Mekanis ki anwo yo gen gwo enpòtans pou ND tankou AD ak PD, kote akimilasyon fè ak estrès oksidatif asosye ak patoloji dejeneratif [138].

Anplis kontribisyon Chimi Fenton nan peroksidasyon lipid, espès ROS/reactivenitrogen (RNS) entèfere ak pwoteyin ki kontwole omeyostazi fè atravè depo/lage fè, kidonk ogmante chaj Fe 2+ la. Fe2+ plis entèfere ak jenerasyon GSH andojèn [134,135], kidonk aktivite GPX4. Lèt la jwe yon wòl santral nan pwoteksyon lipid manbràn kont peroksidasyon epi li se izofòm GPX ki pi klè nan sèvo a [109,139]. Pa altènatif splicing, cytoplasmic, nikleyè, ak mitokondriyo izoanzim nan GPX4 yo pwodui [139,140]. DHA jwe yon wòl enpòtan nan règleman transkripsyon GPX4, epi li te demontre li pwovoke ekspresyon GPX4, patikilyèman fòm nan sitoplasmik, nan selil sèvo [106,141]. Ansanm, ferroptoz se sitou pwovoke pa akimilasyon Fe2+, depletion nan GSH. , ak anpèchman aktivite GPX4 [142].

Nan sèvo a, surcharge fè ka lakòz lipidperoksidasyon nan newòn ak selil glial, osi byen ke deficiency GPX4, kòm surcharge fè lye nan koripsyon newòn motè [143,144]. Gen yon asosyasyon miltip ant ferroptoz, metabolis arachidonicacid (AA), ak medyatè pro-enflamatwa [145].

Enflamasyon sou ferroptoz la deklanche pa lage medyatè pro-enflamatwa ak pro-enflamatwa polarizasyon microglia / makrofaj, liberasyon modèl molekilè ki asosye ak domaj (DAMPs), ak metabolit lipid imunojèn [146-148]. Plizyè faktè pro-enflamatwa lage, tankou faktè necrosis timè-alfa (TNF-) ak interleukin-1 (IL{-1), ka bay fidbak pozitif nan ferroptoz lè yo medyatè absòpsyon fè newòn, ki te swiv pa soutni desann-règleman nan. Aktivite GPX4 [149,150]. An konsè ak sa a, yo montre ke anpèchman oferroptoz diminye deklanchman mikroglial ak siprime liberasyon IL-6, IL{-1, ak TNF-[145].

Dènyèman, ferroptoz te genyen anpil atansyon kòm yon mekanis dèyè maladi nan sèvo, ki gen ladan ND. Sa ki enpòtan, nan NDs, ferroptoz parèt yo dwe kondwi pa redoxibalans [151,152], ak chemen intraselilè ki enplike nan ferroptoz pèmèt nou fè distenksyon ant divès sib dwòg [153].

5.1. Maladi alzayme a

Malgre karakteristik patolojik AD, ki gen ladan plak A ak tangle neurofibrillary, mekanis neurodegeneration rete lajman fènwa. Depi peroksidasyon fosfolipid parèt nan echantiyon sèvo pasyan AD yo, yon kantite prèv k ap grandi endike patisipasyon mekanis ferroptotik nan patojèn nan AD [154]. Yo te jwenn yon gwo konsantrasyon fè nan egzamen klinik-patolojik nan ka AD anpil deseni de sa e yo te vize fè. pwopoze kòm yon terapi modifikasyon maladi pou AD [155]. Nan lòt men an, te gen etid ki demontre lyezon ofiron a ak A ak tau pandan y ap ankouraje agregasyon yo [156]. Depi lè sa a, yon meta-analiz sou 300 ka AD ki soti nan 19 etid yo te endike distribisyon an eterojèn nan nivo elve fè nan AD zòn kortik nan sèvo, patikilyèman nan putamen ak amygdala [157].

