Tisi sourit-rezidan makrofaj peritoneal nan omeyostaz, reparasyon, enfeksyon, ak metastaz timè Pati 1

1. Entwodiksyon

Kavite peritoneal la, osi byen ke kavite pleural ak pericardial, yo pwodui, soti nan coelom anbriyon, yon kavite ki soti nan fòmasyon miray kò anbriyon an, ki gen ladan mezodèm plak parietal la ak ektodèm, ak miray zantray la, ki gen ladan visceral la. plak mezodèm ak andodèm la.

Coelom anbriyon se yon estrikti enpòtan nan pwosesis fòmasyon anbriyon, ak aparans li make devlopman anbriyon nan etap nan blastocyst. Pandan etap blastocyst la, anbriyon an devlope yon sak plen likid ki rele coelom la.

Coelom anbriyon an jwe yon wòl trè enpòtan nan devlopman anbriyon. Li bay anviwònman an pou anbriyon an nouri ak respire, epi li ka ekspilse pwodwi dechè. Anplis de sa, coelom anbriyon an kapab tou bay kèk pwoteksyon pou anbriyon an. Li ka di ke san kavite kò anbriyon an, anbriyon an pa ka devlope nòmalman.

Nan lòt men an, iminite se tou youn nan faktè esansyèl nan devlopman imen. Iminite ka pwoteje kò a kont jèm ekstèn ak viris, epi li ka ede nou konbat divès maladi tou. Pou anbriyon, piske sistèm iminitè a poko devlope konplètman, anbriyon an depann sou sistèm iminitè manman an pou pwoteksyon.

Malgre ke kavite nan kò anbriyon ak iminite ka sanble pa gen rapò, gen tout bon yon koneksyon sèten ant yo. Plizyè etid yo montre ke anviwònman an nan coelom anbriyon an jwe yon wòl nan devlopman nan iminite. Pou egzanp, gen kèk faktè kwasans nan kavite kò a nan anbriyon an, ki ka ankouraje devlopman nan sistèm iminitè a. Anplis de sa, likid ki nan kavite kò anbriyon an tou bay nitrisyon ak pwoteksyon pou selil iminitè yo.

An konklizyon, relasyon ki genyen ant coelom anbriyon ak iminite trè sere. Coelom nan anbriyon an bay yon bon anviwònman pou devlopman anbriyon an, epi li bay tou kondisyon favorab pou devlopman sistèm iminitè a. Se poutèt sa, nou ta dwe pran swen enpòtans coelom anbriyon an, epi konsantre sou pwoteje ak ankouraje iminite nou an. Soti nan pwennvi sa a, nou bezwen amelyore iminite nou an. Cistanche ka siyifikativman amelyore iminite, paske sann vyann gen yon varyete de eleman biyolojik aktif, tankou polisakarid, de dyondyon, Huang Li, elatriye. Konpozan sa yo ka ankouraje sistèm iminitè a Divès kalite selil nan sistèm nan, ogmante aktivite iminitè yo.

Klike sou benefis sante nan cistanche

Pwosesis ki fòme coelom anbriyon an te konsève soti nan superphyla primitif Protostomia ak Deuterostomia, se konsa ke envètebre nan phyla Annelida, Mollusca, Echinodermata, ak Tunicata posede yon kavite coelomic ki ekivalan anatomikman ak devlopman nan coelom anbriyon,[2] ki jenere kavite peritoneal, pleural ak perikad pandan devlopman anbriyon mamifè yo.

Kavite peritoneal la kouvri pa peritoneum la, pi gwo manbràn sereuz kò a, ak yon sifas ki konparab ak sa ki nan po a, ki konpoze de mesothelium a, yon epithelium ki gen orijin mesodermal, yon manbràn fondamantal, ak yon tisi konjonktif submesothelial. 3]

Peritoneum parietal la liy sifas enteryè miray vant la, tandiske peritoneum visceral la entegre ak kouch seroz nan ògàn andedan-nan vant.

Yon pliye doub nan peritoneum a fòme mesentè a, ki konekte ògàn dijestif nan vant ak miray la nan vant epi li sèvi kòm yon kanal pou veso, nè, ak lenfatik. Yon ti volim likid peritoneal selil mesothelial sekrete sèvi kòm yon grès machin nan kavite peritoneal la epi anpeche friksyon mekanik ant ògàn nan vant. Nan sourit, volim total likid peritoneal te estime nan de rapò ki sot pase yo alantou 50-100 μL nan eta a fiks, [4,5] e yo te reklame yo diferan ant gason ak fi (≈20 μL vs ≈100 μL) ak, nan lèt la, chanje pandan sik la estrous.[6] Drenaj likid peritoneal la nan sistèm lenfatik la pèmèt resikilasyon likid peritoneal la,[7] epi li reyalize atravè ouvèti nan mesothelium la, ki rele stomata, ki sitou sitiye nan dyafram nan ak omentum.[3]

Omentum a se yon tisi adipoz visceral ki devlope pa devlòpman mesentè a ak pò yon sistèm vaskilè espesyalize ak yon tisi lenfoyid òganize, te deklare ke yo jwe yon wòl enpòtan nan defans kont enfeksyon peritoneal.[8] Likid peritoneal ki drenaj atravè dyafram nan kolekte nan lacun lenfatik subperitoneal la pou rive nan dyafram ki kolekte lenfatik yo, ki drenaj nan ganglion lenfatik medyastinal yo, tandiske likid peritoneal ki drene nan omentum a kolekte nan lenfatik omental yo, ki an vire kolekte nan trunk lenfatik entesten. konekte ak kanal thoracic atravè sitèn chyli a.[3] Drenaj nan kavite peritoneal la pèmèt kontwòl omeyostazi peritoneal ak resikilasyon lekosit men ogmante risk pou patojèn ak difizyon selil timè metastatik.

