Pwopriyete pwoteksyon GLP-1 ak òmòn peptide ki asosye yo nan maladi newodejeneratif Pati 4

20|DOUBLE GLP-1/GIP RESEPTORAGONIS YO PWOTEKTÈ NAN MODÈL BÈT MALADI PARKINSON

Nan yon konparezon dirèk ant analogue GLP-1, analogue GIP, oksintomodulin, ak DA1-JC, nou te jwenn ke DA1-JC te pi bon pou pwoteje selil SH-SY5Y kont estrès rotenon (Jalewa et al. al., 2016).

Oxyntomodulin se yon sibstans andokrin enpòtan ki ka afekte sekresyon asid gastric ak mobilite gastwoentestinal, ede nou dijere manje. Sepandan, dènye rechèch la te jwenn ke oxyntomodulin kapab tou gen yon efè pozitif sou memwa nou an.

Premyèman, oxyntomodulin ka ankouraje koneksyon ki genyen ant newòn ak amelyore aprantisaj ak memwa. Etid yo te jwenn ke oxyntomodulin ka ogmante liberasyon an nan yon nerotransmeteur enpòtan ki rele asetilkolin, ki jwe yon wòl enpòtan nan sèvo a. Asetilkolin ka ankouraje koneksyon ki genyen ant newòn ak amelyore eksitabilite newòn yo, kidonk amelyore aprantisaj ak memwa.

Dezyèmman, oxyntomodulin kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon newòn yo. Etid yo te jwenn ke oxyntomodulin ka ogmante nivo yon faktè kwasans enpòtan ki rele BDNF, ki jwe tou yon wòl enpòtan nan sèvo a. BDNF ka ankouraje kwasans ak reparasyon newòn ak amelyore koneksyon ki genyen ant newòn, kidonk amelyore aprantisaj ak memwa.

Finalman, oxyntomodulin kapab tou ankouraje dòmi ak amelyore efè konsolidasyon memwa. Etid yo te jwenn ke dòmi trè enpòtan pou konsolidasyon memwa, ak oxyntomodulin ka afekte dòmi. Oxyntomodulin ka diminye nivo yon nerotransmeteur ki rele histamine nan sèvo a, ki ka eksite moun ak afekte dòmi. Pa diminye nivo histamine, oxyntomodulin ka ankouraje dòmi ak amelyore efè konsolidasyon memwa.

Se poutèt sa, oxyntomodulin gen yon enpak pozitif sou memwa nou an. Lè nou fè pwomosyon koneksyon ak kwasans ant newòn yo ak amelyore kalite dòmi, oxyntomodulin ka ede nou amelyore aprantisaj nou yo ak kapasite memwa. An menm tan an, nou bezwen tou peye atansyon sou kenbe yon rejim alimantè ki an sante ak fòm pou misyon pou minimize risk pou sekresyon twòp asid gastric, kidonk kenbe yon kò ak sèvo ki an sante. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa nou an, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa nou paske Cistanche se yon medikaman tradisyonèl Chinwa ak anpil efè inik, youn nan yo se amelyore memwa. Efikasite a nan Cistanche soti nan engredyan yo divès kalite aktif li genyen, ki gen ladan asid tannik, polisakarid, glikozid flavonoid, elatriye, ki ka ankouraje sante nan sèvo nan plizyè fason.

Klike sou konnen sipleman pou amelyore memwa

Rezilta a konfime etid anvan yo ki te demontre ke GIP ka ajoute sinèrjetik efè pwoteksyon GLP -1 reseptè activation. DA1-JC te montre efè pwoteksyon nan modèl sourit MPTP maladi Parkinson la. Defisyans motè yo te redwi epi sinaps yo te pwoteje kont estrès. Newòn dopamine yo te pwoteje kont toksisite MPTP tou.

Enflamasyon kwonik nan sèvo ki te pwovoke pa nivo MPTP ak BDNF nan sèvo a te amelyore (Cao et al., 2016; Ji, Xue, Lijun, et al., 2016). Sepandan, nan yon konparezon dirèk ak yon sèl GIP ak GLP-1 agonist reseptè, DA1-JC pa t 'montre efè amelyore (Li, Liu, Li, & Holscher, 2016; Liu, Jalewa, et al., 2015). Apre sa, nou teste DA1-JC nan modèl 6-OHDA rat maladi Parkinson la.

