Koagulasyon, reseptè pwoteaz aktive, ak maladi ren dyabetik: leson ki soti nan sourit ki manke ENOS

Rejim ki gen anpil grès ak mank de eNOS sinèji ogmante TF nan sourit dyabetik

Anpil etid te demontre yon koneksyon ant obezite ak tronboz (Samad and Ruf 2013). Pou egzamenple, upregulation nan chemen TLR4-NF-kB anbamaladi metabolikkondisyon ogmante nivo TF (Lv et al. 2009; Owens et al. 2012; Rogero and Calder 2018). Anplis de sa, palmitate asid gra satire pwovoke histon H3 lage atravè ROS ak JNK mekanis ki depann de chemen ak histones ekstraselilè, ki ogmante ekspresyon TF nan monosit (Shrestha et al. 2013). Konsantre sou relasyon ki genyen ant coagulation, eNOS, akdislipidemi, etid anvan nou an te demontre efè konbine nan defisi eNOS ak yon rejim alimantè ki gen anpil grès sou ekspresyon TF (Li et al. 2010). Nan etid la, sourit eNOS-null yo te trete ak STZ ki ba-dòz pou devlope DM epi yo te manje yon rejim ki gen anpil grès. Mank ekspresyon eNOS ogmante ekskresyon albumin urin akblesi istolojik, ki te plis vin pi grav pa yon rejim ki gen anpil grès. Ekspresyon ak aktivite TF yo te ogmante nan ren sourit akòz mank ekspresyon eNOS ak yon rejim alimantè ki gen anpil grès.fason sinèrjik. Enteresan, eksperyans kolokizasyon ak yon makro glomerular monosit / makrofaj demontre yon ogmantasyon nan nivo TF imunoreactive.

Antikò netralize kont TF Amelyore enflamasyon nan ren dyabetik nan sourit eNOS-Knockout

Yon ogmantasyon nan coagulation depandan TF ki asosye ak enflamasyon ogmante (Witkowski et al. 2016). Anpèchman nan sistèm nan koagulasyon TF-depandan amelyoremaladi enflamatwa, tankou LPS-induit sepsis (Pawlinski et al. 2010). Pou elicide lyen kozatif ant enflamasyon ak TF nan DKD, nou egzamine efè a kout tèm nan netralize antikò kont TF sou enflamasyon nan.ren dyabetiknan sourit eNOS-defisi (Li et al. 2010). Rezilta yo te montre ke administrasyon antikò anti-TF ansibleman redwi nivo ekspresyon ren nan jèn ki gen rapò ak enflamasyon ak fibwoz tankou Tnfa, Ccl2, Tgfb, ak Col4 mRNA nan ren sourit kat jou apre netralizasyon TF.

KLIKE LA POU JWENN ÒGANIK NATIRÈL ÈKSTRÈ CISTANCHE AK 25% ECHINACOSIDE AK 9% ACTEOSIDE POU Fonksyon ren.

Sèvis sipò Wecistanche-Pi gwo ekspòtatè cistanche nan Lachin nan:

Imèl:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Achte pou plis detay espesifikasyon:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-boutik

Coagulation FXa Inhibitor Amelyore aksidan ren nan sourit dyabetik ki manke eNOS

Coagulation FXa, ki chita en nan TF/VIIa, tou kontribye nan enflamasyon atravè chemen an PAR-depandan. Wòl li nan DKD yo te demontre nan plizyè modèl bèt. Sumi et al. (2011) te demontre ke fondaparinux, yon inibitè FXa, redwi nivo pwoteyin urin, ipètrofi glomerulèr, ak depozisyon fibrin nan sourit db/db. Gwoup nou an te demontre efè terapetik nan anpèchman FXa nan sourit DKD ki manke eNOS (Oe et al. 2016). Edoxaban (50 mg / kg / jou), yon inibitè FXa oral, yo te administre nan eNOS-/-; Ins2Akita/+ sourit pou twa mwa, ak rezilta yo te montre amelyorasyon nan blesi istolojik, tankou pwopagasyon matris mesangyal. Nivo ekspresyon jèn enflamatwa nan ren yo te redwi pa edoxaban (Tablo 1). FXa aktive tou de PAR1 ak PAR2. Pou klèr mekanis blesi nan ren FXa-medyatè, nou demontre ke efè anti-enflamatwa inibitè FXa yo sanble ak sa yo jwenn nan PAR2-/- sourit ak PAR2-/- sourit ak inibitè FXa. . Konklizyon sa yo te sijere ke FXa gen anpil chans lakòz enflamasyon atravè yon mekanis PAR2-depandan nan DKD. Kontrèman, entèdiksyon redox la pa t amelyore blesi glomerulè nan eNOS+/+; Ins2Akita/+ sourit, sijere ke efè a terapetik nan anpèchman FXa te asosye ak eNOS-depandan hypercoagulability nan kalite I.sourit dyabetik.