Kavite peritoneal la ekspoze a de gwo patoloji, enfeksyon ak metastaz timè, jeneralman ki asosye ak gwo mòtalite, akòz gaye fasil patojèn oswa selil timè nan tout ògàn andedan-nan vant, ak karakteristik anatomik kavite peritoneal la ki anpeche anpil. devlopman nan tretman efikas kont maladi sa yo. Menm si kavite peritoneal la se yon espas ki fèmen, ki pa fasil ekspoze a patojèn anvayi tankou sa yo ki antre nan po a, poumon yo, oswa zantray la, enfeksyon peritoneal ka leve akòz pèt entegrite mi entesten (ki te koze pa maladi ilsè, trangle èrni). , apendisit, oswa kwasans timè), siwoz fwa, blesi nan vant aksidan, operasyon nan vant, oswa dyaliz peritoneal.

Kavite peritoneal la tou ekspoze a blesi nan peritoneal parietal oswa visceral ki te koze pa chòk, enfeksyon, oswa operasyon nan vant, ki ka mennen nan adezyon peritoneal. Lòt patoloji nan kavite peritoneal la gen ladan - andometrioz peritoneal, ki enplike fòmasyon nan tisi andometrik vaskularize ektopik nan peritoneum ki asosye ak enflamasyon kwonik - seroz otoiminitè peritoneal, enflamasyon kwonik nan peritoneal ki te koze pa maladi otoiminitè, tankou maladi Crohn a ak - post-chiriji. adezyon peritoneal.[3,9,10]

Defans iminitè kont enfeksyon peritoneal ak metastaz timè depann sou yon premye liy defans lokal sipòte pa selil iminitè rezidan peritoneal, prezan nan kavite peritoneal la nan eta a fiks, ak iminite natirèl deteksyon ak pwopriyete reponn. Dezyèm liy defans iminitè a nan kavite peritoneal la bay inite fonksyonèl tisi lenfoyid, ki asosye ak tisi adipoz ki sitiye nan omentum, mesentè, oswa grès gonadal, ki rele grap lenfoid ki asosye ak grès (FALCs), oswa tach lakte pou FALCs omental. .[8] FALC yo abrite yon òganizasyon estriktirèl ki sanble ak sa yo jwenn nan ògàn lenfoyid segondè yo, ki gen ladan yon stroma ki baze sou selil retikul, konpatiman selil B ak T, ak veso san ak lenfatik espesyalize, ki pèmèt migrasyon lekosit ale ak soti nan kavite peritoneal la.[8]

Selil iminitè peritoneal rezidan yo gen ladan macrophages peritoneal tisi-rezidan, jeneralman yo rele gwo macrophages peritoneal (LPM) ak selil B1. Dènye prèv eksperimantal te revele ke, apa de fonksyon fagositik prensipal yo, LPMs ranpli diferan fonksyon omeostatik, reparasyon, ak defans iminolojik, ki reflete yon plastisit fonksyonèl ki te deja inatandi.[11] Selil B1 peritoneal yo konsidere kòm selil B natirèl, ki konstititifman pwodui IgM natirèl, bay pwoteksyon iminitè lokal kont yon gran varyete patojèn.

Anplis de sa, selil B1 aktivman pwodui IgM an repons a viris, bakteri, fongis, ak parazit.[12] Premye liy iminite nan kavite peritoneal la nan mamifè yo, ki depann sou mekanis defans fagositik ak antikò ki te sipòte pa LPMs ak selil B1, se okoumansman de mekanis defans primitif yo soutni pa diferan popilasyon coelomocytes prezan nan kavite coelomic nan envètebre.[ 13–15] Se poutèt sa, estrateji defans iminitè nan kavite coelomic yo te trè konsève pandan tout evolisyon soti nan envètebre rive nan pi wo vertebre.

Nan revizyon sa a, nou diskite prèv ki sot pase yo ki te elaji konesans nou sou byoloji nan LPM yo lè nou dekri mekanis yo nan ranplasman LPM anbriyon rezidan pa LPM rezidan mwèl zo ki sòti nan monosit (moLPMs), ki lakòz fenotip ak fonksyonèl LPM seksyèl dimorphism, ak devwale ki jan LPM yo, gratis nan yon anviwònman fluidik nan eta a fiks, fè reparasyon ak fonksyon defans iminitè, lè yo fòme estrikti ki sanble ak tronbo an repons a aksidan peritoneal, ak mesothelium mare LPM total apre enfeksyon bakteri.

Anplis de sa, dènye prèv eksperimantal sipòte ke timè peritoneal yo ka subvèti metabolis LPM, ki mennen ale nan akizisyon de fonksyon timè-pwomosyon ki, kanmenm, ta ka retounen pa estrateji eksperimantal bloke sibvèsyon timè-pwovoke nan fonksyon LPM, ki ta ka baz pou devlopman an. nan nouvo apwòch imunoterapi kont metastaz timè peritoneal ki baze sou repwogram macrophage.

