Karakteristik k ap parèt nan mikroanviwònman gliom nan evade iminite: Yon konsèp debaz Pati 1

Résumé

Jan nou koumanse

Pandan dènye deseni ki sot pase a, depi esè klinik ki egzamine terapi vize pou gliom yo te echwe pou pou demontre yon ogmantasyon siyifikatif nan siviv, anfaz la dènyèman te chanje nan direksyon teknik inovatè pou modulation repons iminitè a kont timè ak mikro-anviwònman yo (TME). Selil kansè yo gen onz karakteristik ki fè yo diferan de sa ki nòmal, nan mitan ki se evazyon iminitè. Evasyon iminitè nan glioblastom ede li evade divès kalite tretman.

Nan dènye ane yo, ak devlopman nan syans ak teknoloji ak grandisan nan rechèch medikal, pi plis ak plis moun yo te kòmanse peye atansyon sou tretman an ak prevansyon nan kansè. Pami yo, gliom, kòm yon timè malfezan komen, te resevwa anpil atansyon. Nan pwosesis pou trete gliom, terapi vize ak imunoterapi se otspo rechèch aktyèl. Atik sa a pral eksplore relasyon ki genyen ant objektif gliom ak iminite, epi eksplore kandida li yo pou tretman gliom nan yon pèspektiv pozitif.

Glioma se yon timè ki fèt nan sèvo ak nan mwal epinyè a, epi tretman li te toujou yon pwen difisil nan rechèch medikal. Kounye a, metòd tretman yo souvan itilize gen ladan reseksyon chirijikal, radyoterapi, ak chimyoterapi. Sepandan, metòd sa yo gen sèten limit, tankou reseksyon chirijikal difisil, to geri ki ba, itilizasyon alontèm nan radyoterapi ak chimyoterapi pral lakòz efè segondè, ak sou sa. Se poutèt sa, li patikilyèman enpòtan pou chèche metòd tretman ki pi efikas.

Terapi sible refere a itilizasyon dwòg sib espesifik pou entèfere ak kontwole kwasans ak divizyon selil kansè yo pou selil kansè yo pa ka fè metabolis nòmal ak siviv. Nan tretman gliyom, sib prensipal yo nan terapi vize yo enkli EGFR, VEGF, elatriye EGFR ak VEGF se pwoteyin ki nesesè pou aktivasyon selil gliom, epi yo jwe yon wòl enpòtan nan kwasans timè. Se poutèt sa, anpeche ekspresyon EGFR ak VEGF ka efektivman anpeche kwasans ak gaye selil timè yo.

Sepandan, terapi vize pa ka elimine selil timè yo, epi efè terapetik li yo limite. Nan ka sa a, imunoterapi gen gwo siyifikasyon kòm yon sipleman nan terapi vize. Imunoterapi reyalize objektif pou trete timè pa amelyore fonksyon sistèm iminitè kò a, aktive ak ranfòse repons iminitè kò a nan selil timè yo. Nan tretman gliyom, itilizasyon imunoterapi ka amelyore iminite kò a, diminye pousantaj repetisyon timè yo, epi redwi efè segondè terapi vize a.

Anplis de sa, nan dènye ane yo, moun yo te kòmanse tou peye atansyon sou aplikasyon an konbine nan terapi vize ak imunoterapi. Etid yo montre ke tretman konbine sa a ka bay tout avantaj ki genyen nan de metòd tretman yo, amelyore efè tretman an, epi redwi reyaksyon negatif tretman an. Gen kèk etid eksperimantal yo te jwenn tou ke itilizasyon konbine terapi vize ak imunoterapi ka ogmante sansiblite selil timè yo ak amelyore efè iminitè a, ki espere vin yon zouti nan tretman gliyom.

