Aplikasyon klinik aktyèl yo nan terapi jèn in vivo ak pati 1 AAV

Maladi ereditè yo koze pa mitasyon nan jèn yo, epi plis pase 7,000 maladi ra afekte plis pase 30 milyon Ameriken.

Maladi jenetik yo se maladi ki te koze pa mitasyon jèn, tankou soud konjenital, koripsyon nan sèvo, ak sou sa. Ensidan an nan maladi sa yo detèmine pa faktè jenetik, ak memwa se yon kapasite mantal enpòtan ke nou dwe itilize nan lavi chak jou nou an.

Sepandan, maladi jenetik pa nesesèman fè mal memwa. Anpil etid yo montre ke byenke gen yon koneksyon sèten ant kèk maladi jenetik ak memwa, anpil faktè jenetik pa gen okenn efè sou memwa nan kèk moun.

Pou egzanp, etid yo montre ke gen kèk moun ki ka pote jèn maladi alzayme a, men yo ka toujou kapab kenbe memwa nòmal ak kapasite mantal nan dènye ane yo. Malgre ke moun sa yo gen risk pou yo devlope maladi alzayme a, yo pa nesesèman afekte pa maladi a.

Anplis de sa, anpil faktè jenetik ka gen yon efè pozitif sou memwa yon moun. Pou egzanp, kèk etid yo montre ke kèk moun ki gen jèn myopya ka sonje kote objè estatik yo pi byen. Moun sa yo gen kapasite mantal espesyal, ki ka gen rapò ak jèn myopya yo.

Anplis de sa, gen kèk moun ki ka pote kèk mitasyon jèn ki fè li pi fasil pou moun sonje ak wè bagay sa yo. Faktè jenetik sa yo bay moun sa yo plis kapasite mantal ekselan.

Se poutèt sa, byenke gen yon koneksyon sèten ant maladi éréditèr ak memwa, nou ta dwe wè relasyon sa a pozitivman. Memwa se yon kapasite mantal enpòtan, epi li ka amelyore ak fòmasyon apwopriye. Petèt nou ka konsidere maladi éréditèr kòm yon defi pou nou amelyore memwa nou, simonte difikilte, ak amelyore kapasite mantal nou yo. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa nou an, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa nou paske Cistanche se yon medikaman tradisyonèl Chinwa ak anpil efè inik, youn nan yo se amelyore memwa. Efikasite a nan Cistanche soti nan engredyan yo divès kalite aktif li genyen, ki gen ladan asid tannik, polisakarid, glikozid flavonoid, elatriye engredyan sa yo ka ankouraje sante nan sèvo nan plizyè fason.

Klike sou Konnen memwa kout tèm kijan pou amelyore

Plis pase 30 ane, dè santèn de chèchè te kenbe modifikasyon jenetik ta bay tretman efikas pou anpil maladi moun eritye, ofri benefis klinik dirab ak posib gerizon ak yon sèl tretman.

Revizyon sa a limite a sa sèlman terapi jèn lè l sèvi avèk viris adeno-asosye (AAV) paske jèn yo delivre pa vektè sa a pa entegre nan genòm pasyan an epi li gen yon iminojenisite ki ba.

Kounye a gen senk tretman ki apwouve pou komèsyalizasyon e ki disponib kounye a, sa vle di, Luxturna, Zolgensma, terapi twochimeric antijèn reseptè T selil (CAR-T) (Yescarta ak Kymriah), ak Strimvelis (gamaretrovirus apwouve pou iminodefisyans adenozin deaminase-grav konbine [ADA-SCID). ] nan Ewòp). Plizyè douzèn lòt tretman yo se esè anba klinik.

Atik revizyon an prezante yon apèsi laj sou domèn terapi pa transfè jèn nan vivo. Nou revize jeneterapi pou maladi neromiskilè (atrofi miskilè epinyè [SMA]; distwofi miskilè Duchenne [DMD]; myopati myotubular ki lye nan X [XLMTM]; ak maladi sistèm nève santral la, tankou maladi alzayme a, maladi Parkinson, maladi Canavan, L aromat. -amino asid decarboxylase [AADC] defisi, ak gwo neropatik axonal), maladi okilè (Leber amaurosis konjenital, dejenerasyon makulalè ki gen rapò ak laj [AMD], choroideremia, akromatopsi, retinitispigmentosa, ak X-lye retinoschisis), twoub senyen an, depo emosofili ak depo maladi.