DA1-JC te amelyore aktivite motè, sepandan newòn dopamine nan SN yo te pwoteje kont toksisite nan yon sèten mezi. Yo te jwenn nivo dopamine nan ganglio fondamantal yo amelyore apre tretman 6-OHDA, men yo pa rive nan nivo yo te wè nan rat ki pa blese yo.

Nivo faktè nerotwofik ki sòti nan glial (GDNF), yon faktè kwasans pwoteksyon pou newòn dopamine (Airaksinen & Saarma, 2002), te amelyore pa DA1-JC tou. Anplis de sa, Aktand CREB dezyèm siyal selil mesaje ki asosye ak aktivite faktè kwasans yo te amelyore. Otofaji te nòmalize tou pa DA1-JC (Jalewa et al., 2017).

Nan yon konparezon dirèk, DA3-CH te pi efikas pase liraglutide nan modèl sourit MPTP maladi Parkinson la. DA3-CH te siperyè nan tès motè ak nan pwoteje newòn dopamine (Yuan et al., 2017). Nan yon eksperyans swivi, liraglutide, DA1-JC, DA{4-JC, ak DA5-CH yo te konpare nan dòz egal nan modèl MPTP la.

Sa ki enpòtan, doub agonist DA4-JC ak DA5-CH ki montre travèse amelyore nan BBBofri pi bon neropwoteksyon an. Nan tès motè rotarod ak tès gripstrength, DA5-CH te pi bon nan amelyore andikap motè.

Newòn dopamine nan SN yo te pi byen pwoteje pa DA5-CH ak DA4-JC pase pa lòt dwòg peptide yo. Nivo cytokin pro-enflamatwa yo te pi ba nan bèt yo trete pa DA5-CH, ak nivo GDNF nan sèvo a te ogmante pi plis pa DA4-JC. Pwoteksyon sinaps te pi wo pa tretman DA4-JC ak DA{5-CH, tandiske DA{1-JC ak liraglutide pa t trè efikas (Figi 2) (Feng et al., 2018).

Nan yon etid swivi, nan yon konparezon dirèk ant DA5-CH ak exendin-4, DA5 te pi efikas nan modèl la sourit MPTP. Lè yo teste diferan dòz, DA5-CH te efikas nan pwoteje sèvo a nan dòz ki pi ba anpil konpare ak exendin-4 (Zhang et al., 2020).

Lè w konpare DA5-CH ak liraglutide nan dòz egal nan menm modèl bèt maladi Parkinson la, DA5-CH te pi efikas nan diminye peroksidasyon lipid, diminye kantite newòn apoptotik nan SN a, ak nòmalize otofaji nan SN ak striatum. Sa ki enpòtan, mitokondri yo te pwoteje kont mitofaji lè yo diminye rapò Bax/Bcl-2(Zhang et al., 2020).

Nan yon etid swivi, tès DA5-CH konparezon endirèk ak exendin-4 nan 6-modèl rat OHDA maladi Parkinson la, Da5-CH te pi pisan nan nòmalizasyon aktivite motè. , ogmante nivo dopamine nan striatum a, diminye pèt newòn dopamine nan SN pars compacta, diminye repons enflamasyon kwonik la ak nivo cytokin pro-enflamatwa nan sèvo a, amelyore mitogenesis ak otofaji, nòmalize insulinyal ak diminye kantite -synuclein (Zhang et. al., 2021).

Kòm exendin-4 te deja montre bon efè neropwotektif pasyan ki entène ak maladi Parkinson la (Cheong et al., 2020), rezilta yo trè ankourajan epi sijere ke DA5-CH ka pi efikas nan klinik la.

Figi 2 Yon konparezon dirèk ant twa agonist doub ak liraglutide nan modèl sourit MPTP maladi Parkinson la (PD). (a) Pèfòmans motè nan tès rotarod la.
Agonist doub DA4-JC ak DA5-CH ki ka antre BBB pi byen se te pi efikas. *P <.05 konpare ak kontwòl; #P <.05 konpare ak gwoup MPTP la; $P <.05 konpare ak gwoup liraglutide + MPTP. %P <.05 konpare ak gwoup DA-JC1+ MPTP, %P <.05 konpare ak gwoup DA{1-JC + MPTP. (b): Tès fòs grip la te montre menm rezilta a. *P <.05 konpare ak kontwòl; #P <.05 konpare ak gwoup MPTP; $P < .05 konpare ak gwoup liraglutide + MPTP. %P <.05 konpare ak DA1-JC + MPTPgroup. (c) Pwoteksyon newòn dopamine nan substantia nigra (SN). Kantifikasyon newòn TH-pozitif nan SN a montre ke dualagonists DA4-JC ak DA5-CH te ankò pi efikas. *P <.05 konpare ak gwoup kontwòl; #P <.05 konpare ak gwoup MPTP; $P < .05konpare ak gwoup Liraglutide la; $P < .05 konpare ak gwoup liraglutide la; % P <.05 konpare ak gwoup DA-JC1 la; %P <.05 konpare ak gwoup DA-JC1 la.