An konklizyon, relasyon ki genyen ant objektif gliom ak iminite se yon otspo nan rechèch medikal aktyèl la. Malgre ke apwòch terapetik sa a se toujou nan anfans li, li gen gwo potansyèl ak enplikasyon enpòtan pou tretman gliyom. Nou kwè ke yon ti tan, terapi konbinezon nan vize gliyom ak iminite pral pote pi bon avans nan tretman gliyom. Soti nan pwen de vi sa a, nou bezwen amelyore iminite nou an, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore iminite. Paske vyann mens rich nan yon varyete de sibstans antioksidan, tankou vitamin C, vitamin, karotenoid, elatriye, engredyan sa yo ka retire radikal gratis, diminye estrès oksidatif, ak amelyore rezistans nan sistèm iminitè a.

Klike sou benefis cistanche tubulosa

Rezime

TME Glioblastoma a konpoze de divès kalite aktè selilè, sòti nan selil iminitè periferik ki sòti nan yon varyete selil espesyalize ki abite nan ògàn yo. Pou egzanp, baryè san-sèvo (BBB) ​​sèvi kòm yon baryè selektif ant sikilasyon sistemik la ak sèvo a, ki efektivman separe l ak lòt tisi yo. Li kapab bloke anviwon 98 pousan molekil ki transpòte diferan medikaman nan timè sib la.

Objektif

Objektif papye sa a se pou ofri yon apèsi kout sou iminoloji fondamantal ak kijan gliom 'entèlijan' evite sistèm iminitè a malgre dekouvèt imunoterapi pou gliom.

Konklizyon

Isit la, nou mete aksan sou entèraksyon konplèks timè a, TME a, ak estrikti nòmal ki tou pre yo ki fè li difisil pou konprann ki jan yo apwoche timè a tèt li. Anpil chèchè yo te jwenn ke TME nan sèvo se yon regilatè kritik nan kwasans gliom ak efikasite tretman an.

Mo kle

Gliom, Glioblastom, Mikwo-anviwònman, Levasyon iminitè, Imunoterapi.

Jan nou koumanse

Gliom yo se pami kansè prensipal sistèm nève santral (CNS) prensipal yo. Yon gliom klase dapre istojenèz li yo nan klas I-IV estanda OMS [1, 2], ak klas III-IV refere yo kòm gliom segondè (HGG) [3]. Dènyèman, Òganizasyon Mondyal Lasante (OMS) te ajoute karakteristik fenotip ak jenotipik nan klasifikasyon an [2]. Glioblastoma multiforme (GBM), kalite gliyom ki pi agresif, gen pi move pronostik la. Malgre disponiblite opsyon terapi miltimodal modèn yo, siviv san pwogresyon medyàn (PFS) se 7-8 mwa ak yon 5-an siviv jeneral (OS) nan 9.8 pousan [4].

Yo dekri souvan rezistans nan tretman estanda nan gliom malfezan [5-8]. Hanahan ak Weinberg [9] te postule sis karakteristik kansè nan lane 2000, ki gen ladan kapasite pou ankouraje siyal proliferasyon, eskive sipresyon kwasans, estimile envazyon ak metastaz, pèmèt imòtalite repwodui, pwovoke anjojenèz, ak reziste lanmò selil. Ane apre, yo te pwopoze kat karakteristik adisyonèl pou ranfòse teyori biyoloji kansè [10].

Pami onz karakteristik Hanahan ak Weinberg yo, pi entrigan an se san mank kapasite pou anpeche pann iminolojik [10]. Kapasite eksepsyonèl sa a se rezilta entèraksyon ant konpozan microenvironment timè (TME). TME a nan gliom se imunosuppressive epi li ekipe ak yon varyete de mekanis siviv [11]. Konprann fonksyon TME nan evazyon iminitè gliom ta benefisye tou de syantis ak klinisyen yo paske li pral pèmèt avansman terapi kontanporen pou jesyon HGG.

Prezantasyon klinik

Maltèt se sentòm ki pi komen nan timè nan sèvo, ak 1-2 nan 1000 pasyan ki gen tèt fè mal yo pita dyagnostike ak yon timè nan sèvo [12, 13]. Karakteristik yo varye selon kote li yo, gwosè, ak to kwasans. Pi grav sou reveye paske nan pozisyon nan kouche, epi tou presipite nan touse oswa manèv la Valsava. Pwobabilite pou yon timè nan sèvo ki kache ogmante si maltèt la ap ogmante nan frekans ak severite ak devlopman pita nan lòt sentòm oswa siy newolojik [12].