Lòt faktè koagulasyon nan DKD

Paske tronbin vize PAR1, ki pwogreseenflamasyon vaskilè(Chen ak Dorling 2009),tronbin gen anpil chans agrave DKD. Sepandan, wòl pwoteksyon oswa danjere nan tronbin nan patojèn DKD yo te demontre; tronbin ba-dòz (50 pM) anpeche, tandiske gwo dòz tronbin (20 nM) agrave,apoptoz pwovoke glikoznan podosit (Wang et al. 2011b). Efè inibitè tronbin tankou dabigatran sou sourit dyabetik ki manke eNOS yo ta dwe klè nan tan kap vini an.

Fibrinogen ki enplike nan divès kaliteestati enflamatwa. Enteresan, rediksyon pasyèl oswa absans fibrinojèn te benefisye nan modèl ischemi-repèfizyon ren oswa fibwoz ren obstriktif (Sörensen et al. 2011; Craciun et al. 2014). Paske depo glomerulè fibrin ogmante nan sourit dyabetik ki manke eNOS (Nakagawa et al. 2007; Li et al. 2010; Wang et al. 2011a), elisid wòl li nanDKD patojènmerite plis rechèch.

Ekspresyon PAR1 ak PAR2 nan sourit dyabetik ki manke eNOS

Ogmantasyon ekspresyon PAR yo asosye ak aksidan nan ren. Nou menm ak lòt moun te demontre ke nivo ekspresyon Par1 ak/oswa Par2 mRNA yo te ogmante nan modèl bèt ki gen nefropati dyabetik, blesi ren adenin-induit, fibwoz ren obstriktif, ak blesi ren sisplatin-induit (Chung et al. 2013; Hayashi et al. al. 2016; Oe et al. 2016; Watanabe et al. 2019). Anplis de sa, nivo pwoteyin glomerulè PAR2 yo te ogmante nan sourit db / db, yon modèl tip II DM (Sumi et al. 2011). Nou demontre asosyasyon ki genyen ant ekspresyon PAR ak defisi eNOS nan sourit dyabetik (Oe et al. 2016). Nivo ekspresyon Par1 mRNA te siyifikativman pi wo nan eNOS-/-; Ins2Akita/+ sourit pase nan eNOS-/-; Ins2Akita/+ ak sourit ki pa DM. Menm jan an tou, ekspresyon de Par2 te siyifikativman pi wo nan eNOS-/-; Ins2Akita/+ sourit pase nan sourit ki pa DM. Kontrèman, nivo mRNA Par4 pa t diferan ant jenotip yo. Yon mank de eNOS agrave enflamasyon nan DKD (Wang et al. 2011a). Paske cytokin pro-enflamatwa rapòte ogmante PARs (Nystedt et al. 1996), enflamasyon ki wo ki te koze pa yon mank de eNOS gen anpil chans pwovoke ekspresyon Pars ren nan DKD. Ansanm, rezilta etid nou yo te sigjere ke nivo ekspresyon PAR1 ak PAR2, menm jan ak ka a nan TF, yo te ogmante nan ren dyabetik lè eNOS te manke (Fig. 2).

PAR2 Suppression Amelyorasyon Dyabetik ren

Blesi nan sourit ak eNOS redwi

Nou menm ak lòt moun te adrese wòl PAR2 nan DKD nan etid anvan yo. Sipresyon Par2 pa te afekte blesi glomerulè nan sourit dyabetik sovaj Akita (Ins2Akita/+) ak eNOS (Oe et al. 2016). Anplis de sa, sourit dyabetik STZ-induit ki manke PAR2 te montre redwi albuminuria konpare ak sourit dyabetik sovaj men ogmante ekspansyon objektif vle di (Waasdorp et al. 2017). Ansanm, rezilta sa yo montre ke pa gen okenn efè terapetik oswa pa gen efè twò grav nan anpèchman PAR2 sou aksidan ren nan modèl DKD bonè ak twò grav. Kontrèman, nou te demontre efè deficiency PAR2 sou DKD nan sourit dyabetik Akita ak ekspresyon redwi eNOS (eNOS+/-; Ins2Akita/+) (Oe et al. 2016). Mank PAR2 siyifikativman redwi nivo ekskresyon albumin urin, ekspansyon mezanjyal, ak epesè GBM la. Nivo ekspresyon pro-enflamatwa ak jèn ki gen rapò ak fibwoz, ki gen ladan Tnfa, Tgfb, ak Col4, te redwi tou nan ren sourit. Konklizyon sa yo sijere ke PAR2 se patojèn pa bonè, men nan aksidan glomerulè dyabetik relativman avanse ki te koze pa defisi eNOS (Tablo 1).

