Crosstalk ant diferan chemen reparasyon ADN kontribye nan maladi newodejeneratif Pati 1

Rezime senp:

Ekspozisyon konstan nan faktè andojèn ak anviwònman an pwovoke estrès oksidatif ak domaj ADN. Twoub nan sèvo ki ra ki te koze pa domaj nan reparasyon ADN ak siyal repons ADN domaj (DDR) etabli ke echèk nan trete domaj ADN ka mennen nan neurodegeneration.

Relasyon ki genyen ant domaj ADN ak memwa se yon sijè ki te atire anpil atansyon nan men chèchè yo. Kòm lavi imen an ogmante ak anviwònman k ap viv la chanje, enpak domaj ADN ap ogmante. Sepandan, nou ka pi byen konprann fòmasyon ak antretyen memwa imen lè nou eksplore relasyon ki genyen ant domaj ADN ak memwa, kidonk amelyore kalite lavi nou.

Dapre rechèch, ensidan domaj ADN an gen rapò ak faktè tankou aje, radyasyon iltravyolèt, ak ekspoze a pwodwi chimik yo. Faktè sa yo ka lakòz chanjman nan baz yo nan ADN, kidonk afekte ekspresyon jèn ak sentèz pwoteyin, epi konsa afekte fonksyon nòmal nan kò a. Nan domèn rechèch sa a, syantis yo te jwenn ke domaj ADN ka afekte memwa imen. Premye rechèch eksperimantal la konfime relasyon ki genyen ant domaj ADN ak memwa imen. Plis rechèch te jwenn ke kò nou an ka repare tèt li, sètadi reparasyon ADN. Si ADN domaje, kò a pral otomatikman ajiste ekspresyon jèn yo pou repare li epi anpeche pèt memwa. Konklizyon sa a montre ke kapasite pwòp tèt ou-reparasyon kò a tou gen yon enpak konsiderab sou memwa nou an.

Anplis de sa, faktè tankou yon rejim alimantè ki an sante, fè egzèsis modere, ak detant ka ede tou diminye ensidan an nan domaj ADN. Se poutèt sa, nou ka diminye enpak domaj ADN sou memwa lè nou fè kèk ajisteman fòm. Kenbe bon abitid k ap viv ka ede pwòp tèt ou-reparasyon kapasite kò a ak anpeche pèt memwa.

An rezime, gen tout bon yon relasyon ant domaj ADN ak memwa imen, men nan lavi modèn, nou ka pa kapab konplètman evite domaj ADN. Se poutèt sa, nou bezwen kenbe yon atitid pozitif epi pran kèk mezi pou redwi enpak domaj ADN. Se sèlman nan fason sa a nou ka pi byen pwoteje memwa nou epi jwi yon lavi ki pi kontan ak an sante. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa nou an, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche se yon medikaman tradisyonèl Chinwa ak anpil efè inik, youn nan yo se amelyore memwa. Efikasite a nan Cistanche soti nan engredyan yo divès kalite aktif li genyen, ki gen ladan asid tannik, polisakarid, glikozid flavonoid, elatriye, ki ka ankouraje sante nan sèvo nan plizyè fason.

Klike sou Konnen memwa kout tèm kijan pou amelyore

Nan revizyon sa a, nou prezante mekanis ki konekte DDR ak neurodegeneration nan maladi sa yo epi diskite sou enpòtans yo pou maladi neurodegenerative komen ki gen rapò ak laj (NDDs).

Anplis, nou mete aksan sou dènye insight sou diafonia ki genyen ant DDR ak lòt pwosesis selilè yo konnen yo detounen pandan NDD yo.

Résumé:

Reparasyon ADN ak repons domaj ADN (DDR) kenbe entegrite jenomik. Defo nan sèten jèn reparasyon ADN bay anpil maladi ra pwogresif neurodegenerative (NDDs), tankou ataksya motè okilè, maladi Huntington (HD), ak ataksya spinocerebellar. SCA).

