Rezilta Kontwole Enfeksyon Malarya Imèn (CHMI) nan adilt Kenya yo asosye ak istwa anvan ekspoze malarya ak repons anti-eskizont.

Résumé

Background:

Moun k ap viv nan zòn endemi yo vin iminite kont malarya apre yo fin ekspoze repete parazit. Nou te chèche evalye modèl enfeksyon malarya imen (CHMI) kontwole kòm yon mwayen pou etidye iminite natirèlman akeri nan adilt Kenya ak diferan ekspoze malarya.

Relasyon ki genyen ant enfeksyon malarya imen ak iminite se konplèks. Malarya se yon maladi enfektye ki koze pa parazit Plasmodium, ki antre nan kò a epi enfekte globil wouj. Apre enfeksyon, sistèm iminitè kò a pral kòmanse yon seri repons iminitè pou konbat parazit malarya a. Sepandan, repons iminitè a ka lakòz domaj nan lame a pandan y ap kontwole parazit la. Kontrèman, iminodefisyans ka mennen nan enfeksyon grav ak alontèm ak malarya, ki ka menm mennen nan lanmò.

Sou yon bò, repons iminitè a nan kò imen an se pre relasyon ak sik lavi a nan parazit la malarya. Nan premye etap enfeksyon Plasmodium, Plasmodium pran rasin ak repwodui rapidman, ak yon gwo kantite patojèn yo konsantre nan globil wouj nan san epi yo lage. Nan moman sa a, selil iminitè kò a reponn byen vit, lage sitokin pou touye parazit malarya a epi konbat premye etap enfeksyon an. Pandan devlopman enfeksyon Plasmodium, pwofil iminitè selil la vin pi konplèks, sa ki kreye yon balans delika ant Plasmodium ak lame imen an. Sepandan, si sistèm iminitè a reyaji twòp, li ka lakòz gwo lafyèv, frison, fatig, ak lòt sentòm nan pasyan yo.

Nan lòt men an, fonksyon iminitè a nan kò imen an afekte pa anpil faktè. Pa egzanp, jenetik, nitrisyon, laj, sèks, istwa enfeksyon, ak lòt faktè kapab tout afekte repons iminitè yon moun. Gen kèk sentòm iminodefisyans febli fonksyon iminitè kò a, kidonk mete moun nan nan pi gwo risk pou malarya oswa lòt patoloji enfektye. Defisyans iminitè sa yo ka konjenital, tankou mitasyon nan jèn espesifik, oswa akeri, tankou enfeksyon viral tankou SIDA.

Kidonk, relasyon ki genyen ant enfeksyon malarya ak iminite nan imen se konplèks epi li mande pou konsiderasyon anpil faktè. Nan prevansyon ak trete malarya, chèchè yo bezwen idantifye ak konprann entèaksyon ki genyen ant repons iminitè a ak enfeksyon Plasmodium. Li ka wè ke nou bezwen amelyore iminite nou an. Cistanche ka amelyore iminite. Vyann sann gen plizyè konpozan biyolojik aktif, tankou polisakarid, de dyondyon, Huang Li, elatriye. Konpozan sa yo ka ankouraje divès kalite sistèm iminitè nan selil vyann ki tankou selil, ogmante aktivite iminitè yo.

Klike sou benefis sante nan cistanche

Metòd:

Nou analize done ki soti nan 142 adilt Kenya ki soti nan twa kote ki reprezante zòn diferan nan andemisite malarya (Ahero, Kilif North ak Kilif South) ki enskri nan yon etid CHMI ak Plasmodium falciparum sporozoites NF54 souch (Sanaria® PfSPZ Challenge). Pou idantifye rezilta yo nan vivo ki pi byen reflete iminite natirèlman akeri, paramèt ki baze sou mezi qPCR yo te konpare ak nivo anti-skizont antikò ak rezidans kòm makè prokurasyon nan iminite natirèlman akeri.

Rezilta:

Tan nan pwen final korelasyon pi byen ak antikò anti-eskizont ak kote rezidans pase lòt paramèt parazit tankou to kwasans oswa dansite parazit vle di. Konpare ak etid obsèvasyon ki baze sou jaden nan timoun kote 0.8 pousan nan varyasyon nan rezilta malarya yo te obsève yo dwe eksplike pa antikò anti-eskizont, nan modèl la CHMI antikò yo dikotomize anti-eskizont eksplike 17 pousan nan yo. varyasyon.

Konklizyon:

Modèl CHMI a trè efikas nan etidye makè iminite natirèlman akeri kont malarya. Enskripsyon esè Clinicaltrials.gov nimewo NCT02739763. Anrejistre 15 avril 2016.

Mo kle:

Ekspozisyon malarya, Kontwole enfeksyon malarya imen, Plasmodium falciparum, repons anti-eskizont.