Maladi éréditèr yo koze pa mitasyon nan jèn yo. Gen plis pase 7,000 maladi ra ki afekte 30 milyon Ameriken, sa vle di, apeprè 10% nan popilasyon an. Gen plizyè santèn milyon pasyan atravè mond lan, dapre Òganizasyon Nasyonal pou Maladi Rare. De tyè nan pasyan yo se timoun. Kounye a, pa gen okenn terapi efikas pou plis pase 95 pousan nan pasyan sa yo.

Kèk tretman ki baze sou dwòg apwouve pou maladi jenetik nan pi bon jere oswa modifye sentòm yo. Sepandan, yo pa adrese kòz jenetik ki kache nan maladi a.

Kidonk, medikaman sa yo dwe administre pou lavi. Plizyè santèn chèchè te dedye lavi yo nan pouswit sa ki okòmansman te parèt kòm yon rèv enposib: devlopman nan terapi jèn pou maladi éréditèr, sa vle di, yon sèl-fwa repare repare chanjman nan jèn ki afekte yon moun ki minimize oswa menm elimine sentòm yo pou tout lavi pasyan an.

Rèv sa a se kounye a yon reyalite: terapi jèn anpil amelyore pespektiv pou maladi éréditèr ki pa ka geri kounye a! Revizyon sa a limite a terapi jèn lè l sèvi avèk viris adeno-asosye (AAV) paske jèn vektè sa a pa entegre nan genomic pasyan an.

Glybera te apwouve pa US Food and Drug Administration (FDA) nan mwa Oktòb 2012 kòm premye terapi jèn AAV-medyatè toreat etap enpòtan sa a. Glybera korije éréditè lipoprotein lipasedeficiency (LPLD), ki manifeste kòm pankreatit, doulè nan vant renouvlab, ak tach eruptive plen grès ki soti nan nivo trigliserid trè wo.

Sepandan, rar maladi a (1 pou chak milyon), pri pou pasyan an, ak depans pou kenbe preparasyon pou terapetik pa konpayi an te fè li trè difisil pou kontinye livrezon jèn nan komèsyal. Fòm terapi jèn sa a pa t disponib ankò apre 2018, lè sa a, sèlman 31 moun nan mond lan te trete.

Kounye a gen senk tretman ki apwouve pou komèrsyalize e ki disponib kounye a, sa vle di, Luxturna, Zolgensma, de terapi chimerik antijèn reseptè T selil (CAR-T) (Yescarta ak Kymriah), ak Strimvelis (gamaretroviris la apwouve pou adenozin deaminase-grav iminodefisyans konbine). [ADA-SCID] an Ewòp). Plizyè douzèn lòt tretman yo anba esè klinik.

Atik revizyon an prezante yon apèsi laj sou domèn terapi pa transfè jèn in vivo, ki baze sou administrasyon dirèk yon vektè terapi jèn nan kò a olye ke transplantasyon selil ki korije jèn yo.

Nan la a, nou pral revize terapi jèn in vivo pou maladi neromiskilè (atrofi miskilè epinyè [SMA]; distwofi miskilè Duchenne [DMD]; myopati myotubular ki lye nan X [XLMTM]; ak maladi nan sistèm nève santral la [CNS], ki gen ladan maladi alzayme a [AD] , Maladi Parkinson la [PD], Maladi Canavan [CD], defisi aromat L-amino asid dekarboxylase [AADC], ak neuropati axonal jeyan [GAN]), maladi okilè (Leber konjenital amaurosis [LCA], koripsyon makilè ki gen rapò ak laj [AMD] ], choroideremi, akromatopsi [ACHM], retinit pigmantèz, ak X-lyed retinoschisis [XLRS]), maladi senyen emofili, ak maladi depo lizozomal (LSD).