Dysregulation oswa malfonksyònman DDR yo pwopoze tou pou kontribye nan NDD ki pi komen, tankou maladi Parkinson (PD), maladi alzayme (AD), ak Sklewoz Lateral Amyotwofik (ALS).

Isit la, nou prezante mekanis ki konekte DDR ak neurodegeneration nan NDD ra ki te koze pa defo nan DDR a epi diskite sou enpòtans ki pi komen pou maladi neurodegenerative ki gen rapò ak laj.

Anplis, nou mete aksan sou dènye insight sou diafonia ki genyen ant DDR ak lòt pwosesis selilè yo konnen yo detounen pandan NDD yo.

Nou konpare fòs ak limit nan sistèm modèl etabli yo bay modèl NDD imen, sòti nan C. elegans ak modèl sourit ak modèl 3D avanse ki baze sou stemcell.

Mo kle: neurodegeneration; repons domaj ADN; estrès oksidatif; PARP; ALS; alzayme; Parkinson; cGAS-STING; neroenflamasyon.

1. Entwodiksyon

Inite debaz nan kò nou an, selil la, toujou ap rankontre estrès nan divès fòm. Menmsi sèvo a jeneralman pwoteje kont anpil ajan anviwònman, kèk kondisyon estrès ekstèn ak andojèn domaje materyèl jenetik (ADN).

Ajan endojèn ki domaje ADN yo se yon pwodui nan metabolis nòmal selilè. Kòm yon konsekans yon gwo pousantaj nan konsomasyon oksijèn ak aktivite metabolik, selil sèvo yo kenbe yon gwo fado nan espès oksijèn reyaktif (ROS) ki atake ADN nan oksidasyon baz li yo ak zo rèldo.

Gen potansyèl oksidasyon ki pi ba a, guanine baz ADN se trè sansib a oksidasyon [1]. Kidonk, pwodui oksidasyon ADN pi gwo, ak pi byen etidye, 8-oxo-7,8-dihydro20-deoksiguanozin (8-oxoG) se pami pwodwi ki pi souvan. itilize biomarkers pou estrès oksidatif [2].

Deaminasyon idrolitik se yon lòt sous domaj ADN anba kondisyon fizyolojik, ki mennen nan pèt baz ADN ak modifikasyon baz [3,4].Anplis de sa, anpil ajan anviwònman ki asosye ak nerotoksisite ak devlopman nan maladi neurodegenerative (NDDs) [5], tankou metal lou (Pb, Cd, As, Hg, Cu, Zn, ak Fe) ak pestisid (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine ( MPTP), paraquat, dieldrin, rotenone), pwovoke domaj ADN atravè fòmasyon ROS. Rotenone ak MPTP, pa egzanp, dekouple chèn transfè elèktron mitokondriyo a pa anpeche mitokondrialcomplex I [6].

Gen de gwo estrateji pou pwoteje ADN: defans antioksidan ak reparasyon ADN. Gen anpil prèv ke ansyen an enpòtan anpil pou sante newòn, ak plizyè esè klinik yo vize ranfòse oswa estimile kapasite antioksidan.

Aje se youn nan faktè prensipal risk pou pifò maladi neurodegenerative, tankou maladi alzayme a (AD) ak maladi Parkinson la (PD) [7,8]. Karakteristik nan aje gen ladan enstabilite jenomik, attrition telomèr, chanjman epigenetik, pèt nan proteostaz, dereglementasyon deteksyon eleman nitritif, malfonksyònman mitokondriyo, senesans selilè, selil tij fatig, ak chanje kominikasyon entèselilè [9].

Pifò nan pwosesis byolojik sa yo kapab dirèkteman oswa endirèkteman kontribye nan NDD yo. Pou egzanp, domaj pwogresif nan tou de ADN nikleyè ak ADN mitokondriyo (mtDNA) asosye ak aje. ADNA ki domaje ka mennen tou nan aktivasyon nwayo a siyal mitokondri (NM). Siyal NM asosye tou ak estrès oksidatif (atravè jenerasyon ROS ak akimilasyon), ki ka finalman kontribye nan NDD [10].