Jan nou koumanse

Malarya Plasmodium falciparum rete yon ijans sante mondyal ijan. Ankouraje pwogrè nan kontwòl li yo te fè nan

kèk zòn nan Afrik [1], men eliminasyon pa parèt reyalis nan anpil zòn. Kandida aktyèl vaksen plon yo baze sou pwoteyin circumsporozoite (CSP) epi pwoteje kont manifestasyon klinik maladi P. falciparum nan timoun [2, 3]. Pi wo efikasite vaksen kont manifestasyon klinik yo ta ka reyalize lè yo pwovoke repons iminitè kont antijèn ki soti nan etap san aseksyèl yo [4]. Chemen devlopman klinik pou nenpòt vaksen kandida se chè ak long. Okenn nan vaksen kandida pou etap san yo te sibi esè sou teren yo pa te pwogrese nan esè Faz III [5, 6]. Bezwen pou konprann ak entèwogasyon iminite natirèlman akeri kont malarya se fondamantal nan seleksyon antijèn ak konsepsyon vaksen an. Yon apwòch komen se sèvi ak syans imuno-epidemyolojik nan rejyon endemik malarya, kote repons iminolojik ki soti nan sondaj transvèsal sou timoun yo lye ak risk pou yo epizòd malarya ki vin apre [7-11]. Yon limit nan apwòch sa a se depandans nan ekspoze natirèl san kontwòl men eterojèn nan malarya [8, 9, 12] osi byen ke ekspoze a parazit jenetikman divès [13] nan jaden an.

Etid Kontwole Enfeksyon Malarya Imèn (CHMI) gen potansyèl pou akselere seleksyon an antijèn pou devlopman vaksen lè yo kontwole ekspoze a malarya, ki gen ladan souch parazit, ak nivo dòz enfektye. Pou rezon etik, CHMI mande pou granmoun volontè olye ke timoun yo. Nan zòn endemi yo iminite akeri ak laj ak granmoun anjeneral gen wo nivo iminite nan konsekans enfeksyon [14]. Men, menm nan mitan granmoun nivo iminite yo ka varyab. Dènyèman, nou te dekri rezilta klinik ak sekirite CHMI nan adilt Kenya apre enfeksyon ak sporozoit Plasmodium falciparum kryopreserve ki solid, aseptik ak pirifye (PfSPZ Challenge) nan yon dòz 3200 enjekte pa sereng [15].

Nou te montre ke lè l sèvi avèk CHMI nan popilasyon sa a nan 142 adilt pre-ekspoze, 26 (18.3 pousan) te gen sentòm febril epi yo te trete; 30 (21.1 pousan) te rive pi gran pase oswa egal a 500 parazit/µl epi yo te trete; 53 (37.3 pousan ) te gen parazitemi san yo pa satisfè papòt pou tretman ak; alòske 33 (23.2 pousan) te rete qPCR negatif (nan yon ti gwoup volontè, kèk nan sa yo qPCR negatif ant jou 8 ak 10 apre enfeksyon te gen parazitemi ki ba an konparezon ak de lòt metòd qPCR) [15]. Rezilta sa yo konsistan avèk lòt etid CHMI sou volontè ki soti nan zòn andemik [16, 17]. Sepandan, rezilta CHMI ki asosye pi fò ak iminite natirèlman akeri yo poko detèmine. Anplis de sa, kategorizasyon nan rezilta deskriptif milti-nivo pa maksimize pouvwa analyse pou korelasyon iminite, epi swa yon klasifikasyon binè oswa yon varyab kontinyèl ta nalitik optimal.

Se poutèt sa, nan etid sa a, nou te fè yon analiz lè l sèvi avèk repons anti-eskizont ak kote rezidans kòm ranplasan iminite. Nou egzamine divès paramèt ki soti nan modèl kwasans parazit pandan CHMI. Sa a se te detèmine ki paramèt ki pi asosye ak de ranplasan iminite sa yo ak idantifye si nenpòt ki te pi diskriminatwa nan iminite lame pase syans imuno-epidemyolojik estanda ki fèt nan jaden an.

Metòd

Etid konsepsyon ak popilasyon an

Pwotokòl konplè [18] ak deskripsyon sekirite ak rezilta [15] yo te pibliye. Yon ti tan, done ki soti nan etid CHMI-SIKA a, ki te ouvè, san avèg epi ki pa randomize ak tout volontè k ap resevwa yon piki nan venn [inokulasyon venn dirèk (DVI)] dòz 3.2 × 103 PfSPZ Challenge PfNF54 souch (sa vle di kriyokonsève, enfektye). sporozoit). Volontè yo te kontwole parazitemi san pa reyaksyon chèn polymerase quantitative (qPCR) pou detèmine kwasans parazit. Te 3.2 × 103 PfSPZ dòz te chwazi paske sa a te enfekte 100 pousan volontè malarya-naïf sibi CHMI nan etid nan peyi Etazini ak Inyon Ewopeyen [19, 20]. PfNF54 se Afriken an orijin e se poutèt sa li espere ke<100% of African volunteers with well-developed naturally acquired immunity will become infected [21].

Konsantrasyon dwòg anti-malarya

Nou te mezire retrospektiv konsantrasyon dwòg antimalarya (artemether, dihydroartemisinin, sulfadoxine, pyrimethamine, chloroquine, lumefantrine, ak dibutil-lumefantrine), retrospektiv nan yon jou anvan defi (C-1) ak apre defi (nan C plis 8) [15] . Nou eskli moun ki gen nivo dwòg ki pi wo pase konsantrasyon inhibitory minimòm (MIC) pou lumefantrine men kenbe moun ki gen nivo pi ba pase MIC pou sulfadoxine (nan absans pyrimethamine) ak nivo tras nan klowokin jan sa dekri deja [15].