2. Gwo idantite makrofaj peritoneal

LPM yo se makrofaj ki dire lontan, ki rezidan nan tisi ki fòme pandan lavi anbriyon, yo limite devlopman ak fonksyonèl nan kavite peritoneal la, kontrèman ak lòt popilasyon selil iminitè peritoneal ki rekrite nan kavite peritoneal la epi ki resikle nan lòt kote nan eta stable. nan kondisyon patolojik. Sa yo enkli, nan eta a fiks, selil B1, ki ansanm ak LPM yo konstitye a vas majorite nan selil rekòlte pa lavaj peritoneal, ak yon pousantaj ki ba nan SPM ki sòti nan monosit (pou ti makrofaj peritoneal), selil B2, selil T, selil NK. , selil lenfoyid natirèl, ak selil mast.[11]

Jan nou te diskite an pwofondè nan revizyon sa a, rechèch ki fèt pandan dènye ane yo te etabli ke LPM yo pa sèlman ranpli fonksyon omeostatik peritoneal, men yo patisipe tou nan reparasyon domaj tisi ki te koze pa enflamasyon ak enfeksyon, ak defans kont enfeksyon mikwòb. Anplis, LPM yo kontribye nan pifò patoloji peritoneal, patikilyèman nan metastaz timè peritoneal, men tou, nan andometrioz peritoneal, seroz otoiminitè, ak adezyon apre operasyon.

LPM anbriyon rezidan yo se selil CD11b plis F4/80hi MHC-II− ki eksprime yon seri makè ki karakterize makrofaj ki abite nan tisi, tankou CD14, CD64, ak MerTK.[16,17]

Anplis de sa, makrofaj ki abite nan tisi ki sitiye nan kavite sereuz kò a, ki gen ladan LPM ak makrofaj ki abite nan tisi ki prezan nan kavite pleural ak perikad, sanble pataje ekspresyon faktè transkripsyon GATA6, reseptè scavenger Tim4, ak M nan. -CSF reseptè CFSR1.[11,18] Anplis de sa, LPM anbriyon rezidan yo karakterize pa ekspresyon plizyè reseptè sifas selil ki reflete LPM omeostatik, reparasyon, regilasyon, ak fonksyon defans, ki gen ladan molekil ki enplike nan adezyon LPM ak lokalizasyon, tankou ICAM. -2 (CD102), CD11b, CD49f, CD73, ak CD62P,[19] rekonesans ak retire selil mouri, tankou CD36, CD93, CD163, Tim4, MerTK, MARCO, ak MSR1,[4,16,20 -22] règleman negatif nan aktivasyon macrophage, asire clearance ki pa enflamatwa nan selil apoptotik, tankou domèn imunoglobulin V-set ki gen 4 (VSIG4), [23] obligatwa patojèn, tankou CD14, CD36, ak SIGN-R1 (CD209b). )[11,24] ak repons a patojèn, tankou TLR4 ak TLR7.[25,26] Molekil sifas selil ki pi reprezantan yo eksprime pa LPM anbriyon yo rezime nan Figi 1.

LPM yo fè pati fanmi makwofaj ki abite nan tisi yo, ki pataje ekspresyon jèn ki gen rapò ak liyaj debaz yo detèmine pandan lavi anbriyon, men yo jwenn karakteristik transkripsyon ak fonksyonèl espesifik nan tisi yo etabli lè yo ekspoze a siyal mikwo-anviwònman espesifik tisi yo, atravè ekspresyon tisi yo. faktè transkripsyon espesifik yo.[16,27] Nan sans sa a, faktè transkripsyon GATA6 esansyèl pou ekspresyon jèn espesifik LPM, pwopagasyon, ak siviv LPM yo.[19,28,29] Kontinwe, omeostatik, reparasyon, ak defans LPM. fonksyon yo te konpwomèt nan sourit ensufizant nan GATA6 nan selil myeloid.[5,19,30] Ekspresyon GATA6 kenbe nan yon fason ki pa selil otonòm [27,31] e li te pwopoze, ki baze sou eksperyans in vitro, yo dwe aktive pa la vitamin A metabolit asid retinoik, atravè reseptè nikleyè asid retinoik.[19]

Ekspresyon GATA6 ta dwe modile pa disponiblite lokal asid retinoik, sipòte konsèp ke GATA6-pwogram transkripsyon LPM yo revèsib,[17] ki ta baz pou plastisit fonksyonèl LPM yo, ki pèmèt LPM yo chanje soti nan fonksyon omeostatik pou reparasyon oswa fonksyon defans iminitè lè sa nesesè.

Nan sans sa a, LPM yo te transfere nan espas alveolè a downregulated GATA6 ak akeri yon pwofil transcriptional macrophage alveolè.[27] Asid retinoik aktive GATA6 nan LPM yo te reklame ke yo te pwodwi pa selil stromal omental ak peritoneal.[19] Nan liy ak obsèvasyon sa yo, ekspresyon pa selil stromal mesothelial ak fibroblastik nan faktè transcription timè Wilms 1 (WT1), ki kondwi ekspresyon de anzim limite pousantaj ki kontwole metabolis retinol, RALDH1, ak RALDH2,[32] kontwole ekspresyon GATA6 nan LPM yo ak nan GATA6 plis makrofaj rezidan ki sitiye nan kavite pleural ak pericardial, depi rediksyon nan WT1 plis selil yo te lakòz yon rediksyon pwofon nan sous-ansanm makrofaj sa yo, paralèl ak yon diminisyon koncomitan nan transkripsyon Raldh1 ak Raldh2,[18] plis sipòte wòl nan asid retinoik nan soutni ekspresyon GATA6, ki poutan rete yo dwe fòmèlman demontre.