Malgre ke domaj ADN oksidatif yo kwè ankouraje pwosesis la aje ak kontribye nan patojenèz la nan plizyèNDDs [11], fonksyon neuroprotective reparasyon ADN se mwens klè. Prèv konsèp ke reparasyon ADN enpòtan pou sante sèvo yo bay pa egzistans plizyè NDD ki ra ki te koze pa domaj nan reparasyon ADN oswa siyal repons ADN domaj (DDR), pa egzanp, apaksya okilè motè, maladi Huntington (HD) ak sèten ataks serebeleux ak spinoserebeleux( SCA) [12].

An jeneral, siyal DDR aktive an repons a domaj ADN. Santral enzymescoordinating en DDR siyal gen ladan Ataksya Telangiectasia mutation (ATM), Ataksya Telangiectasia mutation ak Rad3-ki gen rapò (ATR), ak ADN ki depandan pwoteyin kinaz (DNA-PK).

DDR a trè konplèks ak entèkonekte, ak chemen egzak aktive depann sou kalite domaj ADN, kalite selil, ak etap sik selil. An jeneral, objektif DDR a gen twa fwa: (i) pou detekte ak repare domaj ADN, (ii) kowòdone repons selil yo nan domaj ADN atravè aktive yon kaskad selilè konplèks, epi (iii) pwovoke arèstasyon sik selilè oswa apoptoz si nesesè (nou refere a revizyon resan [13]).

Òkestrasyon sa a reyalize pa yon Capteur domaj ADN, ki, apre deklanchman, pwovoke yon kaskad transdiksyon siyal ak sib dirèk ki ankouraje plizyè eleman nan repons selilè a nan domaj ADN, pa egzanp, ATM fosforil H2A.X varyant histon (gH2AX) ki enpòtan pou rewiring transcription ak rekritman nan pwoteyin reparasyon tochromatin.

Nan anpil sib ATM yo, p53 se yon regilatè mèt sik selil la, ki, lè fosforilasyon, mennen nan arestasyon G1 [14] ak aktivasyon transkripsyon pro-apoptotik pwoteyin [15].

Isit la, nou bay yon apèsi sou repètwa wout reparasyon ADN ki enplike nan NDD yo. Nou pral diskite tou kwaze ki genyen ant diferan chemen reparasyon ADN ak wòl yo nan lòt pwosesis selilè yo konnen ki afekte pwogresyon kèk NDD komen.

Finalman, nou diskite sou sistèm modèl ki ka itilize pou pote nou pi pre konprann wòl mekanistik ak posib potansyèl terapetik reparasyon ADN nan NDD ki gen rapò ak laj.

2. Mekanis Repons ak Reparasyon Domaj ADN

Selil mamifè yo ekipe ak yon pwogram DDR trè elabore ki kowòdone repons selilè a domaj ADN [16]. Sis gwo mekanis reparasyon ADN se entegral nan DDR a (Figi 1).

Nan sa yo, dirèk ranvèse (DR), reparasyon eksizyon nukleotid (NER), reparasyon ekscision baz (BER), ak reparasyon dezakò (MMR) retire domaje ak mistchedbases. Doub-strand break repair (DSBR) chemen yo gen ladann fen ki pa omològ (NHEJ) ak rekonbinasyon omologu (HR) [17].

NER se youn nan chemen reparasyon ADN ki pi versatile epi li ka jere yon varyete de blesi tankou aditif ADN ankonbran ki fòme pa ekspoze a ajan jenotoksik nan anviwònman an [18]. BER prensipalman korije baz ADN domaje ki pa kreye gwo distòsyon estriktirèl nan ADN [19]. Pwoteyin BER yo enpòtan tou pou repare kase yon sèl strand (SSB).

MMR korije ti bouk ensèsyon / efase oswa nukleotid ki pa kòrèk [20]. BER konsidere kòm mekanis prensipal pou kontrekare domaj ADN mitokondriyo [21].