Anplis, karakteristik ferroptoz evantyèlman kòm rediksyon GSH, peroksidasyon lipid, ak karbonil pwoteyin yo te jwenn nan echantiyon nan sèvo AD apre mortèm [158,159]. Jiska prezan, yo te pwopoze plizyè mekanis pou konekte fè ak fizyopatoloji AD. Premyèman, pwosesis amyloidogenic APP ka destabilize ferroportin, yon pwoteyin ki responsab pou eflux fè, kidonk mennen nan yon fado fè newòn ki wo [160]. Apre sa, entèraksyon patolojik ant A ak fè ka lakòz aberan fè chimi redox, ki mennen nan estrès oksidatif ak defisi mantal nan AD [156]. An paralèl, fè ka ankouraje hyperphosphorylation pa endiksyon nan glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3) ak kinaz ki depandan siklin 5 (Cdk5) [161]. Finalman, yo te demontre yon korelasyon ant aktivite rezo améliorée neuronaldefault nan transpòtè apolipoprotein E4 (APOE4) ak ironburden cortical, ki sijere ke entèraksyon ki genyen ant APOE4 ak fè ka lakòz fonksyon sèvo ki afekte [162].

5.2. Maladi Parkinson la

Nan PD, plizyè karakteristik patolojik ki konsistan avèk ferroptoz [163]. Pami yo, downregulation ki asosye ak hypermethylation nan sistin-glutamate antiporter SLC7A11gene [164], elevasyon nan pwodwi peroksidasyon lipid [165], ogmante konsantrasyon fè, ak diminye aktivite GPX4 nan substantia nigra [166,167], ak DJ{10}rediksyon neuronsèpsyon. nan ferroptoz la [168] yo evidan nan modèl PD epi yo lye nan PDpathogenesis. Sa ki enpòtan, chelation fè modere te montre efè terapetik pwomèt nan pasyan PD [169]. Yon lyen fonksyonèl ant ferroptoz ak PD ka gen rapò ak deranje -Syn proteostaz, ki asosye ak metabolis fè ak lipid [163].

5.3. Sklewoz Lateral Amyotwofik

Yo te jwenn makè pou estrès oksidatif ak peroksidasyon lipid, tankou malondialdehyde, 4-HNE, kabònil pwoteyin, ak fosfolipid manbràn oksidize, yo te jwenn nan modèl bèt ak echantiyon ki soti nan ka ALS familyal ak sporadik [170,171]. Sa ki enpòtan, defisyans nan ferroptoz-siprime GPX4 nan newòn lakòz dejenerasyon newòn motè ak paralizi [143]. Kontrèman, ekspresyon GPX4 nan sourit mutan SOD1G93A ALSmodel ralanti pwogresyon maladi [172]. Anplis, envestigasyon sou ferroptosisinhibitors, tankou CuII(atsm), te fèk montre rezilta pozitif pou etid faz 1 nan pasyan ALS [173].

5.4. Maladi Huntington

Gen prèv émergentes konsènan kontribisyon ferroptoz nan patoloji HD [174]. Sa ki pi enpòtan, D MRI nan pasyan HD yo te revele ogmante irondepozisyon nan plizyè rejyon nan sèvo [175], ak inibitè ferroptoz, tankou ferrostatin -1, egzèse efè pozitif sou modèl bèt nan HD [176]. Mekanis ki jan ekspresyon sa a lye ak endiksyon ferroptoz ka gen ladan entèraksyon ak manbràn ekstèn mitokondri ak twoub omeyostaz kalsyòm [177], fragmentation mitokondriyo ogmante [178], ak enpòtasyon detounen pwoteyin mitokondriyo [179]. ki ka entèfere ak andositoz fè, kidonk mennen nan akimilasyon ogmante li [180].

6. Konklizyon

Dezekilib CNS redox ki soti nan sous mitokondriyo ak / oswa ER afekte fonksyon neuralcell, tou de an tèm de viabilite ak reyaksyon pro-enflamatwa. Kòm yon rezilta, li ka deklanche lanmò selil nekroptotik. Depi yo te rekonèt ke li gen gwo enpòtans pou plizyè ND, ferroptoz te atire gwo enterè kòm yon opòtinite pou devlope tretman pou ND ki pa ka geri, tankou AD, PD ALS, ak HD. Te deja gen efò konsiderab pou devlope inibitè ferroptoz ti molekil, patikilyèman endike pou ALS, PD, ak AD [137,173,181].