Yo montre imaj reprezantatif, ba echèl=200 μm. (d) Quantification Western blot nan sitokin pro-enflamatwa ak faktè kwasans glial selil ki sòti nan neurotrophic faktè (GDNF) nan sèvo a. (a,b) Tout peptides yo teste redwi cytokines pro-enflamatwa yo. (c) DA4-JC te pi bon nan nòmalize ekspresyon GDNF nan sèvo a. Adapte de (Feng et al., 2018).

21|DOUBLE GLP-1/GIP RESEPTORAGONIS SE MODÈL BÈT PWOTEKTÈ POU MALADI INALZHEIMER.

Nan etid preklinik, DA3-CH te montre efè neuroprotective nan modèl sourit APP/PS1 maladi alzayme a. DA3-CH amelyore aprantisaj ak memwa nan travay labirent dlo ak redwi chaj la plak amiloid nan sèvo a. DA3-CH te amelyore estrès retikul andoplasmik ak nivo otofagybiomarker tou (Panagakiet al., 2018).

Nan yon konparezon dirèk ant liraglutide ak DA4-JC, agonist doub la te siperyè nan amelyore fòmasyon memwa ak potansyèl alontèm nan plastisit sinaptik nan ipokanp sourit APP/PS1 yo. Anplis de sa, DA4-JC te pi pisan nan diminye nivo plak amiloyid. Enflamasyon kwonik jan yo montre nan microgliaactivation ak nivo cytokin pro-enflamatwa yo te pi plis redui pa DA4-JC (Figi 3) (Maskery et al., 2020).

DA5-CH te montre tou bon efè pwoteksyon nan modèl sourit APP/PS1 la. DA5-CH amelyore memwa travay ak espasyal e li bese plak amiloyid la ak nivo pwoteyin fosforilate tau nan sèvo a. Nan anrejistreman elektwofizyoloji, DA5-CH te kapab ranvèse andikap plastisit sinaptik (LTP) nan ipokanp.

Anplis de sa, DA5-CH nòmalize siyal ensilin ak siyal PI3K ak AKT secondmessenger (Cao et al., 2018). Modèl rat icv streptozotocin (STZ) nan desensibilisation ensilin nan sèvo a konsidere kòm yon modèl maladi alzayme a detanzantan (Lester-Coll et al., 2006; Moloney et al., 2010; Steen et al., 2005; Talbot et al. ., 2012).

Amelyore nivo GLP-1 te efikas nan ranvèse desensibilizasyon ensilin nan modèl sa a (Knezovic et al., 2018). Lè w teste DA4-JC nan modèl strèptozotosin lan, tretman dwòg amelyore fòmasyon memwa ak diminye nivo fosforil tau nan sèvo a. DA4-JK diminye repons enflamasyon kwonik la tou.

Apoptoz ak mitofaji te redwi pa DA4-JC ak siyal ensilin yo te resansiblite jan yo montre nan nivo redwi nan nivo fosfò-IRS1Ser1101 ak nivo ki wo fosfo-AktSer473 nan sèvo a (Shi et al., 2017). Nan yon etid separe, DA5-CH te montre bon efè neropwotektif nan modèl rat streptozotocin. Fosforilasyon Tau nan sèvo a te redwi, siyal ensilin te nòmalize ak makè enflamasyon yo te redwi.

Nan anrejistreman EEG, piki streptozotocin icv redwi ritm theta ak tretman ak DA5-CH ranvèse andikap sa a (Li et al., 2020). Kòm liraglutide te deja montre efè pwoteksyon nan yon Faz II esè klinik nan pasyan maladi alzayme a, rezilta yo. rapòte la a sijere ke DA4-JC ak DA5-CH ka gen efè siperyè ki ralanti pwogresyon maladi a.