Lefèt ke nan GATA6-sourit ensufizant CD11b plis makrofaj akimile nan tach lakte omental, pandan y ap LPM yo te redwi nan kavite peritoneal la,[19] sipòte ipotèz ke asid retinoid sekrete pa selil stromal nan omentum kenbe GATA6-. {3}}kondwi pwogram transkripsyon nan LPM yo, epi li ta vle di ke LPM yo ap kontinye sikile nan omentum a, men sa a rete yo dwe fòmèlman demontre.

Asid retinoik se yon ligand reseptè retinoid X (RXRs), ki se manm superfami reseptè nikleyè faktè transkripsyon depandan ligand, ki kontwole metabolis lipid ak glikoz, epi jwe wòl kle nan maladi enflamatwa ak otoiminitè.[33] Enteresan, sourit ensufizant nan RXRs 𝛼 ak 𝛽 te montre yon defo pwofon nan ekspansyon LPM neonatal, ak siviv redwi nan LPM adilt yo, akòz akimilasyon lipid ki lakòz apoptoz, revele ke RXR yo kontribye nan ekspansyon ak antretyen nan LPM.[34] Analiz ATAC-seq te revele ke lokal Gata6 a te parèt redwi aksè chromatin nan LPM ki pa gen anpil RXR, ki te gen rapò ak yon ekspresyon jèn Gata6 ki pi ba, ki te sipòte ke RXR yo kontwole pwogram transkripsyon LPM GATA6-depandan.

Faktè koloni makwofaj ki estimile (M-CSF oswa CFS1) angajman kontwòl nan liy makwofaj la, ak Se poutèt sa diferansyasyon LPM depann sou CFS1, jan yo demontre nan osteopetrosis (Csf1 op/op) sourit ki gen yon mitasyon nan jèn nan Cfs1, ki mennen nan yon devlopman LPM ki defektye.[35] Anplis, ki baze sou tès in vitro, selil mesothelial yo te rapòte sekrete CSF1 ki soutni pwopagasyon LPM nan ko-kilti mesothelial selil-LPM; tès transwell te revele ke pwopagasyon LPM te siyifikativman redwi lè entèraksyon mesothelial-LPM yo te anpeche, sijere ke kontak selil-a-selil kontribye nan pwopagasyon LPM.[36] Konsèp ke CSF1 ki sòti nan mesothelial obligatwa pou antretyen LPM plis sipòte pa yon rapò ki sot pase ki montre ke LPM yo te trè redwi nan sourit nan ki WT1 plis selil yo te ensufizant nan CFS1.[37] Si CSF1 ki sòti nan selil mesothelial kontribye nan renouvèlman endepandan LPM eta / oswa nan pwopagasyon LPM pandan enflamasyon rete yo dwe eksplore.

3. Gwo orijin macrophage peritoneal ak ranplasman nan omeyostazi

LPM yo diferansye pandan lavi anbriyon an epi kenbe tèt yo pa renouvèlman pwòp tèt yo nan plas pandan lavi adilt. Nan eta a fiks, LPM anbriyon yo piti piti, men an pati, ranplase nan etap yo an reta nan devlopman anbriyon pa moLPM rezidan mwèl zo ki jwenn yon idantite LPM anbriyon rezidan, men kenbe kèk karakteristik transcriptional ak fonksyonèl ki gen rapò ak orijin yo.[38,39] ] Orijin nan LPM anbriyon yo rete kontwovèsyal depi yo te rapòte yo sòti swa nan yon kontribisyon doub soti nan makrofaj yo nan sak jònze ak monosit fwa fetis la,[40] oswa sèlman soti nan monosit fwa fetis la.[41] Yon modèl entegre orijin ak ranplasman LPM yo montre nan Figi 2.

Yo dekri ranplasman anbriyon an pou makrofaj tisi-rezidan mwèl zo ki sòti nan monosit, nan eta a fiks, pou tout popilasyon makrofaj ki abite nan tisi, eksepte mikroglia, selil Langerhans, ak selil Kupffer, jan laboratwa Dr F. Ginhoux te rapòte. , lè l sèvi avèk desten-mapping modèl ki baze sou ekspresyon jèn Ms4a3 a, espesyalman eksprime granulosit-monosit progenitors.[42] Degre nan ranplasman pa makwofaj mwèl zo ki sòti nan monosit parèt yo dwe esansyèlman dikte pa aksè nich ak disponiblite.[43] Okenn nan popilasyon tisi-rezidan makrofaj yo montre yon ranplasman total pa makwofaj mwèl zo ki sòti nan monosit, ki sijere ke yo rive jwenn yon ekilib nan chak ògàn ant rekritman mwèl zo monosit, ak pwopagasyon ak siviv nan makrofaj rezidan anbriyon ak mwèl zo monosit ki sòti. [42]

Se poutèt sa, pandan lavi adilt, pisin LPM rezidan an konsève, nan yon eta estab, pa yon konbinezon de renouvèlman pwòp tèt ou nan LPM anbriyon rezidan yo ak diferansyasyon ak pwòp tèt ou-renouvèlman nan moLPM rezidan yo. An konsekans, nan maniskri sa a, sof si yo endike lòt bagay, tèm LPM yo refere a popilasyon LPM adilt ki, nan eta a, genyen LPM anbriyon rezidan yo ak moLPM rezidan yo. Enteresan, apre matirite seksyèl, pousantaj ranplasman LPM anbriyon an pi wo nan gason, ki gen LPM yo montre yon pi gwo aktivite proliferasyon, jan sa montre nan analiz jenetik kat sòt ki soti nan laboratwa Dr F. Ginhoux ak Dr S. Jenkins, ki poutan. rapòte diferans ki genyen nan pousantaj ranplasman yo.[39,42] Ginhoux ak kòlèg yo[42] te jwenn yon pwopòsyon ki pi wo nan rezidan moLPM nan gason nan 8 semèn ak 20 semèn nan laj (≈25 pousan kont 10 pousan ak ≈50 pousan kont 25 pousan). , respektivman).