Kontribisyon otè: JK ak GG te dekri revizyon an; GG te kowòdone ekriti a, te ekri entwodiksyon ak konklizyon ak pati AD epi li te edite premye vèsyon li epi li te trase ilistrasyon an;VH ak Š.L. te ekri premye vèsyon an sou Maladi Parkinson la, MJ sou ALS, ak MHK sou ferroptoz; JK te edite premye ak dènye vèsyon maniskri a. Tout otè yo te li epi yo te dakò ak vèsyon ki te pibliye maniskri a.

Finansman: Rechèch sa a te finanse pa Akademi Fenlann, nimewo sibvansyon 334525 (JK), Fondasyon SigridJusélius (Š.L.), ak Fondasyon Jane ak Aatos Erkko (Š.L.).

Rekonesans: Finansman aksè ouvri pa University of Helsinki.

Konfli enterè: Otè yo pa deklare okenn konfli enterè.

Referans

1. Koch, RE; Buchanan, KL; Casagrande, S.; Crino, O.; Dowling, DK; Hill, GE; Hood, WR; McKenzie, M.; Mariette, MM;Noble, DW; et al. Entegre Metabolis Aerobic Mitokondriyo nan Ekoloji ak Evolisyon. Tandans Ecol. Evol. 2021, 36, 321–332.[CrossRef] [PubMed]

2. Goldstein, G.; Keksa-Goldsteine, V.; Ahtoniemi, T.; Jaronen, M.; Arens, E.; Åkerman, K.; Chan, PH; Koistinaho, J. DeleteriousRole of Superoxide Dismutase in the Mitochondrial Intermembrane Space. J. Biol. Chem. 2008, 283, 8446–8452. [CrossRef][PubMed]

3. Pereverzev, MO; Vygodina, televizyon; Konstantinov, AA; Skulachev, VP Cytochrome c, yon antioksidan ideyal. Byochim. Soc. Trans.2003, 31, 1312–1315. [CrossRef] [PubMed]

4. Kagan, VE; Bayir, HA; Belikova, NA; Kapralov, O.; Tyurina, YY; Tyurin, VA; Jiang, J.; Stoyanovsky, DA; Wipf, P.; Kochanek,PM; et al. Relasyon Cytochrome c/cardiolipin nan mitokondri: Yon bo lanmò. Radik gratis. Biol. Med. 2009, 46, 1439–1453.[CrossRef]

5. Finkel, T. Transduction siyal pa espès oksijèn reyaktif. J. Cell Biol. 2011, 194, 7–15. [CrossRef]

6. Jia, Q.; Sieburth, D. Mitokondrial oksijene idwojèn pozitivman kontwole sekresyon neuropeptide pandan rejim alimantè-induit activationof repons lan estrès oksidatif. Nat. Komin. 2021, 12, 2304. [CrossRef]

7. Jeong, E.-S.; Bajgai, J.; Ou menm, I.-S.; Rahman, H.; Fadriquela, A.; Sharma, S.; Kwon, H.-U.; Lee, S.-Y.; Kim, C.-S.; Lee, K.-J. TherapeuticEffects nan rale gaz idwojèn sou Trimethyltin-induit nerotoksisite ak defisyans kognitif nan C57BL / 6 MiceModel la. Ent. J. Mol. Sci. 2021, 22, 13313. [CrossRef]

8. Gandhi, S.; Abramov, AY Mekanis estrès oksidatif nan neurodegeneration. Oksid. Med. Selil. Longev. 2012, 2012, 428010.[CrossRef]

9. Casley, CS; Canevari, L.; Tè, JM; Clark, JB; Sharpe, MA -Amyloid inibit entegre respirasyon mitokondriyo ak aktivite keyenzyme. J. Neurochem. 2002, 80, 91–100. [CrossRef]

10. Sukhorukov, V.; Voronkov, D.; Baranich, T.; Mudzhiri, N.; Magnaeva, A.; Illarioshkin, S. Enfimite Mitophagy nan Neurons andGlial Cells during Aging and Age-Related Disorders. Ent. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10251. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com