Nivo antikò anti-eskizont

ELISA te teste echantiyon plasma pou prezans IgG imen kont ekstrè schizont jan sa dekri deja [22, 23]. P. falciparum 3D7 souch parazit yo te kiltive nan etap nan schizont yo prepare ekstrè schizont. Pou kouri ELISA yo, yo te itilize ekstrè a pou kouvri plak absòbe segondè nan yon konsantrasyon etabli yo montre yo gen yon saturation nan repons lè l sèvi avèk plasma soti nan moun ipè iminitè. Yo te repete tès la si kopi valè dansite optik (OD) pou yon echantiyon plasma endividyèl varye pa plis pase yon faktè de 1.5. Yon pisin echantiyon serom ki soti nan yon zòn nan Lafrik di kote malarya trè endemik yo te titre sou chak plak epi yo te aji tou de kòm yon kontwòl pozitif ak bay valè pou yon koub estanda pou konvèti lekti dansite optik (OD) nan konsantrasyon (Inite Antikò, AU) .

Kote rezidans

Yo te rekrite volontè ki soti nan diferan rejyon andemik malarya nan Kenya: Ahero nan lwès Kenya (rejyon transmisyon modere ak wo); Kilif North sou kòt Kenya a (ba pou pa gen transmisyon malarya); ak Kilif Sid (rejyon transmisyon modere) [1, 24]. Nan analiz sa a, volontè ki soti nan Ahero ak Kilif South te konbine kòm rezidan nan entansite "transmisyon segondè" epi yo te pran Kilif North kòm rezidan nan entansite "transmisyon ba".

Deteksyon parazit pa qPCR

Pou deteksyon parazit, yo te kolekte echantiyon san veinè de fwa chak jou soti nan jou 8 a 15 nan CHMI epi answit yon fwa chak jou soti nan jou 16 a 22 nan CHMI pou analiz qPCR pa deteksyon nan 18 S ribozomal RNA P. falciparum jèn [15] nan. triple nan yon tès TaqMan lè l sèvi avèk primè ak sond ki dekri deja [25]. Kontwòl ki pa modèl yo te itilize kòm yon kontwòl negatif (nan pwi triple) ak quantification parazit kont estanda parazit kiltive li te ye ki gen ladan 6 dilusyon seri nan ADN ekstrè tou kouri nan triple. Estanda parazit kiltive yo te pwodwi nan 3 lo diferan. Echantiyon chwazi yo te re-kouri nan chak kòwòt CHMI kont yon seri final estanda, ki gen ladan echantiyon kontwòl kalite ekstèn OMS [26].

Analiz estatistik

Rezilta PCR yo prezante kòm mwayen jewometrik twa tès replike nan chak pwen tan. Tan pou tretman an te kantite jou ant defi a ak desizyon tretman an te pran swa paske: (a) volontè a te rive nan papòt 500 falciparum parazit/ml pa qPCR te fikse anvan an; (b) yo te devlope sentòm febril ak klinisyen yo te trete yo nan pi ba dansite parazit, oswa (c) yo te rive nan fen etid la san yo pa rive nan papòt dansite parazit oswa yo pa gen sentòm yo. Lòt paramèt pou dekri rezilta yo te sòti nan rezilta qPCR jan sa a: (i) tan an nan papòt dansite parazit patikilye, kote volontè ki pa rive nan papòt sa yo te dekri kòm done ki manke; (ii) "pwopòsyon jou k ap grandi" kote nenpòt ogmantasyon konsekitif nan dansite parazit konsidere kòm yon "jou k ap grandi" (sa a te kalkile apati done anvan tout koreksyon, epi tou apati done lis yo pran mwayèn k ap deplase sou 2 jou); (iii) dansite parazit an mwayèn kòm yon mwayen jewometrik, eksepte pwen tan apre tretman an; (iv) kantite maksimòm jou kwasans kontinyèl youn apre lòt; (v) gradyan kwasans nan yon pi bon-lineyè-pye nan peryòd ki defini nan (iv); (vi) kantite medyàn jou depi defi pou jou kwasans parazit yo jan yo defini nan (ii); (vii) kontrè a nan (ii), (iv), ak (v); (viii) pou jou nan bès nan dansite parazit olye ke kwasans; (ix) "inoculum" la defini kòm pik dansite parazit yo obsève ant jou 8.5 ak 10 apre defi ak; (x) "variabilite" kalkile kòm varyasyon adisyone jou-a-jou nan dansite parazit la. Tès Kruskal-Wallis ak konparezon miltip yo te itilize pou konpare antikò anti-eskizont pa kote ak rezilta qPCR epi yo te itilize korelasyon ran Spearman pou eksplore korelasyon ant antikò anti-eskizont, kote, ak paramèt qPCR.