Kanonik NER, MMR ak DSBR chemen yo pa opere nan mitokondri yo paske anpil anzim kle yo pa lokalize nan mitokondri yo. Sepandan, pwoteyin endividyèl yo jwenn nan mitokondri, tankou pwoteyin NER Cockayne Sendwòm gwoup B (CSB) ak Xeroderma PigmentosumGroup D Pwoteyin (XPD) [22,23].

Li rete yo dwe demontre si wi ou non chemen reparasyon ADN ki pa fonksyon BER nan mitokondri, oswa lòt estrateji yo itilize pou asire antretyen ADN mitokondriyo [24]. HR repare kase doub-seksyon (DSB) ak lyen ADN interstrand. Paske HR mande pou yon sè kwomatid kòm yon modèl pou reparasyon, li limite nan faz S ak G2 nan sik selilè a, e konsa konsidere kòm yon "chemen reparasyon ADN fidèl".

NHEJ, nan contrast, pa mande pou omoloji epi yo ka dirèkteman sealblunt-ended breaks. Kidonk, NHEJ aktif nan tout sik selilè [25,26]. Kòm NHEJ pa itilize yon modèl pou reparasyon epi li ka enplike fen taye pou prepare bout pou relegasyon [27], gen yon risk pou yo prezante mitasyon. Se poutèt sa, NHEJ refere li kòm "ki gen tandans fè erè" [28].

Menm jan ak ADN nikleyè, ADN mitokondriyo ekspoze tou ak ajan andojèn ak ekzojèn. Anplis reparasyon ADN, DDR enplike deklanchman chemen siyal ki kowòdone repons selilè a domaj ADN (gade [29] oswa [30] pou yon revizyon resan) . ATM, ATR, ak DNA-PK òganize chemen siyal DDR yo nan fosforilasyon plizyè santèn anzim [13].

Tou de ATM ak ADN-PK sou-inite katalitik (DNA-PKcs) yo aktive an repons a ADN doub-strand breaks (DSB) [13] atravè diferan konplèks DNAdamage Capteur.

Apre deklanchman pa konplèks MRE11-RAD50-NBS1 (MRN), ATM fosforil plizyè pwoteyin DDR en, jan sa dekri pi wo a [31–35]. Sepandan, ATM tou aktive plizyè pwoteyin ki fonksyone nan lòt wout selilè. Pou egzanp, ATM se tou yon regilatè nan mitofaji, repons estrès oksidatif, ak insulinsignaling [36,37]. DNA-PKcs aktive pa konplèks ADN Ku70/Ku80-e li obligatwa pou NHEJ [13,38].

Atravè patisipasyon li nan NHEJ, DNA-PKcs jwe yon wòl nan diferansyasyon lenfosit ak newòn epi tou fonksyone nan reparasyon ADN apre-entegrasyon an nan ka enfeksyon viris iminodefisyans imen -1 (VIH-1) [38–40] .

Pandan devlopman lenfosit, DSB yo pwodwi nan imunoglobulin ak T selil reseptè loci pou jenere divèsite iminitè-reseptè pa V (D) J ak recombination klas-switch. DNA-PK medyatedNHEJ oblije repare DSB sa yo pou rantre nan entèmedyè recombination V(D)J [39].

Faktè NHEJ (ki gen ladan ADN-PK) jwe tou wòl enpòtan nan repare DSB ki te parèt pandan diferansyasyon selil progenitor neral yo. Mitasyon espesifik nan DNA-PKcs afekte reparasyon NHEJ e konsa ka mennen nan domaj pwofon newolojik [40,41].

ATR gen yon relasyon sere ak ATM ak DNA-PKcs [13]. ATR se aktive pa detire long nan yon sèl-strandedDNA kouvwi pa Replikasyon Pwoteyin A (RPA) ak anpil kalite estrès jenomik, ki gen ladan fouchèt replikasyon enstale ak transkripsyon.

Kidonk, anplis de wòl li nan aktive pòs DNAdamage, ATR fonksyone tou nan replikasyon ADN san pèsonn [42].