Figi 3 Konpare efè agonist doub DA4-JC ak efè liraglutide kòt a kòt nan modèl APP/PS1 maladi alzayme (AD). (a) Tan akizisyon pou fòmasyon labirent dlo. Agonist doub la amelyore tan aprantisaj pi bon pase liraglutide. (b) Sonde tès pousantaj tan naje kadran sib. Nan tès rapèl sa a, DA4-JC te siperyè nan konsolidasyon memwa ak rapèl pase liraglutide.

Sampleswimming tracks yo montre anba a. (c) Quantification de charges plaque beta-amyloid nan neocortex la. DA4-JC te pi efikas nan diminye chaj amiloyid konpare ak echantiyon liraglutide mikrograf yo montre: A=WT; B=APP/PS1 Sal; C=APP/PS1 lira; D=APP/PS1 DA4-JC.Ba echèl=50 μm. (d) Quantification de pro-enflamatwa cytokines nan sèvo an. DA4-JC te pi efikas nan diminye repons enflamasyon kwonik la. *P <.05; Bann echantiyon yo montre. Adapte de (Maskery et al., 2020).

22|DOUBLE GLP-1/GIP RESEPTORAGONIS YO PWOTEKSYON NAN MODÈL BÈT KORS AK EPILEPSI

Nou teste doub agonist DA1-JC nan modèl MCAO ratreperfusion epi konpare li ak GLP-1 analòg Val(8)-GLP-1(glu-PAL). Gwoup ki te trete dwòg yo te montre nòt redwi nan malfonksyònman newolojik, gwosè enfaktis serebral, ak pousantaj newòn apoptotik nan sèvo a.

Anplis de sa, nivo Mitophagymarker Bax la ak makè enflamasyon iNOS la te redwi, tandiske nivo Mitophagymarker Bcl-2 yo te siyifikativman ogmante. DA1-JC te pi efikas nan pwoteje kont nerodejenerasyon pase Val(8)-GLP-1(glu-PAL), kòm mezi malfonksyònman newolojik, gwosè enfaktis serebral, ak ekspresyon Bcl-2 yo te amelyore. , tandiske pousantaj newòn apoptotik ak nivo Bax ak iNOS yo te pi ba nan gwoup DA 1-JC (Han et al., 2016).

Nan modèl rat epileptogenesis pilocarpine pwovoke, DA3-CH redui deklanchman mikroglia ak astwosit ak liberasyon ki asosye nan sitokin pro-enflamatwa nan sèvo a.

Anplis de sa, DA3-CH redwi nivo pwoteyin mitokondrial pro-apoptotik Bax pandan y ap ogmante nivo pwoteyin anti-apoptotik Bcl-2. DA3-CH pwoteje newòn kont newotoksisite nan zòn ipokanp CA1 la jan yo evalye kantite newòn yo.

Konklizyon sa yo nan de modèl diferan nan maladi neurodegenerative demontre agonis GLP -1/GIP yo gen pwopriyete jenerik neropwotektif ki sijere ke dwòg sa yo ka pwoteksyon nan trete kondisyon sa yo.

23|KONKLIZYON

Gen bon prèv preklinik ki montre GLP-1 ak GIP reseptè agonist yo neropwotektif nan yon seri de maladi neurodegenerative.

Obsèvasyon ke yo diminye repons enflamasyon kwonik la, nòmalize ensilin ak lòt siyal faktè kwasans, amelyore itilizasyon enèji, ak pwoteje mitokondri yo ka eksplike poukisa dwòg sa yo gen efè pwoteksyon nan yon seri divès maladi neurodegenerative ki tout pataje karakteristik patolojik sa yo.

Doub GLP-1/GIP agonist reseptè yo ka pi efikas pase agonist reseptè sèl ak kapasite nan travèse BBB a se yon paramèt kle ki detèmine puisans yo.

Premye rezilta tès klinik nan pasyan ki gen maladi alzayme oswa maladi Parkinson agonist reseptè GLP-1 yo montre efè pwoteksyon klè ak yon prèv konsèp ke estrateji rechèch sa a se solid.

Medikaman amelyore ki fèt pou trete maladi CNS epi ki ka travèse BBB nan yon pi bon vitès pase agonis reseptè GLP-1 ki te devlope pou rete nan san an pou plis tan pou trete dyabèt tip 2 yo pwomèt pou yo pi efikas nan maladi alzayme a. oswa maladi Parkinson la.

Reseptè doub ki fèt pou travèse BBB a se kounye a pi bon kandida ki disponib pou tretman nouvo pou maladi neurodegenerative sa yo.