Modèl siviv yo te devlope lè l sèvi avèk regression Cox nan twa etap; (a) analiz inivaryab nan tout potansyèl prediktè endepandan; epi (b) analiz miltivaryab ki gen ladan prediktè enpòtan ki soti nan (a); dezyèm analiz miltivaryab kenbe sèlman prediksyon enpòtan soti nan (b). Yo te kalkile varyasyon nan rezilta ki eksplike pa antikò anti-eskizont lè l sèvi avèk pseudo r 2. Pou konpare kòwòt CHMI a ak yon etid jaden obsèvasyon anvan timoun yo [9, 11, 23], nivo antikò yo te divize an de gwoup (pi wo a ak anba a. medyàn nan), ak analiz de kòwòt timoun nan te restriksyon nan gwoup la asymptomatically enfekte kote efè a pwoteksyon nan anti-skizont antikò te pi evidan [8, 11, 23].

Rezilta yo

Repons antikò anti-eskizont pou volontè ki enskri nan etid la

Done ki soti nan 142 volontè yo te enkli nan analiz la jan yo dekri deja [15]. Laj medyàn volontè yo te 28 ane fin vye granmoun (ranje 18-45) ak 30 pousan te fi. Yo te mezire repons antikò nan ekstrè schizont pou tout volontè yo nan tès depistaj (Fisye adisyonèl 1: Fig. S1). Volontè ki soti nan Kilif North te gen siyifikativman pi ba antikò anti-eskizont (medyàn nan 896 inite Antikò (AU), 95 pousan CI 566 a 1473) konpare ak volontè ki soti nan Kilif South (medyàn nan 9238 AU, 95 pousan CI 6399 a 12,324, p.<0.00001) and Ahero (median of 4666 AU, 95% CI 966 to 28,702, p<0.00054) but volunteers from Kilif South and Ahero had similar antibody levels (p=0.085). For further analysis, volunteers from Kilif North (N=34) were considered to be residents of an area of "low transmission" whilst volunteers from Kilif South (N=93) were combined with Ahero volunteers (N=15) and considered to be residents of an area of "high transmission".

qPCR kategorize rezilta sou kote ak repons antikò

Nou te deja obsève kat rezilta diferan ki baze sou kwasans parazit jan yo mezire pa qPCR apre CHMI [15] se kwasans parazit pa qPCR satisfè kritè papòt pou dyagnostik malarya (pi gran pase oswa egal a 500 parazit/ml) swa: (a) ak lafyèv. (sa vle di "trete febril"); (b) san lafyèv men rive nan yon dansite parazit ki mande tretman (sètadi "trete ki pa fevrilè"); (c) ak parazit detekte pa qPCR men se pa nan yon dansite parazit ki satisfè kritè papòt pou tretman (sa vle di "PCR pozitif san tretman"); oswa (d) parazit qPCR pa idantifye pandan tout siveyans (sa vle di "PCR negatif") (Fichiye adisyonèl 2: Fig. S2). Volontè ki te "trete febril" te gen pi ba antikò anti-eskizont epi yo te gen mwens chans pou yo abite nan zòn transmisyon segondè yo (Tablo 1, Fichye adisyonèl 3: Fig. S3). Te "trete ki pa fevrilè" gwoup te gen nivo entèmedyè nan antikò anti-eskizont ak chans entèmedyè pou yo te rezidan nan zòn nan transmisyon segondè. Gwoup "ki pa trete PCR pozitif" ak Lè sa a, gwoup "PCR negatif" te gen nivo segondè nan antikò anti-eskizont ak tou de te gen anpil chans yo dwe rezidan nan zòn transmisyon segondè yo. Moun ki te qPCR pozitif ki pa trete te kapab plis egzamine nan sougwoup lè yo divize yo an moun ki te pozitif swa bonè, an reta oswa pandan tout siveyans qPCR. Nou pa t idantifye okenn diferans enpòtan nan antikò anti-eskizont oswa kote rezidans pou lòt sub-gwoup sa yo (Fisye adisyonèl 5: Tablo S1).

Asosyasyon paramèt qPCR ak kote ak repons antikò

Nou egzamine divès paramèt ki dekri rezilta qPCR pou chak volontè endividyèl (Tablo 2). Korelasyon ki pa parametrik ki pi fò nan kote rezidans yo (sa vle di rezidans nan entansite transmisyon segondè vs. ba) oswa antikò anti-eskizont yo te tan rive nan yon papòt 250 parazit/ml; tan pou tretman; ak kategorize tretman kont pa gen tretman (Tablo 2). Lòt paramèt ki te korelasyon fò nan kote rezidans yo oswa anti-eskizont antikò yo te trè kwa-korelasyon youn ak lòt (Fisye adisyonèl 4: Fig. S4) epi nou pa t 'idantifye yon dezyèm prediktè endepandan lè l sèvi avèk analiz parametrik apre ajisteman pou tan. tretman (Fichye adisyonèl 5: Tablo S2). Paramèt tan nan tretman an te itilize pou plis analiz sou itilizasyon tan nan yon papòt 250 parazit/ml depi kèk volontè yo te trete nan pi ba dansite parazit ki mennen ale nan done ki manke pou tan nan 250 parazit/ml.