Kontrèman, Jenkins ak kòlèg [39] rapòte ke ≈30 pousan nan rezidan moLPM yo te detekte tou de nan gason ak fi nan 4 semèn, tandiske nan 16 semèn, gason yo te gen yon pwopòsyon ki pi wo nan rezidan moLPMs (≈60 pousan vs 30 pousan). Ranplasman seksyèlman dimòfik pa moLPM rezidan yo te pwopoze pou kontwole pa chanjman nan mikwo-anviwònman peritoneal ki parèt sou spirasyon seksyèl, poukont nivo estwojèn ak adiposite peritoneal,[39] ki mennen nan divergence nan eterojenite popilasyon LPM la. Diferans ki asosye ak sèks nan eterojenite nan popilasyon LPM la, ansanm ak diferans sèks nan mikwo-anviwònman peritoneal la, detèmine diferans enpòtan transcriptional ak fonksyonèl ant popilasyon LPM nan sourit gason ak fi, byenke analiz RNA-seq nan nivo selil sèl revele. idantite gwoup ekivalan nan LPM gason ak fi.

RNA-seq analyses, at the population level, of 10- to 12-week-old male and female mice LPMs indicated that 486 mRNA transcripts were differentially expressed (>1.5-pli) ant LPM fi ak gason. 148 transkripsyon mRNA yo plis eksprime nan LPM fi yo, nan nivo popilasyon an, gen ladan jèn ki asosye ak absòpsyon lipid ak transpò, tankou Apoe, Apoc1, Saa2, ak Saa3, osi byen ke, jèn ki asosye ak defans iminitè. Lèt la te gen ladan Timd4, Cxcl13, Tgfb2, konpleman jèn eleman C1qa, C3, ak C4b, ak C-type lectin reseptè jèn yo Cd209a, Cd209b, ak Clec4g. [39] Kontrèman, nan gason, jèn yo ki pi eksprime pa LPM yo te asosye ak pwopagasyon ak pwosesis ki gen rapò ak sik selil, tankou Cdk1, E2f2, ak Mki67.

Enteresan, sourit fi yo te pi rezistan a peritonit egi pwovoke pa gwoup B streptococci[44] oswa pa enfeksyon Streptococcus pneumoniae.[39] Depi CD209 (SIGN-R1) enpòtan pou siviv apre enfeksyon pa S. pneumoniae nan pwomosyon fagositoz bakteri efikas ak clearance, [24] yo te reklame rezistans nan sèks-depandan nan peritonit bakteri yo akòz ekspresyon ki pi wo nan LPM fi. nan CD209 ak, anplis, nan eleman konpleman ak selil B1 rekritman chemokine CXCL13 la.[39] Nan sans sa a, pi wo rezistans fanm ak tibebe nan enfeksyon nan san yo te reklame korelasyon ak yon pwodiksyon amelyore CXCL13-selil B1 nan antikò natirèl.

4. Gwo Ranplasman Macrophage Peritoneal Provoke pa Enflamasyon

Reyaksyon enflamatwa nan kavite peritoneal la pwovoke pa estimilis enflamatwa esteril,[5,39,42,45,46] operasyon nan vant,[39] oswa enfeksyon bakteri[47] yo te rapòte ki lakòz lanmò selil LPM ki mennen nan yon rediksyon nan kantite. LPM rezidan yo (ki gen ladan LPM anbriyon rezidan yo ak moLPM rezidan yo), ki gen rapò ak gravite enflamasyon an.[42,46] Rekiperasyon pisin LPM orijinal la fèt pa pwopagasyon LPM rezidan ki rete yo [45] ak ranplasman pa LPM ki sòti nan enflamatwa. monosit (apwe ii-moLPMs pou moLPM enflamasyon pwovoke) jan yo demontre lè l sèvi avèk diferan estrateji eksperimantal, ki baze sou modèl kat sò,[42] sourit chimerik mwèl zo ki pwoteje tisi ak eksperyans transfè adoptif.[39,46]

Sèvi ak yon modèl eksperimantal ki baze sou endiksyon nan enflamasyon modere, ki te koze pa zymosan ba-dòz (10 ug pou chak sourit), oswa enflamasyon grav ki te koze pa gwo dòz zymosan (1000 ug pou chak sourit), ak eksperyans transfè adoptif yo swiv ii-moLPMs. epi evalye ki jan anviwònman an enflamatwa kontwole diferansyasyon yo, Jenkins ak kòlèg yo pwopoze ke degre nan ranplasman nan LPM rezidan yo pa ii-moLPMs, ak nan ki pwen an pita jwenn idantite ak fonksyon nan LPM rezidan yo detèmine pa gravite a nan enflamatwa a. pwosesis ak grandè lanmò LPM[46] (Figi 2).