Nan chak nan domèn sa yo, pwogrè a se kokenn, esè klinik yo ap fèt, e nan kèk ka, tretman yo apwouve pa ajans regilasyon ak komèsyalize.

Terapi Jenn klinik nan twoub neromiskilè

Terapi jèn klinik nan divès fòm li yo ap evolye rapidman, li ofri yon aperçu de espwa ke kominote a pi laj nan maladi ra yo ap tann lontan. Vektè viral ki pi pwomèt pou transfè jèn pou maladi newomiskilè se AAV, ki gen yon pwofil sekirite ekselan ak efikasite nan tradiksyon.

Nou revize twa apwòch klinik pwomèt terapi jèn AAV ki montre pwomès pou pasyan ki gen maladi neromiskilè grav ak feblès.

TI BOUCH

SMA se yon maladi neurodegenerative devastatè ki soti nan pèt pwogresif nan newòn motè.1

Twoub otozomal resesif sa a soti nan yon mitasyon nan jèn SMN1 newòn motè siviv ak yon ensidans apeprè 1:10, 000 nesans vivan, 60% nan yo gen SMA tip 1.2,3 Jèn SMN imen an se yon duplication envèse sou kwomozòm 5q13. .2.

SMN1 se telomerik ak SMN2 a trè omològ, li kouche nan yon pozisyon santomère.1,4 Yon ekson 7-mitasyon pwen nan jèn SMN2 la lakòz ekson splicing ak esklizyon nan transkripsyon final la, sa ki lakòz yon pwoteyin degradab enstab.5

Yon pwoteyin SMN fonksyonèl tout longè se prensipalman responsablite SMN1 ak yon ti kontribisyon nan men SMN2.6 Nan absans SMN1, nimewo kopi SMN2 se pi gwo detèminan fenotip klinik la.7

Tibebe ki afekte yo ak 2 kopi SMN2 gen anpil chans pou yo devlope grav tip 1 (SMA1), ki karakterize pa feblès rapidman pwogrese, enkapasite pou chita poukont yo, ensifizans respiratwa ak pwogresyon nan lanmò, oswa vantilasyon pèmanan anvan laj 2.8 Nan preparasyon pou esè imen, yon etap enpòtan se te. demontre ke AAV9 rive nan selil nève yo nan tij sèvo a ak mwal epinyè.

It was confirmed in SMA murine models that systemically delivered self-complementary AAV9 (scAAV9) crossed the blood-brain barrier and achieved high levels of neuronal transduction.9,10 Preclinical studies, delivering scAAV9-SMN to SMA pups, demonstrated positive effects on survival, growth, and neuromuscular transmission.11,12 Two key observations from these studies worth noting were both time of intervention and dose-response effects on survival. Early treatment at postnatal day 2 extended the lifespan from 15 days to >250 jou.11

Nouvo dwòg pou envestigasyon an (IND) te bay yon esè terapi jènik klinik ki gen etikèt ouvè, k ap monte nan dòz k ap kòmanse 13 me 2014. Yon etid ki varye dòz scAAV9.chicken b-actin (CB).SMN (START esè) nan ba ( n=3; 6.7 1013 mg/kg) ak dòz segondè (n=6; 3.3 1014 mg/kg) te apwouve. nan absans la nan vantilasyon pèmanan. Nan kòmansman esè a, prednisolòn pa te enkli nan pwotokòl la.

Nan jou 9 apre livrezon jèn SMN bay premye pasyan an, chimi serik yo te montre alanine aminotransferaz (ALT) ogmante 16 > nòmal. Dapre rezilta sa yo, amannman pwotokòl yo te soumèt bay FDA a epi yo te enkli prednisòn, 1 mg/kg pa jou kòmanse 24 èdtan anvan livrezon jèn ak kòm yon mezi sekirite, redwi chaj viral pou dòz segondè soti nan 3.3 1014 vg. /kg pou 2.0 1014vg/kg.

Kounye a konsidere kòm yon "dòz terapetik" epi li te adopte pou lòt esè klinik terapi jèn. Rezilta esè terapi jèn SMA yo petèt depase atant pou 15 matyè SMA ki enskri yo (dòz ki ba n=3; gwo dòz n=12) .