Analiz siviv

Nou devlope yon modèl regresyon Cox miltivaryab nan tan nan tretman an, finansman tou de antikò anti-eskizont ak kote rezidans yo dwe fò prediktè endepandan nan rezilta (Tablo 3). Prezans parazit nan tès depistaj ak konsantrasyon plasma lumefantrine dwòg yo te fèb prediktè nan rezilta nan analiz univaryab (Tablo 3), men se pa nan analiz miltivaryab (Multivaryab 1, Tablo 3). Parazit nan tès depistaj ak konsantrasyon dwòg lumfantrin yo tou de te konfonn pa kote rezidans (r=0.20, p=0.016 ak r=0.30, p=0.0003 pou asosyasyon ak kote rezidans yo, respektivman). Ane enskripsyon an nan esè a (ane kòwòt), konsantrasyon dwòg anti-malarya, laj, ak sèks pa t 'prediktè enpòtan nan rezilta yo. Nan modèl final la (Multivaryab 2), de prediktè endepandan yo te rezidans (sa vle di nan transmisyon segondè vs ba) ak konsantrasyon antikò anti-eskizont, ki eksplike 35 pousan nan varyasyon nan rezilta a sou regression lojistik (Tablo 3, ak Fig. 1).

Nou konpare fòs prediksyon antikò anti-eskizont nan modèl CHMI ak etid kòwòt anvan yo ki baze sou ekspoze natirèl nan jaden an [9, 11, 23], pou detèmine si modèl CHMI ta avanse jaden an nan egzamine pou korelasyon nan enfeksyon. Pou fè konparezon atravè modèl yo, nou te itilize nivo antikò dikotomize anti-eskizont anwo ak anba medyàn pou chak etid pou gen yon konparezon de-nivo nan chak anviwònman ki pa t depann de diferan seri nivo antikò. Nou konpare pseudo R2 nan regresyon lojistik pou detèmine varyasyon nan rezilta eksplike pa nivo antikò nan chak anviwònman. Nan CHMI, rapò chans (OR) pou mande tretman ki baze sou nivo anti-eskizont ki pi wo pase medyàn lan te OR=0.12 (95 pousan CI 0.06 a {{ 26}}.27, p=2×10−7 ) epi eksplike 17 pousan nan varyasyon an. Nan gwoup 121 timoun ki te rapòte deja 121 ane yo te jwenn parazit pozitif nan baz ak kritè enklizyon pou analiz yo se rezidans nan zòn etid la, gen antikò anti-eskizont ki pi wo pase nivo medyàn ki asosye ak OR{ {23}}.64 (95 pousan CI 0.29 a 1.4, p=0.26) pou malarya fyèv, ki eksplike 0.8 pousan nan varyasyon nan rezilta yo. Konplo siviv nan etid CHMI a te montre yon distenksyon klè nan tan nan tretman pa repons antikò anti-eskizont (Fig. 2, panèl gòch), nan kontrèman ak distenksyon an mwens klè wè nan syans jaden ki baze sou ekspoze natirèl (Fig. 2, adwat). panèl).

Diskisyon

Nou itilize seri qPCR pou detèmine rezilta ki pi fò ki asosye ak antikò anti-eskizont ak kote rezidans (transmisyon ki ba vs segondè), pou defini rezilta CHMI nan granmoun ki ekspoze ki pi fò ki asosye ak ranplasan iminite. Nou te itilize nivo antikò anti-eskizont ak kote rezidans nan diferan ekspoze anvan malarya kòm ranplasan pou iminite kont malarya. Nou egzamine plizyè paramèt potansyèl ki baze sou siveyans qPCR fè pou CHMI pou asosyasyon yo ak antikò anti-eskizont ak kote. Tan nan tretman ak tan nan 250 parazit / µl yo te fòtman asosye ak antikò anti-eskizont ak ak kote a. Nou te prefere tan pou tretman olye ke tan pou 250 parazit/µl, paske ansyen an te gen ladann tout seri done volontè yo epi evite potansyèl patipri done ki manke nan men volontè yo te trete anvan yo te rive nan 250 parazit/µl.

Apre ajisteman pou tan nan tretman an, pa te gen okenn lòt prediktè endepandan nan antikò anti-eskizont oswa kote rezidans yo. Se poutèt sa, nou te devlope yon analiz siviv ki baze sou tan nan tretman an. Konbinezon kote rezidans ak antikò anti-eskizont kòm yon varyab kontinyèl eksplike 35 pousan nan varyasyon nan tan nan tretman nan CHMI. Piske antikò rezidans anvan yo ak anti-eskizont sèlman ofri enfòmasyon limite sou vrè limit iminite lame a, sa vle di ke yon pwopòsyon trè enpòtan nan varyasyon nan rezilta nan CHMI se akòz iminite lame a.

Nou te egzamine si analiz CHMI pou iminite natirèlman akeri se te yon pwogrè enpòtan sou etid anvan yo te fèt nan jaden an ki baze sou ekspoze natirèl nan malarya. Adilt yo gen pi wo nivo iminite pase timoun yo, epi yo itilize diferan pwen final pou granmoun k ap patisipe nan CHMI konpare ak timoun nan etid obsèvasyon jaden, men konsepsyon etid sa a tou de pataje objektif pou defini potansyèl korelasyon iminite. Pou fè konparezon, nou te itilize regresyon lojistik ak malarya febril kòm rezilta nan syans jaden yo, ak ak kritè tretman kòm rezilta nan CHMI. Nou itilize antikò anti-eskizont kòm varyab prediktè a. Nivo antikò anti-eskizont yo te pi wo nan mitan granmoun pase timoun, kidonk nou divize antikò nan kategori segondè oswa ba ki baze sou nivo antikò medyàn nan chak etid. Nan etid obsèvasyon ki baze sou jaden yo analize isit la nan yon kowòt timoun, repons anti-eskizont yo eksplike mwens pase 1 pousan nan varyasyon yo obsève, men antikò anti-eskizont yo eksplike 17 pousan nan varyasyon nan rezilta CHMI. Sa a pa etone lè yo wè varyasyon nan ekspoze a malarya yo wè nan jaden an [8, 9], tandiske nan CHMI ekspoze a kontwole epi yo pa varye ant patisipan yo.