ii-moLPMs ki te fòme apre enflamasyon modere ko-egziste alontèm ak LPM rezidan ki rete yo, men konpetisyon ak LPM rezidan ak chanjman nan anviwònman peritoneal kenbe yo nan yon eta aberan nan aktivasyon ak bloke akizisyon de yon fenotip LPM rezidan. Kontrèman, enflamasyon grav ka mennen nan ablation total de LPM rezidan yo, ki finalman ranplase pa ii-moLPMs, ki akeri yon idantite LPM rezidan men kenbe karakteristik transcriptionally ak fonksyonèl divèjan, ki detèmine pa orijin yo, enflamasyon peritoneal, ak tan-of. - rezidans.[46] Fenotip ii-moLPM yo te pwopoze pou genyen makè intrinsèques ki detèmine pa orijin yo, tankou CD62L ak Semaphorin 4a, makè ki gen ekspresyon kontwole pa konpetisyon ak LPM rezidan yo men yo repwograme ak tan, tankou GATA6, MHCII, ak CCR5, ak makè ki gen rapò ak tan rezidans, endepandan de konpetisyon ak LPM rezidan yo, tankou Tim4, CD209b, ak VSIG4. Yon pwopòsyon enpòtan nan jèn yo eksprime diferan pa LPM rezidan yo ak ii-moLPM yo sanble yo kontwole pa diferans nan siyal asid retinoik, swa dirèkteman oswa nan yon fason ki depann de GATA6-.[46]

ii-moLPM yo montre pi wo aktivite proliferasyon pase LPM rezidan yo,[38,46] ki te sijere yo korelasyon ak diferans ki genyen nan kapasite nan amelyore ansyen nan pwopagasyon an repons a CSF1 ki te pwodwi pa selil mesothelial.[36] Anplis de sa, ii-moLPM yo te montre yon pi ba kapasite pou fagocytose bakteri ak absorption selil mouri, epi yo echwe pou pou pwodwi CXCL13.[46] Pandan ke kantite selil B1 peritoneal yo ogmante ak laj nan omeyostaz, enflamasyon peritoneal te mennen nan yon akimilasyon defo nan selil B1[46] depi, jan yo endike pi wo a, pwodiksyon CXCL13 pa LPM yo kontwole selil B1 nan kavite peritoneal la.[48] Se poutèt sa, lefèt ke eterojenite devlopman ak fonksyonèl nan popilasyon an LPM depann sou sèks ak laj gen enplikasyon enpòtan lè yo adrese wòl nan LPMs nan reparasyon, defans, ak enplikasyon nan metastaz timè peritoneal, ki bezwen pran an kont nan etid nan lavni.

Li enpòtan pou sonje ke monosit yo rekrite nan kavite peritoneal la pandan reyaksyon enflamatwa, ki gen rapò ak domaj peritoneal ki pa enfektye, enfeksyon, oswa kwasans timè metastatik, ka potansyèlman diferansye nan selil ki sòti nan monosit ki ranpli espesifik reparasyon, defans, oswa fonksyon timè pwomosyon, men li pa ta ka jwenn karakteristik fenotip oswa fonksyonèl LPM, e konsa pa ta dwe konsidere kòm ii-moLPMs. Sepandan, defini idantite selil ki diferansye ak monosit yo rekrite nan peritoneum anflame a kapab kontwovèsyal paske nan pifò rapò ki konsantre sou enpòtans fonksyonèl selil ki sòti nan monosit peritoneal yo, tan-pèsistans, ak/oswa akizisyon de karakteristik LPM pa sa yo. selil ki sòti nan monosit pa te adrese epi, envers, nan rapò sou ranplasman LPM rezidan pandan enflamasyon, fonksyon ii-moLPM yo pa te eksplore an pwofondè.

Nan liy ak ipotèz la ke konpetisyon pou yon nich fizik patikilye, defini pa faktè selilè ak molekilè mikro-anviwònman, detèmine kontribisyon nan monosit nan makrofaj tisi-rezidan, [43] yo te pwopoze egzistans lan nan yon nich byochimik pou macrophages rezidan peritoneal.[46] ] An konsekans, konpetisyon pou siyal ak entèraksyon selil-a-selil kontwole siviv, pwopagasyon, ak fonksyon LPM yo ta kontwole balans ki genyen ant LPM rezidan yo ak ii-moLPMs, osi byen ke, akizisyon de idantite LPM rezidan ki gen matirite pa iimoLPMs.

5. Wòl gwo makrofaj peritoneal nan omeyostaz peritoneal

LPM yo ranpli yon wòl esansyèl nan clearance selil apoptotik nan eta estab, yon mak makwofaj ki abite nan tisi ki enpòtan anpil pou kenbe tolerans pwòp tèt yo,[49] atravè ekspresyon reseptè scavenger espesifik ki gen ladan CD36, CD93, CD163 Tim4. , ak MerTK.[16,20–22] Enteresan, entèrnalizasyon efikas nan selil apoptotik pa LPM yo te pwopoze pou konte sou premye obligatwa Tim4 nan fosfatidylserin ekspoze pa selil apoptotik, ki te swiv pa MerTK-medyatè englouti.[20] LPM yo pwograme pa mikwo-anviwònman peritoneal la pou elimine selil apoptotik avèk efikasite, pou evite enflamasyon ki te kondwi pa TLR-medyatè pa rekonesans pwòp tèt ou-derivan asid nikleik, pandan y ap kenbe kapasite nan reponn a enfeksyon.[25]