3. NDD ki gen rapò ak mekanis reparasyon ADN ki defektye yo

Defo nan pwoteyin reparasyon ADN lakòz plizyè maladi ra ak neurodegeneration kòm yon pati nan fenotip klinik la. Maladi ra sa yo etabli konsèp jeneral ke neurodegeneration ka lakòz defo nan reparasyon ADN. Pou egzanp, mitasyon nan APTX, PNKP, oswa XRCC1 (tout jèn reparasyon kase yon sèl-strand (SSBR)) yo lye ak apraxia ocularmotor [12], tandiske domaj nan TDP1 (yon jèn SSBR) ka mennen nan SCA ak axonalneuropathy [44].

Menm jan an tou, mitasyon nan jèn DSBR MRE11 yo ak pwoteyin prensipal DNAdamage Capteur yo, ATM ak ATR, ka mennen nan ataksya serebeleux [13,45].Anplis de sa, reparasyon ADN patisipe nan reglemante longè repete CAG nan twoub repete sometrinukleotid, tankou. HD ak sèten SCA [46].

Genome-wide Association Etid (GWAS) nan 4000 pasyan HD yo te montre plizyè varyant nan jèn DDR, patikilyèman nan jèn MMR [47]. Anpil rete yo dwe klarifye konsènan mekanis ki enplike yo, men MMR ak BER pwoteyin yo te sijere pou jenere entèmedyè ADN nicked ki sèvi kòm yon modèl pou ekspansyon [48,49].

Sa a se sipòte pa ekspansyon CAGrepeat ke yo te anile nan MMR-defektye (egzanp, Msh2, Msh3, Mlh1 oswa Mlh3knockout) oswa BER-defektye (egzanp, Ogg1 oswa Neil1 knockout) sourit HD.

Diminisyon nan ekspansyon repetisyon somatik oswa germline te akonpaye pa amelyorasyon nan fenotip ki tankou HD nan kèk ka [50], ki plis sipòte yon wòl dirèk nan anzim reparasyon ADN nan reglemante estabilite CAG-repete, Kontrèman, li te pwopoze ke CAG- repete ki gen pwoteyin, kote ekspansyon repete lakòz twoub newolojik, fonksyon nan reparasyon ADN: egzanp gen ladan pwoteyin Huntingtin (HTT), pwodwi jèn huntingtin mitasyon nan HD, ki se AT rekrite nan sit domaj ADN [51] Menm jan an tou, ATXN3, ki lakòz ataksya spinocerebellar 3 (SCA3), reyaji ak RAD2ЗA/B ki se jwè enpòtan nan NER [51].

Yo te jwenn mutan ATXN3 tou pou sequesterPNKP deyò nwayo a epi kidonk afekte kapasite li pou patisipe nan reparasyon ADN [52]. Dènyèman, yo te montre yon lòt lyen endirèk ant reparasyon ADN ak NDD nan maladi SpinalMotor Atrophy (SMA), ki te koze pa efase oswa mitasyon nan siviv motè neuron1 ($MN1) jèn [53].

Maladi a rive nan timoun piti, sa ki lakòz koripsyon newòn motè ki mennen nan atrofi miskilè, paralezi manm asimetri, ak lanmò [53]Nan pasyan SMA fibroblasts prensipal ak newòn SMA ki pa divize, yon nivo ki ba mennen nan defisi ADN-PKes, ki afekte NHE. ] ak lakòz akimilasyon nan R-bouk, domaj ADN ak neurodegeneration [54].

Kontrèman, ogmante ekspresyon jèn nan siviv nan motè newòn2 (SMN2, yon dezyèm kopi SMN1) [54,55] ak ekspresyon ektopik SMN1 diminye R-bouk, retabli nivo ADN-PKcs ak amelyore NHE] medyatè reparasyon ADN ak diminye koripsyon newòn. 54,55].

Rapò sa yo ak rapò menm jan an etabli ke chemen reparasyon ADN yo ka kontribye dirèkteman oswa endirèkteman nan NDD yo.