Analiz sa a, isit la, montre ki jan ajisteman ak kontablite pou eterojenite nan ekspoze ak enfeksyon, epi bay antikò anti-eskizont nan syans ki baze sou jaden konte pou yon ti fraksyon nan varyasyon an, CHMI nan yon popilasyon adilt pre-ekspoze gen yon pi gwo. pouvwa diskriminatwa pou etidye iminite sou ekspoze sot pase yo. Anplis de sa, nan etid CHMI ki pa iminitè, yon gwo pwopòsyon nan volontè yo devlope maladi epi yo bezwen tretman nan papòt parazitemi relativman ba (ant 5 ak 50 parazit / ml) pandan y ap nan etid nou an, moun yo te souvan san sentòm ak parazit e sa te kapab. lajman dwe kòm yon rezilta nan diferans ki genyen nan repons nan ki pa iminitè ak semi-iminitè [27, 28]. Eksepte pou faktè natirèl tankou karakteristik falsiforme [17], rezistans sa a nan moun ki te deja ekspoze a malarya konsa ta ka yon rezilta akeri iminite adaptasyon ki konfime pa repons anti-eskizont antikò.

Kidonk, rezilta sa yo prezante isit la, bay yon opòtinite inik pou avanse nan domèn dekouvèt antijèn vaksen an itilize platfòm CHMI ak karakterizasyon ak yon pi bon konpreyansyon sou devlopman iminite kont enfeksyon nan kontèks ekspoze a malarya sot pase yo. Yon analiz konplè sou siyati oswa korelasyon iminite jan yo te detaye dènyèman itilize apwòch seroloji sistèm (tou de kalitatif ak quantitative apwòch ki baze sou antikò) [29] pral siyifikativman avanse jaden an.

Analiz sa a, pa konte sou youn oubyen de paramèt mezi rezilta (PCR), espesyalman nan kontèks antreprann etid sa yo nan popilasyon ki gen diferan ekspoze pase malarya, se jistifye. Tradisyonèlman, etid yo te konte sou sinetik kwasans parazit / to kòm yon mezi enpòtan nan rezilta nan etid CHMI-ki gen ladan kòm yon evalyasyon efikasite vaksen oswa dwòg [30]. Etid CHMI ki enskri volontè ak yon seri de ekspoze parazit, jiska dat nan Lafrik, te pran apwòch la nan mezi pwen final lajman ki baze sou mikwoskòp epè-san nan yon papòt patikilye pou dyagnostik [17, 22, 31] pou eksplike to kwasans parazit yo. Achan et al. [16] malgre itilize PCR kòm yon kritè pou pwen final la, pa t 'gen menm lajè nan ekspoze sot pase yo jan yo prezante isit la. Pakonsekan, li enpòtan pou etid patikilyèman itilize PCR antreprann yon analiz detaye nan paramèt ki pi serye ki ta konte pou divèsite nan kwasans parazit.

Konklizyon

Se konsa, nou konkli ke etid CHMI nan zòn malarya-endemic, lè l sèvi avèk yon inoculum estanda, se yon platfòm efikas ak zouti pwisan ak ki etidye iminite lame. Varyab nan rezilta yo pi byen atribiye a iminite lame pase ak etid ki baze sou jaden ki baze sou ekspoze natirèl. Antikò anti-eskizont yo jeneralman yo pa konsidere kòm mekanikman ki gen rapò ak iminite men pito yon makè nan ekspoze sot pase yo. Kidonk, antikò anti-eskizont yo gen anpil chans pou yo kwaze ak plizyè lòt mekanis potansyèl iminite [22, 23, 32, 33]. Pakonsekan nan plis etid sou iminite lame, nou ta atann repons antijèn espesifik ak antikò fonksyonèl yo eksplike varyasyon ki rete nan rezilta yo. Li posib ke kèk makè mekanis yo pral endepandan asosye ak rezilta a epi ke, sou ajisteman, asosyasyon yo ak lòt makè nan ekspoze yo pral atenue, oswa rezilta sa a pral eksplike pa yon seri de paramèt poukont yo. Nan nenpòt ka, kondisyon yo kontwole eksperimantal yo espere kite mwens varyasyon san rezon pase sa ki rive nan jaden an akòz ekspoze varyab nan pike moustik. Nan analiz swivi, paramèt iminolojik, ki gen ladan men pa sèlman pou egzanp tès fonksyonèl pou iminite nan etap san [34, 35] ak analiz mikwo-array pwoteyin pou idantifye antijèn nan etap san [36], yo pral bezwen antreprann sou PCR la. paramèt ki dekri isit la. Sa ap ede nan plis idantifikasyon siyati oswa korelasyon iminite. Syans imuno-epidemyolojik anvan yo te itilize kowòt obsèvasyon yo te idantifye plizyè makè imunolojik ki pi fò ki asosye ak iminite pase antikò anti-eskizont [11], e kounye a rezilta sa yo ka teste lè l sèvi avèk apwòch CHMI nan zòn malarya-endemic.