Faktè transkripsyon Kruppel-tankou faktè 2 ak 4 yo te reklame yo kondwi pwogram LPM pou clearance iminolojik silans nan selil apoptotik, lè yo kontwole ekspresyon jèn reseptè rekonesans selil apoptotik, tankou Timd4, Marco, ak Olr1, ak jèn ki aji kòm regilatè negatif. nan siyal TLR, tankou Hes1, Socs3, Pdlim2, Ptpn6, ak Tnfaip3, sa ki lakòz yon papòt deklanchman ogmante.[25] Nan liy ak obsèvasyon sa yo, LPM eksprime VSIG4, yon reseptè B7 ki gen rapò ak fanmi, rapòte ke deklanchman deklanchman makrofaj yo, atravè PDK2-reprogramasyon medyatè nan oksidasyon mitokondriyo piruvat ak pwodiksyon ROS.[23]

LPM yo jwe yon wòl esansyèl nan kenbe omeyostazi selil B1 peritoneal. Vreman vre, selil B1 peritoneal yo, ki pwodui natirèlman IgM natirèl, ki bay yon premye liy defans lokal kont yon gran varyete patojèn,[12] depann de chemokine CXCL13, ki te pwodwi pa LPMs ak selil stromal, pou rekritman yo nan sikilasyon an ak homing. nan kavite peritoneal la; CXCL13 obligatwa tou pou selil B1 omaj nan omentum la.[48] Anplis de sa, apre migrasyon fiks nan lamina pwòp entesten an, selil B1 peritoneal yo sekrete antikò natirèl IgA pou bay kontwòl iminitè mikrobiota entesten an.[12] Enteresan, chanjman klas IgA nan selil B1 peritoneal yo, ak konsekans, sekresyon IgA entesten ki gen mwayen selil B1, kontwole pa pwodiksyon asid retinoik/GATA6-depandan TGF-𝛽 pa LPMs.[19] Nan liy ak obsèvasyon sa a, asid retinoik ak TGF-𝛽 gen yon efè sinèrjetik sou switch klas IgA nan selil B1 peritoneal nan vitro.[50]

Yon fonksyon adisyonèl nan LPM ki lye ak omeyostaz peritoneal se siveyans pou deteksyon blesi peritoneal esteril ki, sof si byen vit repare, ta ka mennen nan fòmasyon nan adezyon peritoneal, ki ka vire nan maladi peritoneal grav, ki gen ladan oklizyon entesten ak lakòz nan fanm.[ 10] Siveyans pou deteksyon domaj peritoneal oswa enfeksyon esansyèlman akonpli pa LPM yo epi li mande pou patwouy aktif nan sifas peritoneal la. Nan sans sa a, nan yon rapò ki sot pase, nan ki D 'nan kavite peritoneal la, atravè miray ranpa a nan vant entak, te fèt pa mikwoskòp intravital, yo te montre LPM yo deplase pasif nan yon fason ki depann de respirasyon ak o aza nan eta a fiks, ak vitès. jiska 800 μm s-1. [4] Wòl LPM yo nan reparasyon tisi peritoneal ak fòmasyon adezyon yo diskite nan pwochen seksyon an.

6. Wòl gwo makrofaj peritoneal nan reparasyon aksidan peritoneal

Domaj nan peritoneum nan vant oswa visceral ka koze pa blesi esteril ki soti nan chòk aksidan oswa operasyon nan vant oswa ka lakòz nan patoloji peritoneal, tankou enfeksyon, fwa oswa maladi entesten, oswa kwasans metastatik timè. Etid resan yo, ki te diskite anba a, te fè limyè sou mekanis ki enplike nan reparasyon nan blesi esteril peritoneal, ak sou wòl LPMs nan pwosesis sa a.[10] Kontrèman, ki jan peritoneum la domaje nan enfeksyon peritoneal oswa metastaz timè imedyatman retabli, rete yo dwe eksplore an pwofondè.

Deteksyon domaj nan pawa peritoneal la reyalize atravè rekonesans nan modèl molekilè ki asosye ak danje (DAMP), ki pibliye pa selil ki domaje, ki gen ladan selil mesothelial, selil ki sitiye nan tisi konjonktif submesothelial la, ak potansyèlman sa yo ki fòme tisi ki kache yo. DAMP yo gen ladan DAMP ki eksprime konstititifman, tankou ADN nikleyè ak mitokondriyo, pwoteyin nikleyè ak mitokondriyo (HMGB1, histones, cytochrome c), ATP, K plis iyon, oswa S100 pwoteyin ki kalsyòm-obligatwa, DAMPs enduzib, tankou pwoteyin chòk chalè, defensin. , galèktin, ak IL-1𝛼, ak DAMP ekstraselilè, tankou hyaluronan oswa silfat heparan.[51] DAMP-aktive selil mesothelial deklanche enflamasyon peritoneal atravè liberasyon nan sitokin proenflamatwa ak chemokin, ki ankouraje rekritman leukocyte nan zòn ki domaje yo ak konpleman deklanchman, sa ki lakòz enflamasyon adisyonèl. Reyaksyon enflamatwa sa a deklannche tisi faktè-depandan polimerizasyon fibrin kòm yon rezilta nan yon move balans ant fibrinogenesis ak fibrinolysis, ki mennen nan fòmasyon nan yon matris fibrin, sèvi kòm echafodaj la pou reparasyon blesi.