Doub blokaj PAR1 ak PAR2 nan sourit dyabetik ak eNOS redwi

Nou te demontre ke PAR1 ak PAR2 koperativman kontribye nan patojèn DKD (Mitsui et al. 2020). Nan etid sa a, yo te itilize sourit gason akita dyabetik tip I eterozigòt pou eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-) kòm yon modèl DKD. Sourit sa yo te trete ak veyikil, antagonist PAR1 (E5555, 60 mg/kg/jou), antagonis PAR2 (FSLLRY, 3 mg/kg/jou), oswa E5555 + FSLLRY pou 4 semèn. Administrasyon antagonist PAR1 oswa PAR2 pou kont li diminye blesi glomerulè, tankou ekspansyon mezanjyal ak depo kolagen IV, konpare ak administrasyon yon machin. Yo te obsève efè terapetik sinèrjik nan tou de PAR1 ak PAR2 anpèchman, ak rapò albumin-a-kreyatinin nan pipi te siyifikativman redwi lè tou de PAR1 ak PAR2 yo te bloke ak E5555 + FSLLRY konpare ak administrasyon veyikil la. Anplis de sa, blokaj doub nan PAR1 ak PAR2 pa E5555 + FSLLRY sinèrjetik kalman amelyore aksidan istolojik, ki gen ladan ekspansyon mezanjyal, enfiltrasyon macrophage glomerulèr, ak depozisyon nan kolagen an tip IV. Nivo ekspresyon jèn ki gen rapò ak enflamasyon ak fibwoz nan ren yo te redwi tou (Tablo 1).

Nou konsantre sou efè pro-enflamatwa agonist PAR1 ak PAR2 sou selil endothelial imen (Mitsui et al. 2020). Rezilta yo te montre ke eksitasyon ak tou de PAR1 ak PAR2 agonist sinèrji ogmante nivo ekspresyon MCP1 ak PAI1 mRNA. Efè agonist PAR1 la te bloke pa yon inibitè NF-κB, tandiske sa ki nan agonist PAR2 te bloke pa inibitè NF-kB ak MAPK. Ansanm, PAR1 ak PAR2 ansanm kontribye nan enflamasyon vaskilè ak DKD atravè diferan chemen siyal (figi 3).

Konklizyon

Nan revizyon sa a, nou konsantre sou relasyon ki genyen ant wout koagulasyon proteaz-PAR ak defisi eNOS nan sourit dyabetik. Ba pwodiksyon eNOS lye ak hypercoagulability ak ogmante siyal PAR, ki danjere pou DKD. Konklizyon sa yo ka endike wòl patolojik yo nan faz avanse oswa pita nan DKD (egzanp, ak ensifizans renal ak / oswa proteinuri masiv). Inibitè FXa oral yo lajman itilize pou anpeche tronboz (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). Itilizasyon yo nan tretman DKD se yon opsyon pwomèt. Anplis de sa, kèk antagonis PAR1, ki gen ladan atopaxar ak vorapaxar, ka itilize nan terapi antiplakèt pou anpeche sendwòm kardyovaskulèr egi (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). Anplis de sa, gen pwogrè remakab nan devlopman antagonist PAR2 (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018), epi yo ka nouvo opsyon terapetik pou trete pasyan ki gen DKD.

Rekonesans

Gonryo Medical Foundation te sipòte etid sa a. Nou ta renmen remèsye Editage (https://www.editage.com) pou koreksyon lang angle.

Konfli enterè Otè yo pa deklare okenn konfli enterè.

Referans

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013) Maladi ren ak ogmante risk mòtalite nan dyabèt tip 2.J. Am. Soc. Nefròl., 24, 302-308. 

Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018) Modeling nefropati dyabetik nan sourit.Nat. Rev Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki,

M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA, Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Modèl sourit nan nefropati dyabetik.J. Am. Soc. Nefròl., 20, 2503-2512. Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Faktè tisi ak faktè X-depandan aktivasyon nan reseptè 2 proteaz aktive pa faktè VIIa.Pwosedi. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 5255-5260. 

Chen, D. & Dorling, A. (2009) Wòl kritik pou tronbin nan enflamasyon egi ak kwonik.J. Tromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Amelyorasyon aktivite endothelial nitrique oksid sintaz retade pwogresyon nefropati dyabetik nan sourit db / db.Kidney Int., 82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) Insight estriktirèl nan modulasyon alosterik nan reseptè 2 ki aktif ak proteaz.

Lanati, 545, 112-115. Chung, H., Ramachandran, R., Hollenberg, MD & Muruve, DA (2013) Proteinase-aktive reseptè -2 transactivation nan reseptè faktè kwasans epidèm ak transfòmasyon faktè kwasans- chemen siyal reseptè yo kontribye nan fibwoz ren.J. Biol. Chem., 288, 37319-37331. Coughlin, SR (2005) Pwotease-aktive reseptè nan emostaz, tronboz ak byoloji vaskilè.J. Tromb. Haemost., 3, 1800-1814. Craciun, FL, Ajay, AK, Hoffmann, D., Saikumar, J., Fabian, SL,

Bijol, V., Humphreys, BD & Vaidya, VS (2014) Famako lojik ak jenetik rediksyon nan fibrinogen pwoteje kont fibwoz ren.Am. J. Fizyol. Fizyol nan ren., 307, 

F471- 484. Cunningham, MA, Rondeau, E., Chen, X., Coughlin, SR, Hold sworth, SR & Tipping, PG (2000) Protease-aktive reseptè 1 medyatè tronbin-depandan, selil-medyatè enflamasyon ren nan glomerulonefrit crescentic.J. Exp. Med., 191, 455-462.