Nan konklizyon etid la (desanm 2017), tout ti bebe yo te vivan, epi tout 12 pasyan yo te trete ak dòz la terapetik yo te san vantilasyon pèmanan. ak 15.4 pwen nan 3 mwa.

Nan dòz la terapetik, 11 chita san asistans, 9 woule sou, 11 manje oralman epi yo te kapab pale, epi 2 leve poukont yo.13 Figi 1 montre nòt CHOP-INTEND pou 24 mwa pou pasyan SMA trete nan dòz la terapetik konpare ak istwa natirèl. Jalons motè sa yo san parèy nan ti bebe SMA1 yo e yo te yon endikasyon klè nan transdiksyon gaya gaye nan newòn motè yo.

Yon obsèvasyon kle nan klinik ki distenge pasyan yo te trete ak dòz terapetik se te prezèvasyon ak rekiperasyon nan respiratwa ak oral ladrès motè. Efikasite ki gen rapò ak tretman bonè ak gwo CHOP-INTEND.15

Pasyan an sèl trete nan 7.9 mwa pa reponn a terapi. Yo te wè aminotransferaz serik nan 4 pasyan epi yo te diminye pa kortikoterapi.

Nan mwa avril 2018, Novartis te antre nan yon akò pou jwenn AveXis epi li te kontinye swiv 15 matyè ki te enskri nan etid la. Nan mwa me 2019, onasemnogene abeparvovec (Zolgensma) te resevwa apwobasyon FDA kòm premye terapi jèn AAV ki te bay sistèm nan.

Nan dènye done koupe 31 desanm 2019, 11 nan 12 pasyan yo te trete nan premye triyal dòz la te siviv san yo pa bezwen vantilasyon pèmanan. Nouvo etap enpòtan yo te dokimante, ak nòt CHOP-INTEND ogmante pa 24.5 pwen.

De pasyan anplis te jwenn etap enpòtan nan kanpe ak asistans. Nan koupe done, pasyan ki pi gran ki te resevwa dòz la terapetik te gen 5.6 ane, kounye a 5.2 ane depi transfè gene.

Pou evalye plis enpak entèvansyon bonè, yon nouvo etid miltisantrik sou tibebe presemptomatik (% 6 semèn ki gen laj) ak 2 oswa 3 kopi SMN2 te kòmanse (SPR1NT).

Treatment at a mean age of 20 days shows improvement in CHOP-INTEND scores >50 nan tout matyè ak siviv jiska 18 mwa (Figi 2). An 2019, yo te ajoute SMA nan Komite Deteksyon Inifòm Rekòmande (RUSP), ak anpil eta te adopte terapi jèn pou fè règleman sa a ki disponib pou tibebe ki fenk fèt yo nan premye kèk semèn apre nesans yo.

Nan Ohio, yo te trete 5 pasyan presimptomatik ak onasemnogeneabeparvovec, ak pi gran an kounye a gen 12 mwa. Tan kap vini an parèt klere pou pasyan SMA yo. Siksè terapi jèn SMA tip 1 te pwolonje pou pasyan SMA R6 mwa pou<5 years with three copies of SMN2, and eligibility required the ability to sit independently in the absence of walking without support. 

Twa dòz scAAV.CB.SMN te dwe administre intrathecally. Kowòt ki ba ak mwayen dòz yo te konplete enskripsyon, men FDA te mete yon pati nan dòz segondè a.

Sa a te an repons a yon etid preklinik AveXis te rapòte sou primat nonmoun (NHPs) ki te resevwa vektè intrathecal. Yo te fonde ganglia rasin dorsal (DRG) enflamasyon selil mononikleyè, pafwa akonpaye pa koripsyon oswa pèt kò selil newòn. Thehold pa t afekte esè klinik Zolgensma nan venn. Dènye etid ki soti nan laboratwa Wilson18 bay kèk insight plis.