23.1|Nomenklati sib ak ligand

Objektif kle pwoteyin ak ligand nan atik sa a gen lyen ipèr ak antre korespondan yo nan Gid FARMAKOLOGY IUPHAR/BPS http://www.guidetopharmacology.org epi yo achiv nèt ale nan Gid FARMAKOLOGY 2019/20 (Alexander, Christopoulos, et al., 2019; Alexander, Fabbro, et al., 2019; Alexander, Mathie, et al., 2019;

KONFLI ENTERÈ

Otè a se yon envantè nonmen sou patant ak aplikasyon patant ki kouvri itilizasyon GLP-1, GIP, ak agonis GLP-1/GIP reseptè doub tretman pou maladi neurodegenerative. Patant yo se pa Ulster University ak Lancaster University, UK. Li se CSO konpayi Kariya Pharmaceuticals.

DEKLARASYON DISPONIBlite DONE

Sa a se yon revizyon ak tout done ki enkli nan papye sa a te pibliye yon lòt kote.

REFERANS

1.Abdel-Latif, RG, Heeba, GH, Taye, A., & Khalifa, MMA (2018). Lixisenatide, yon roman GLP -1 analòg, pwoteje kont blesi serebral/reperfusion nan rat dyabetik. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, 391 (7), 705–717.

2.Airaksinen, MS, & Saarma, M. (2002). Fanmi GDNF: Siyal, fonksyon byolojik, ak valè terapetik. Nature Reviews Neuroscience,3 (5), 383–394.

3.Aisen, PS (2002). Potansyèl dwòg anti-enflamatwa pou tretman maladi alzayme a. Lancet neroloji, 1 (5), 279-284.

4. Akimoto, H., Negishi, A., Oshima, S., Wakiyama, H., Okita, M., Horii, N., Inoue, N., Ohshima, S., & Kobayashi, D. (2020) . Medikaman antidyabetik pou risk maladi alzayme a nan pasyan ki gen DM tip 2 lè l sèvi avèk FAERS.American Journal of Alzheimer's Disease and Other Dementias, 35,1533317519899546.

5.Akiyama, H., Barger, S., Barnum, S., Bradt, B., Bauer, J., Cole, GM, Cooper, NR, Eikelenboom, P., Emmerling, M., Fiebich, BL, Finch , CE, Frautschy, S., Griffin, WS, Hampel, H., Hull, M., Landreth, G., Lue, L., Mrak, R., Mackenzie, IR, … Wyss-Coray, T.(2000) ). Enflamasyon ak maladi alzayme a. Nerobyoloji nan aje, 21 (3), 383-421.

6.Aksoy, D., Solmaz, V., Cavusoglu, T., Meral, A., Ates, U., & Erbas, O.(2017). Efè neropwotektif exenatide nan yon modèl rotenone-inducedrat nan maladi Parkinson la. Jounal Ameriken an nan MedicalSciences, 354 (3), 319-324.
7. Alexander, SPH, Christopoulos, A., Davenport, AP, Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA, ak kolaboratè CGTP. (2019). GID KONZI POU FARMAKOLOGI 2019/20: G reseptè ki makonnen ak pwoteyin. Britanik Journal of Pharmacology, 176 (Suppl 1), S21–S141.

8. Alexander, SPH, Fabbro, D., Kelly, E., Mathie, A., Peters, JA, Veale,EL, Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ,Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA, ak kolaboratè CGTP.(2019). GID KONZI POU FARMAKOLOGI 2019/20: Reseptè katalitik. Britanik Journal of Pharmacology, 176 (Suppl 1), S247–S296.

9. Alexander, SPH, Mathie, A., Peters, JA, Veale, EL, Striessnig, J., Kelly, E., Armstrong, JF, Faccenda, E., Harding, SD, Pawson, AJ, Sharman, JL, Southan, C., Davies, JA, ak kolaboratè CGTP. (2019).GID KONZI POU FARMAKOLOGI 2019/20: Chanèl Ion.British Journal of Pharmacology, 176(Suppl 1), S142–S228.

10. Allen, SJ, Watson, JJ, Shoemark, DK, Barua, NU, & Patel, NK (2013). GDNF, NGF, ak BDNF kòm opsyon terapetik pou neurodegeneration. Pharmacology & Therapeutics, 138 (2), 155-175.

For more information:1950477648nn@gmail.com