Ozawa et al. rapòte ke maltèt akonpaye pa feblès pwogresif oswa malfonksyònman mantal, espesyalman nan lòb devan an, ogmante chans pou yon timè nan sèvo 44-pliye oswa 59-pliye, respektivman [13]. Kriz yo se dezyèm sentòm ki pi komen nan apeprè 20 pousan nan pasyan yo, ki te swiv pa feblès pwogresif (1.5 pousan), ak konfizyon (1.4 pousan) [13].

Pronostik

Tan siviv tipik pou granmoun ki poko gen laj 70 an ki pa resevwa terapi pou gliyom segondè se apeprè 3-4.5 mwa [14]. Lè sa a, yon pwosedi byopsi ki te swiv pa chimyoterapi, avèk oswa san radyoterapi, ogmante siviv apeprè 8-10 mwa an mwayèn. Pousantaj siviv yo se 27-31 pousan nan 2 ane ak 7-10 pousan nan 5 ane lè tretman maksimòm ki enplike operasyon debulking ak chimyoradyoterapi yo administre [15].

Tan siviv medyàn pou granmoun aje ki resevwa sèlman pi bon swen sipò se mwens pase 4 mwa [14, 15]. Nan pasyan ki gen plis pase 65 ane ki te sibi yon byopsi oswa yon reseksyon, iradyasyon ipofraksyone, ak chimyoterapi lakòz yon tan siviv medyàn nan 7-9 mwa, kòm opoze ak radyasyon pou kont li [16,17]. Malgre prèv ki montre yon benefis siviv, enklizyon chimyoterapi adjuvant pa afekte kalite lavi gwoup sa a [15, 17]. Akòz incurability nan glioblastom, pasyan yo ta dwe yon fason apwopriye avize sou enpak potansyèl efè negatif nan tretman sou kalite lavi, anplis benefis potansyèl siviv, patikilyèman pasyan granmoun aje ak moun ki gen yon sitiyasyon pòv pèfòmans, ki gen yon pronostik patikilyèman pòv. 14, 16].

Mikwo anviwònman timè a

Selil kansè yo

Yon timè konpoze de divès kalite selil, e menm plis nan selil kansè yo. Byen bonè nan devlopman yo, selil kansè yo okòmansman omojèn sèlman pou divèsifye pita. Ogmantasyon eterojenite selil la se yon rezilta enstabilite jenetik, ki favorize fòmasyon subpopulations selil diferan [10, 18].

Selil iminitè yo

Makwofaj yo se selil iminitè ki pi souvan jwenn nan gliyom [18], ki kontribye nan apeprè 30 pousan nan mas timè [19]. Makwofaj nan yon timè nan sèvo yo ka mikwogli ki rezidan nan tisi oswa makrofaj mwèl zo (BMDM). Microglia yo fòme nan tout pwosesis devlopman anbriyon an [20, 21], tandiske BMDM yo prezan lè omeyostazi nan tisi nan sèvo konpwomèt pa yon eta patolojik patikilye [22]. Nan prezans yon timè nan sèvo, yo sipoze yon baryè san-sèvo konpwomèt (BBB) ​​pou ede rekritman monosit periferik sikile nan mas timè a [23]. Makwofaj ki asosye ak timè yo ak mikroglia (TAM) yo konpoze de de kalite makrofaj sa yo [19]. TAM yo se selil pro-tumorigenic ki grandi an kantite kòm nivo timè ogmante [24, 25]. Malgre orijin yo kòm makrofaj, TAM yo jenere kèk sitokin proenflamatwa epi yo lajman efikas nan eksitan selil T [26].