Yon posib wòl kozatif pou domaj ADN ak reparasyon ADN nan patojèn NDD ki pi komen, ki parèt an reta se mwens byen etabli, byenke domaj yo ap parèt kòm koupab posib nan maladi tankou AD, PD, ak esklewoz lateral amyotwofik (ALS) (Figi). 2).

Figi 2. Pwoteyin komen ADN domaj repons (DDR) yo enplike nan divès NDDs. Venndiagram la reprezante pwoteyin DDR ki asosye ak divès kalite NDD. Pwoteyin ki enplike nan alzayme a Figi 2.

Pwoteyin komen repons domaj ADN (DDR) yo enplike nan divès NDD. Venndiagram la reprezante pwoteyin DDR ki asosye ak divès kalite NDD. Pwoteyin ki enplike nan maladi alzayme (AD) yo reprezante nan sèk ble a, maladi Parkinson an (PD) nan zoranj, amyotwofik lateralsclerosis (ALS) an vèt, maladi Huntington a (HD) nan woz, ak ataksi telangiectasia (AT) nan koulè wouj violèt.

APE1, OGG1, ak POL patisipe nan tou de AD ak PD. Patoloji ki gen rapò ak ALS-asosye pwoteyin TDP-43 yo wè nan tou de AD ak PD. BRCA1 patisipe nan ALS ak AD. Ataxia Telangiectasiamutated (ATM) se dysregulated nan AD, PD, HD, ak AT.

Poly [ADP-ribose] polymerase 1 (PARP1) parèt kòm souvan enplike nan AD, PD, ALS, HD ak AT. Figi a te kreye lè l sèvi avèk lojisyèl metachart.

3.1. Maladi alzayme a

Maladi alzayme a (AD) se maladi neurodegenerative ki pi komen ki gen rapò ak laj, ki responsab 60-70% nan ka demans atravè lemond [56]. AD karakterize pa defisyans pwogresif nan fonksyon mantal, pwoblèm pou pran desizyon, twoub konpòtman, ak pèt memwa gradyèl ki mennen nan demans [57].

Maladi a prezante de gwo karakteristik neropatolojik-ekstraselilè A, ki depoze kòm plak neuritik oswa amiloid, ak tangles neurofibrillary (NFT), ki gen ladan TAU ipèfosforilasyon ki trè agrégée [57].

AD yo konsidere kòm yon maladi miltifaktoryèl ki enplike entèraksyon konplèks ant faktè intrinsèques (aje, jenetik) ak ekstrèm (mod vi, rejim alimantè, anviwònman) [58-60]. AD ka swa familyal, ak mitasyon nan jèn APP, APOE, PSEN1, ak PSEN2 [61-63], oswa detanzantan, ki reprezante plis pase 90% nan ka yo. SporadicAD se yon maladi polijenik [64] ak yon gwo kontribisyon nan APOE [65,66].

Plizyè kalite domaj ADN, pa egzanp, DSB, SSB, ak 8-oxoG, yo detekte nan ADbrains [67–71]. Ekspresyon redwi ak aktivite anpil pwoteyin DDR (ATM, BRCA1, ak DNA-PK) te asosye ak patoloji AD [72-74].

Menm jan an tou, ekspresyon jèn BER yo, tankou OGG1 ak NEIL1, redwi nan AD [75-77]. Yon lòt jèn BER, DNAPolymerase (POL), ki gen ekspresyon redwi pandan senesans ak aje [78,79], tou sijere pou jwe kèk wòl nan AD, kòm yon rediksyon nan ADN-gap ranpli aktivite nan defisyans mantal twò grav (MCI) ak AD. sèvo te akonpaye pa espresyon nan diminye nan POL [76].

Toujou, sourit transjenik AD ak downregulation jenetik nan Pol (Pol +/-) te montre pwoblèm memwa ak plastisit sinaptik, ogmante lanmò newòn, ak akimilasyon domaj ADN [80]. Tout etid sa yo endike ke gen yon korelasyon ant AD ak reparasyon ADN ki pa efikas; sepandan, plis etid yo oblije etabli yon lyen dirèk kozatif ant de la.

For more information:1950477648nn@gmail.com