Abreviyasyon yo

AU: Inite Antikò; CHMI: Kontwole enfeksyon malarya imen; CHMI-SIKA: Kontwole enfeksyon malarya imen nan granmoun semi-iminitè Kenya; DVI: Dirèk inokulasyon venn; ELISA: Esè imunosorban ki lye ak anzim; qPCR: Reyaksyon chèn polymerase Quantitative; PfSPZ defi: P. falciparum sporozoit aseptik, pirifye, kryokonsève.

Kontribisyon otè yo

MCK te fèt etid la e li te ekri premye bouyon maniskri a. MCK ak EO analize done yo. DK te fè tès molekilè pou deteksyon ak quantifikasyon parazit. MCK, RK, ak JT te fè tès pou deteksyon anti-skizont antikò. PN ak MH kontribye nan koleksyon done yo. BKLS kontribye nan preparasyon ak fabrike sporozoit. MCK te vin ansent etid la epi li te dirije ekip etid la. Tout otè kontribye nan entèprete analiz yo ak revize maniskri bouyon an. Tout otè li epi apwouve maniskri final la.

Finansman

Travay sa a te sipòte pa yon sibvansyon Wellcome Trust (Nimewo sibvansyon 107499). Fonksyonè a pa t jwe okenn wòl nan konsepsyon etid la, koleksyon done, analiz, ak entèpretasyon, oswa nan ekri maniskri a ta dwe.

Disponibilite done ak materyèl

Done yo pral disponib ki gen ladan diksyonè done apre de-identifikasyon volontè yo. Done yo ap disponib pou chèchè yo ki soumèt demann nan dgc@kemri-wellcome.org pou jwenn aksè a done yo apre yon akò aksè done siyen. Pwotokòl etid la, fòm konsantman enfòme, ak tout lòt dokiman ki asosye yo te pibliye deja.

Deklarasyon

Apwobasyon etik ak konsantman pou patisipe

Etid la te fèt nan Pwogram Rechèch KEMRI Wellcome Trust nan Kilif, Kenya e li te resevwa apwobasyon etik nan Inite Revizyon Syantifik ak Etik KEMRI (KEMRI//SERU/CGMR-C/029/3190) ak Komite Etik rechèch twopikal University of Oxford. (OxTREC 2-16). Etid la te anrejistre sou ClinicalTrials.gov (NCT02739763), ki te fèt baze sou bon pratik klinik (GCP), ak anba prensip yo nan Deklarasyon èlenki. Konsantman pou patisipe nan etid la pa tout volontè etid yo te bay konsantman alekri.

Konsantman pou piblikasyon

Pa aplikab.

Enterè konpetisyon

BKLS se yon anplwaye aplentan Sanaria Inc., manifakti Sanaria PfSPZ Challenge. Kidonk, tout otè ki asosye ak Sanaria Inc. gen potansyèl konfli enterè. Tout lòt otè pa deklare okenn enterè konpetisyon.

Detay otè

1 Sant pou rechèch medsin jeyografik (Kot), Kenya Medical Research Institute-Wellcome Trust Research Programme, PO Box 230, Kilif 80108, Kenya. 2 Sant pou Medsin Twopikal ak Sante Global, Depatman Medsin Nuffield, University Oxford, Oxford OX3 7LG, UK. 3 Sanaria Inc., Rockville, MD 20850, USA.

Referans

1. Kamau A, Mogeni P, Okiro EA, Snow RW, Bjon P. Yon revizyon sistematik sou chanjman fado maladi malarya nan Afrik sub-Saharan depi 2000: konpare prediksyon modèl ak obsèvasyon anpirik. BMC Med. 2020;18:1–11.

2. Agnandji ST, Lell B, Soulanoudjingar SS, Fernandes JF, Abossolo BP, Conzelmann C, et al. Premye rezilta nan faz 3 esè RTS, S/AS01 vaksen malarya nan timoun Afriken yo. N Engl J Med. 2011;365:1863–75.

3. Datoo MS, Natama MH, Somé A, Traoré O, Rouamba T, Bellamy D, et al. Efikasite yon vaksen malarya kandida ki ba-dòz, R21 nan adjuvant MatrixM, ak administrasyon sezon an bay timoun nan Burkina Faso: yon esè kontwole owaza. Lancet. 2021;397:1809–18. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(21)00943-0.

4. Dufy PE, Patrick Gorres J. Vaksen kont malarya depi ane 2000: pwogrè, priyorite, pwodwi. Vaksen npj. 2020;5:1–9.

5. Ogutu BR, Apollo OJ, McKinney D, Okoth W, Siangla J, Dubovsky F, et al. Vaksen kont malarya nan etap san ki lakòz gwo konsantrasyon antikò espesifik pa bay timoun piti nan lwès Kenya. PLoS YONN. 2009;4:e4708. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0004708.