Apre perfusion vektè AAV nan espas subarachnoid nan NHP yo, patoloji nan DRG se yon rezilta ki konsistan nan prèske tout bèt yo. Yo te wè rezilta ki sanble, menm nan kèk etid lè yo administre dòz ki pi wo nan fason sistemik. Sepandan, nan NHP sa yo, gen yon absans remakab nan nenpòt sequel klinik pandan w ap itilize transjèn terapetik.

Kidonk, nan yon kontèks risk-benefis, repons a akouchman jene nan klinik SMA maladi13 depase enkyetid sou enfiltrasyon enflamatwa yo wè nan DRG.DMDDMD se yon distwofi miskilè dejeneratif ki lye ak X ki te koze pa mitasyon nan jèn DMD la.19

Pwodui jèn la, dystrophin, se yon pwoteyin entegral cytoskeletal, ancrage filaman aktin kontraktil yo nan sarkolèm nan tou de selil misk skelèt ak lis.

Pandan tout maladi a, pèt distrofin la lakòz frajilite manbràn, sik nekwoz ak rejenerasyon, diminye kapasite rejeneratif, ak ranplasman nan misk pa fibwoz.20 Klinikman, feblès nan misk pwogresif lakòz pèt deambulasyon nan laj 914 ane ak ensifizans kadyo-respiratwa ki mennen ale nan. lanmò nan dezyèm oswa twazyèm deseni a.21

Elevasyon nan misk kreyatin kinaz (CK) indicative ofongoing patoloji distrofik se evidan nan nesans.22 CK refize pasyan ki pa anbilans kòm misk skelèt ranplase pa fibwoz.

Gwosè jèn DMD la rann li sansib a mitasyon espontane. Ensidans la se 1:5, 000 nesans gason.22,23 Pwodiksyon fonksyonèl distrofin nan yon kantite varye rezilta nan vize mitasyon espesifik ki kapab akseptab ekson-sote.24 Malgre ke kèk terapi oligonukleotid antisans (AON) gen apwobasyon FDA,25 pasyan ki aplikab. popilasyon ak prezèvasyon fonksyon rete limite. Terapi ranplasman jèn se potansyèlman yon estrateji amelyore pou vize yon kowòt pi laj nan pasyan DMD.

Yon gwo obstak te anbalaj gwo jèn DMD nan vektè AAV limite a sa sèlman<5 kb. To circumvent this challenge, designs for miniaturizing the dystrophin gene have been developed. 

Adopsyon yon vèsyon twonke distrofin kòm yon tretman posib pou DMD baze sou yon pasyan distwofi Beckermuscular ki te rete anbilans pandan sèt deseni malgre yon efase prèske mwatye jèn DMD li a.26

Kounye a, transjèn ki enkòpore divès kantite repetisyon spectrin (SR) ak gon ak livrezon lè l sèvi avèk diferan serotip AAV yo ap sibi evalyasyon sekirite ak efikasite nan esè terapi jèn sistemik similtane (Tablo 1) patwone pa Sarepta Therapeutics, Pfizer, ak Solid Biosciences, rezime pi ba a. .Sarepta Therapeutics dènyèman rapòte rezilta faz 1/2 jijman ouvè, sekirite ak tolerans li yo, ki te fèt nan NationwideChildren's Hospital (ClinicalTrials.gov: NCT03375164).27 Enskripsyon te gen ladan 4 ti gason DMD, laj mwayèn ant 4.8 ane, ak mitasyon. exons 18 ak 58, pran prednisolone pou R12 semèn, whoreceived rAAVrh74.

MHCK7.micro-dystrophin (SRP-9001) delivered through an extremity vein. Subjects with AAVrh74 total binding antibody titers >1:400 yo te eskli. Pwotokòl la enkli yon sèl dòz prednisòn chak jou, 1 mg/kg, kòmanse 1 jou anvan livrezon jèn, epi kontinye pandan 30 jou (oswa plis si sa nesesè). Yon sèl dòz SRP9001, 2.0 1014 mg / kg te enfuze. Serotip AAVrh74 an konbinezon ak pwomotè tisi-espesifik MHCK7 la ak yon a-myosinenhancer prevwa nivo ekspresyon wo nan tou de misk skelèt ak kadyak.