Selil dendritik

Selil Dendritik (DCs) se selil ki enplike nan siveyans patojèn ak reparasyon domaj tisi mikwo-anviwònman yo [27]. DC yo deklanche repons iminitè a lè yo anglouti antijèn timè yo epi yo prezante yo bay selil T ak B [28]. DC yo pi souvan nan konpatiman vaskilè ki rich tankou plexus choroid ak meninges olye ke nan parenchyma nan sèvo. Sa a sijere posibilite pou DCs periferik imigre nan CNS la atravè lòj vaskilè ki rich [29, 30]. DC yo ka antre nan sèvo a ak mwal epinyè atravè lenfatik aferan oswa venul nan prezans yon kondisyon patolojik, tankou kansè [31]. DC yo ka detekte ak prezante antijèn timè nan selil T nan nœuds lenfatik nan kòl matris yo pou aktive repons kowòdone T-selil medyatè [31]. DC yo lage exosomes ki eksprime timè oswa antijèn stimulatory pou aktive repons selil T Cytotoxik-yon karakteristik antagonize pa exosomes ki sòti nan selil timè [32].

Baryè san-sèvo (BBB)

Selil endothelial (EC), matris ekstraselilè (ECM), astwosit, ak pericytes konpoze BBB la [33]. Se EC a sele ak junctions sere ak entoure pa yon lamin fondamantal ki baze sou ECM. Sou sifas ekstèn lamin fondamantal la, pye fen astrosit ak pericytes konplete BBB la [34]. Kontwòl strik BBB a sou pasaj pwodwi chimik yo ak selil yo antre ak soti nan sèvo a [35, 36] ka rilaks nan kondisyon patolojik pou pèmèt antre nan sèten selil iminitè [35, 37]. Nan gliom, entegrite BBB febli akòz gwo egzijans metabolik timè a.

Kondisyon sa yo akselere vaskilogenesis, ki lakòz fòmasyon nan atè tortuous [38, 39]. Atè ki gen pwoblèm sa yo ta inevitableman lakòz ipoksi ak yon mikro-anviwònman asid. Enteresan, eta sa a parèt prejidis ankouraje devlopman timè olye ke detwi selil li yo [19, 40, 41]. Anplis de sa, prezans nan yon timè nan sèvo dezentegre pye fen astrocytic ak pericytes, sa ki lakòz yon BBB ki koule [42]. Se junction sere nan selil andothelial la (EC) li te ye yo dwe konpwomèt nan GBM kòm yon rezilta nan aktivite a nan faktè kwasans endothelial vaskilè (VEGF) [43, 44].

Evasyon iminitè

Gliom febli sistèm iminitè a atravè divès mwayen. Gliom yo ka lage sibstans imunosuppressive ki gen divès konsekans, tankou modifikasyon ekspresyon gwo konplèks istokonpatibilite (MHC), pwomosyon DC frelikè kòm selil ki prezante antijèn (APC) [45], ak pwopagasyon selil T (Treg) regilasyon [39]. , 40]. Lè l sèvi avèk chemokines, gliòm tou pwovoke anerji T-selil, inibit selil asasen natirèl (NK), pwovoke lanmò selil T, ak rekrite selil T iminosuppressive [46]. Tout wout sa yo souvan konekte, sa ki lakòz yon sik visye ki ankouraje siviv gliom.

Faktè imunosuppressive

Li byen etabli ke glioma lage sibstans imunosuppressive pou anpeche repons iminitè a [45]. Li konnen tou ke sekresyon nan sibstans sa yo ankouraje pwopagasyon selil Treg yo. Tout chanjman ki te pwodwi pa sibstans imunosuppressive sekrete yo ta pral afekte fonksyon lenfosit T sitotoksik (CTL) [38, 40, 41]. Interleukin-10 (IL{-10), entèleukin-6 (IL{-6), transfòmasyon faktè kwasans (TGF), ak prostaglandin E-2 (PGE{{10) }}) se faktè imunosuppressive ki pi rechèch nan mikroanvironman gliyom. Malgre ke TAM yo se dèlko prensipal sibstans sa yo [49-51], li te jwenn ke selil gliom yo sekrete faktè sa yo tou [52].