6. Thera MA, Doumbo OK, Coulibaly D, Laurens MB, Ouattara A, Kone AK, et al. Yon esè jaden pou evalye yon vaksen kont malarya nan etap san. N Engl J Med. 2011;365:1004–13. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1008115.

7. Fowkes FJI, Richards JS, Simpson JA, Beeson JG. Relasyon ki genyen ant antikò anti-merozoit ak ensidans nan malarya Plasmodium falciparum: yon revizyon sistematik ak meta-analiz. PLoS Med. 2010;7:e1000218. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1000218.

8. Ndungu FM, Marsh K, Fegan G, Wambua J, Nyangweso G, Ogada E, et al. Idantifye timoun ki gen epizòd malarya depase apre ajisteman pou varyasyon nan ekspoze: idantifikasyon nan yon etid longitudinal lè l sèvi avèk modèl konte estatistik. BMC Med. 2015;13:1–8.

9. Bjon P, Warimwe G, Mackintosh CL, Mackinnon MJ, Kinyanjui SM, Musyoki JN, et al. Analiz de iminite nan malarya febril nan timoun ki fè distenksyon iminite ak mank de ekspoze. Enfekte Immun. 2009;77:1917–23. https://doi.org/10.1128/IAI.01358-08.

10. Beeson JG, Osier FH, Engwerda CR. Dènye apèsi sou repons iminitè umoral ak selilè kont malarya. Tandans Parasitol. 2008;24:578– 548. https://doi.org/10.1016/j.pt.2008.08.008.

11. Osier FH, Mackinnon MJ, Crosnier C, Fegan G, Kamuyu G, Wanaguru M, et al. Malarya: nouvo antijèn pou yon vaksen kont malarya nan plizyè konpozan. Sci Transl Med. 2014;6:247ra102. https://doi.org/10.1126/scitr anslmed.3008705.

12. Drakeley CJ, Corran PH, Coleman PG, Tongren JE, McDonald SLR, Carneiro I, et al. Estime tandans mwayen ak alontèm nan transmisyon malarya lè l sèvi avèk makè serolojik ekspoze a malarya. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:5108–13. https://doi.org/10.1073/pnas.0408725102.

13. Manske M, Miotto O, Campino S, Auburn S, Almagro-Garcia J, Maslen G, et al. Analiz divèsite Plasmodium falciparum nan enfeksyon natirèl pa sekans gwo twou san fon. Lanati. 2012;487:375–9. https://doi.org/10.1038/natur e11174.

14. Kamau A, Mtanje G, Mataza C, Mwambingu G, Mturi N, Mohammed S, et al. Enfeksyon malarya, maladi ak mòtalite nan mitan timoun ak granmoun sou kòt Kenya. Malar J. 2020;19:210. https://doi.org/10.1186/ s12936-020-03286-6.

15. Kapulu MC, Njuguna P, Hamaluba M, Kimani D, Ngoi JM, Musembi J, et al. Sekirite ak siveyans PCR nan 161 adilt semi-iminitè Kenya apre enfeksyon malarya imen kontwole. JCI Insight. 2021. https://doi.org/10. 1172/jci.insight.146443.

16. Achan J, Reuling I, Yap XZ, ​​Dabira E, Ahmad A, Cox M, et al. Makè serolojik ekspoze anvan malarya ak antikò fonksyonèl ki anpeche kwasans parazit yo asosye ak sinetik parazit apre yon enfeksyon Plasmodium falciparum-kontwole moun. Clin Enfekte Dis. 2019.https://doi.org/10.1093/cid/ciz740.

17. Lell B, Mordmuller B, Dejon Agobe JC, Honkpehedji J, Zinsou J, Mengue JB, et al. Konsekans karakteristik falsiformizasyon ak iminite natirèlman akeri sou malarya san konplike apre enfeksyon malarya imen kontwole nan granmoun nan Gabon. Am J Trop Med Hyg. 2017. https://doi.org/10.4269/ajtmh. 17-0343.

18. Kapulu MCMC, Njuguna P, Hamaluba MMM, Abdi AIAI, Abebe Y, Audi A, et al. Kontwole enfeksyon malarya imen nan semi-iminitè granmoun Kenya (Chmi-sika): yon pwotokòl etid pou mennen ankèt sou kwasans parazit malarya plasmodium falciparum in vivo nan yon kontèks iminite pre-egziste [vèsyon 2; revizyon kanmarad: 2 apwouve]. Byenvini Louvri Res. 2019;3:155.

19. Gómez-Pérez GP, Legarda A, Muñoz J, Sim BKL, Ballester MR, Dobaño C, et al. Kontwole enfeksyon malarya imen pa inokulasyon venn nan miskilè ak dirèk nan sporozoit Plasmodium falciparum kryopreserve nan volontè ki nayif malarya: efè volim piki ak dòz sou pousantaj enfeksyon. Malar J. 2015;14:306. https://doi.org/10.1186/ s12936-015-0817-x.

20. Mordmuller B, Supan C, Sim KL, Gomez-Perez GP, Ospina Salazar CL, Held J, et al. Inokulasyon veinè dirèk nan sporozoit Plasmodium falciparum pou enfeksyon malarya imen kontwole: yon esè pou jwenn dòz nan de sant. Malar J. 2015;14:117. https://doi.org/10.1186/s12936-015-0628-0.

For more information:1950477648nn@gmail.com