Transjèn mikwo-distrofin la gen SR 13 ki mare nan sarcolem ki mennen nan amelyorasyon nan ligasyon sarkolèm ak pwodiksyon fòs, osi byen ke SR 24 ak gon 1, 2, ak 4.28 Nan 12 semèn, yon byopsi misk gastroknemi ak konparezon ak debaz te montre yon mikwo-. ekspresyon distrofin nan 81.2% nan fib nan misk, ak entansite vle di nan 96%.

Western blot (WB) te montre yon ekspresyon vle di nan 74.3% san ajisteman pou grès oswa fibwoz ak 95.8% ak ajisteman. Serik CK te rete diminye nan tout matyè yo (ranje 46% 85%) ak amelyorasyon fonksyonèl pa yon mwayen de 5.5 pwen nan Evalyasyon Nò Star Ambulatory (NSAA) nan 1 ane.

Te gen tou amelyorasyon nan tan monte 4 eskalye ak kouri / mache 100. Rezilta histolojik revele absan nikleyasyon santral ak myofibers bag ak yon rediksyon nan pousantaj nan kontni kolagen an nan musclepost-tretman konpare ak debaz (vle di 26.7% ± 8.4%).

Pwofil evènman negatif (AE) te minim. Twa pasyan yo te gen elevasyon tanporè nan g-glutamiltransferaz ki rezoud ak kortikoterapi. Yo te konsidere yon total de 18 evènman ki gen rapò ak tretman; pi komen an te vomisman (50%).

Kòz vomisman an pa klè men li pa t gen rapò ak iminite AAV. Pwofil sekirite ak efikasite te ankouraje swivi alontèm ak yon etid ekstansyon 96-semèn owaza, kontwole ak plasebo, faz 2 ak yon pi gwo gwosè echantiyon (ClinicalTrials.gov: NCT03769116).

Konpayi pharmaceutique Pfizer te bay rezilta esè sekirite ak tolerabilite kontinyèl li sou PF-06939926 nan dènye reyinyon AmericanSociety of Gene and Cell Therapy (ASGCT), 15 me 2020. rAAV9.mini-dystrophin te delivre bay 9 ti gason DMD, ki gen laj 6.2 a 12.8; tout te pran glikokortikoyid chak jou, san yo pa pre-egziste antikò netralize AAV9.

Orè dòz la te gen ladann 1.0 1{014 mg/kg (n=3) oswa 3.0 1014 mg/kg (n=6). konpare mini-dystrophin ak nòmal lè l sèvi avèk likid chromatography-mass spectrometri (LCMS): 2 mwa 20% ak nan 12 mwa 24% (n=3).

Nan dòz segondè, ekspresyon te 35% (n=6) ak 52% (n=3), nan mwa 2 ak 12, respektivman. Rezilta imunofluoresans (IF) yo te nan menm ranje pou echantiyon yo teste nan dòz segondè ak ba ak yon ti diminisyon nan 12 mwa. NSAA pou 3 matyè nan 1 ane te montre yon ogmantasyon medyàn nan 3.5 pwen soti nan debaz.

MRI nan 12 mwa te estime fraksyon grès la te montre yon rediksyon 8% nan yon gwo dòz (n=3) epi li pa chanje nan yon dòz ki ba. Pwofil AE a te pi konplèks.

Plis pase 40% nan patisipan yo te fè eksperyans vomisman, kè plen, diminye apeti, ak pirèksi. Akòz rapò a nan blesi ren egi ki enplike sendwòm uremik emolitik atipik (aHUS)-tankou ak aktivasyon konpleman ki mande emodyaliz ak eculizumab, jijman an te orijinal pa Pfizer te mete yo. pèmèt amannman pwotokòl (jen 2019).

Nan yon lòt sijè, tronbositopeni ak aktivasyon konplemantè ki tankou aHUS te mande transfizyon plakèt ak eculizumab. Pfizer te anonse yon faz 3 planifye, owaza, miltisant, doub avèg, ki kontwole plasebo enkli 99 matyè (C3391003) ki anrejistre nan ClinicalTrials.gov: NCT04281485.

For more information:1950477648nn@gmail.com