Glioma tou ekipe ak Glycoprotein A repetisyon predominant (GARP), yon molekil sifas li te ye pou aktive selil Treg, jan yo montre nan yon etid sou espesimèn istopatolojik nan astrocytom ak glioblastom ki ba-klas. GARP egzèse fonksyon imunoregulatwa li yo lè li pwovoke selil Treg grasa èd TGF-ß epi tou li anpeche pwopagasyon selil T Cytotoxik [53, 54].

Règleman anba nan MHC

MHC se yon molekil ki enplike nan prezantasyon antijèn; li se souvan klase kòm I ak II, ak ansyen an yo te eksprime sitou sou selil nuklee ak lèt ​​la sou APCs. Klas I MHC mare ak peptides antijenik entèn epi transpòte yo nan sifas selil la, kote yo rekonèt pa CTL [55]. Klas I ekspresyon MHC te pèdi nan prèske 50 pousan nan echantiyon 47 GBM, dapre yon etid [56]. Te gen yon siyifikatif korelasyon pozitif ant HLA klas I pèt antijèn ak klas timè [57]; yo montre analoji a nan Fig. 1a, epi. Sitokin imunosuppressive tankou TGF- ak IL-10 yo konsidere kòm siprime ekspresyon Klas I MHC.

Sitokin sa yo non sèlman afekte prezantasyon antijèn, men tou pwovoke ekspresyon reseptè Lanmò Pwograme-1 (PD{-1) sou selil T anvayi yo. Reseptè sa a ta mare ak ligan PD-1 ki eksprime selil timè yo (PD-L1) epi pwodui anerji selil T [58]; yon analogue ilistre nan Fig. 1c, epi. Efè cytokin imunosuppressive ak entèraksyon ant PD-1 ak ligand li yo pral diskite an detay pita nan seksyon sa a. Klas II ekspresyon MHC tou bese nan glioma ki asosye ak microglia (GAM) kòm yon rezilta enpak cytokines yo [59, 60].

Fonksyon DC ki gen pwoblèm

DC ki sòti nan selil myeloid yo okòmansman pa angaje nan prezantasyon antijèn. Lè sa a, anpil estimilis ta klasifye DC yo nan de fenotip: kalite -1 ak kalite -2 DC efèktè polarize (cDC1 ak cDC2, respektivman) [61]. Te cDC1s ka aktive CTL yo atravè Klas I MHC, tandiske cDC2s yo ka aktive selil T asistan atravè Klas II MHC [62, 63]. Divès chemokines tankou CCL5 ak XCL1 rekrite cDC1s nan TME a [64], kote yo itilize antijèn timè a swa ankouraje CTL nayif nan yon node lenfatik [65, 66] oswa lage chemokine dirèkteman rekrite CTL nan timè a [67, 68]. ].

Sepandan, prezans TGF- ak PGE-2 nan TME GBM a konvèti DC nan yon fenotip regilasyon, ki ankouraje pwopagasyon Treg olye de CTLs [69]. Anplis de sa, li se ipotèz ke IL-6 ak IL{-10 ki te pwodwi pa microglia ak TAMs [38, 39, 61] anpeche DC spirasyon epi olye ankouraje DC frelikè pwopagasyon [45].

Apa de enkapasite yo pou yo delivre antijèn nan selil T [71], DC frelikè pwodui TGF-, ki kontribye nan yon kondisyon menm plis imunosuppressive andedan mikroanvironman gliyom la [45].

TAM imunosuppressive

TAM kòm selil ki pa enflamatwa konfòme yo ak dikotomi konvansyonèl nan fenotip makrofaj, M1 ak M2 [72]. Dapre nosyon etabli sa a, makrofaj yo ka jwenn karakteristik diferan an repons a stimuli yo rankontre. Interferon- (IFN- ), lipopolysaccharides (LPS) [73], ak granulocyte-macrophage koloni-stimulan faktè (GM-CSF) [74], tout pwovoke makrofaj yo adopte fenotip M1, ki se yon enpòtan nan jenere kalite T helper. 1 (T1) selil [73] ak sitokin pro-enflamatwa [75].

Nan lòt men an, makrofaj M2 ankouraje lenfosit T2, anjyogenesis, ak kwasans timè [76]. Karakteristik sa a gen rapò ak nivo ki ba IL-12 ak IL-23 ak yon wo nivo IL-10 ak TGF-. M2-fenotip yo pwovoke tou pa Faktè Macrophage Colony-Stimulating Factor (M-CSF) [74], ak IL-34 [75]. M-CSF ak IL-34 tou de estimile mitogen-aktive pwoteyin kinaz (MAPK) siyal chemen an atravè reseptè CD115 la [75].

Chemen MAPK yo kontwole yon seri pwosesis enpòtan pou siviv selil [77]. IL-10 [78] se youn nan pwodwi final MAPK a, paske li kondui diferansyasyon selil T nan selil T2, kidonk ogmante pwodiksyon sitokin anti-enflamatwa [79]. Makwofaj ki nan gliòm TME a klase kòm M2 paske yo montre yon wo nivo de faktè anti-enflamatwa ak pro-angiogenic (Fig. 2) [24].

Anpèchman selil asasen natirèl (NK).

Selil NK yo se gwo lenfosit granulaire ki, kontrèman ak CTLs, elimine selil ki enfekte ak viris san prezantasyon antijèn anvan (Fig. 2). Selil NK yo ka idantifye selil "ensiste" ki kontwole klas I MHC pou evite idantifikasyon pa CTL. Kapasite sa a se konsa vital pou iminite anti-timè [80].

Etid in vivo yo te rapòte ke selil NK yo ra nan sèvo yo [81], men yo ka ogmante nan kantite lè entegrite BBB a andikape, tankou nan yon maladi otoiminitè oswa enfeksyon [82–86]. Anplis de sa, prezans nan CX3CL1, yon chemokine ki te pwodwi pa newòn, atire selil NK [87]. Prezans selil NK nan GBM revele ke sougwoup lenfosit sa a jwe yon wòl enpòtan nan siveyans neoplasm [88].

TGF- ka inaktive selil NK lè yo diminye reseptè aktive yo [89-91] ak ligand yo, kidonk diminye pwopagasyon yo epi konvèti yo nan selil lenfoid natirèl (ILC) 1-tankou selil pro-timè [92]. TGF- se konnen siprime pwodiksyon an nan reseptè NKG2D a, yon reseptè NK aktive [89], ki gen blokaj yo te montre yo rann selil NK yo enkapab nan sitotoksisite [93]. Akòz kapasite li pou li aktivman lage TGF-, gliyom se NKG2D ensufizant [89].

Nan sikonstans nòmal, selil NK eksprime reseptè NKp44 la, ki ka mare ak PDGF-D ki pwodui pa majorite selil GBM yo epi jenere sitokin ki anpeche kwasans timè [94]. NKp44 se yon reseptè aktive pou selil NK ki-ansanm ak NKp30, NKp46, ak CD16-ki dwe nan motif deklanchman ki baze sou tirozin imunoreseptè (ITAM) [95, 96].

Nan lòt bò a, gliòm yo te montre eksprime yon wo nivo nan Galektin [97], yon fanmi pwoteyin ki te montre ankouraje anjyojenèz timè [98], migrasyon selil kansè [99], ak evazyon iminitè timè [100]. Yo te dekouvri galektin-3 ki mare seleksyonman nan NKp30 lè yo lage nan selil timè yo, kidonk diminye sitotoksisite NKp30- medyatè. Se poutèt sa, yo te postule ke timè sekrete galèktin-3 kòm yon mekanis inik pou evade NKp30-medyatè iminosiveyans selil NK [101]. Ipotèz sa a te deja teste an vivo, lè yo bloke Galektin-3 ak N-acetyllactosamine oswa yon antikò anti-Galectin-3 pou retabli pwodiksyon IFN pa CTLs [102].

For more information:1950477648nn@gmail.com