Lèt la enplike nan rekritman nan lòj submesothelial nan leukocytes ranpli yon fonksyon reparasyon, ki gen ladan LPMs, netrofil, monosit, ak macrophages ki sòti nan monosit, rekritman nan precurseur mesenchymal, depozisyon nan matris ekstraselilè, ingrowth nan nè ak veso sangen, rekoulasyon ak veso sangen. nan peritoneum andomaje a.[10] Pèsistans nan enflamasyon peritoneal ka mennen nan depozisyon twòp fibrin epi, finalman, nan fòmasyon nan pon fib ant sifas opoze peritoneal, ki gen nè ak veso sangen, ki rele adezyon nan vant.[52] Adezyon prensipalman soti nan operasyon nan vant, men yo ka lakòz tou pa enfeksyon, andometrioz, radyoterapi, oswa dyaliz peritoneal, epi yo asosye ak morbidite konsiderab ki ka enplike konplikasyon ki menase lavi.[52]

Analiz la pa mikwoskòp elèktron nan gerizon peritoneal apre aksidan chirijikal eksperimantal, revele ke makrofaj yo respekte tisi ki domaje a 24 èdtan apre aksidan te koze, epi imedyatman imigre nan blesi a,[53] bay premye prèv nan wòl posib nan makrofaj nan peritoneal. reparasyon aksidan. Te ipotèz sa a plis sipòte pa etid mikwoskopi intravital nan laboratwa Dr P. Kubes 'ki demontre ke, apre blesi lazè-pwovoke nan kapsil fwa a, F4/80high GATA6 plis LPM yo te rekrite nan zòn ki domaje yo, epi imigre atravè mesothelium la nan la. blesi fwa, nan lespas 1 èdtan apre blesi lazè-pwovoke.[30]

LPM yo te santi tisi ki domaje atravè rekonesans ATP ki te pibliye pa selil nekrotik fwa yo atravè reseptè DAMP PX27 la epi yo te enfiltre parenchyma fwa a atravè CD44- ki te medyatè lyezon ak hyaluronan ki prezan nan zòn ki domaje yo. Enteresan, rekritman nan tisi blese a te deklanche LPM pwopagasyon ak ogmantasyon nan molekil ki asosye ak yon fenotip altènatif aktive / reparasyon, tankou CD206, CD273, ak arginase 1. An konsekans, LPMs rekrite aktivman kontribye nan retire selil nekrotik, ki te reklame yo dwe kritik. pou revaskularizasyon ak reparasyon tisi yo, jan eksperyans yo te sipòte ki montre ke gerizon nan zòn blese yo te retade nan lipozom ki chaje ak lipozom klòdwonat ki apovri oswa sourit GATA6-defisi.[30]

Menm jan ATP-pwovoke rekritman ak CD44-depandan migrasyon nan zòn nan domaje nan F4/80 segondè GATA6 plis LPM yo te dekri nan yon modèl nan aksidan tèmik entesten.[54] Clodronateloaded liposome-medyatè eksperyans LPM rediksyon tou sipòte konsèp ke LPM yo kontribye nan reparasyon entesten blese nan anviwònman eksperimantal sa a. Sepandan, si wi ou non, jan sa dekri nan rapò sa a, LPM yo rekrite nan serosa entesten apre domaj nan epitelyal entesten an, ta mande plis envestigasyon, paske li rete posib ke fenomèn sa a te artefactual si, nan eksperyans sa yo, domaj pa te sèlman limite a sa sèlman. sifas la entesten luminal, men afekte mukoza a entesten ak submukoza, pran an kont estrateji eksperimantal ki te anplwaye pou adrese pwoblèm sa a nan etid sa a.

Nan lòt men an, konsènan eksperyans yo nan rediksyon LPM pa tretman ak lipozom clodronate-chaje, te pote soti nan adrese wòl nan LPMs nan fwa oswa reparasyon seroz entesten, [30,54] si wi ou non gerizon blesi an reta obsève nan sourit trete-klodronat. te akòz, omwen an pati, nan rediksyon nan macrophages peritoneal monosit ki sòti ak popilasyon tisi-rezidan makrofaj ki prezan nan omentum a, manbràn peritoneal, oswa kapsil fwa, pa ka eskli. Vreman vre, yo te demontre ke monosit yo dwe rekrite nan zòn blese peritoneal, kote yo diferansye nan macrophages ki sòti nan monosit ki ka ankouraje reparasyon tisi.[55]

Nan liy ak obsèvasyon sa yo, konsèp la ke apre LPM yo tache ak mesothelium domaje, yo imigre nan blesi serosal ak satisfè yon fonksyon reparasyon kritik, te defye pa yon rapò ki sot pase nan ki kat sò jenetik pèmèt yo trase LPM rezidan apre blesi esteril fwa. .[56] Etid sa yo te revele ke GATA6 plis LPM rezidan yo te akimile sou sifas blese fwa a, men li te anvayi parenchyma fwa nekrotik la. Anplis, lè l sèvi avèk difteri toksin depandan G6Mø-CreER; R26-tdTomato/iDTR liy sourit, ki te pèmèt ablasyon jenetik pifò GATA6 plis LPM rezidan yo, otè yo te konkli ke absans GATA6 plis LPM rezidan yo pa t gen yon enpak siyifikativ sou gerizon blesi fwa, e konsa GATA6 plis rezidan yo. LPM yo pa t kritik pou rejenerasyon tisi seroz ki domaje. Se poutèt sa, gen plis rechèch ki fèt pou detèmine si, epi evantyèlman ki jan, LPM kontribye nan gerizon peritoneal.

Enteresan, yon rapò resan pa laboratwa Dr P. Kubes ', ki baze sou D la nan kavite a peritoneal apre lazè-induit fokal blesi peritoneal tèmik, pa mikwoskospi intravital nan miray la nan vant entak, sipòte yon wòl dirèk nan LPMs nan reparasyon seroz. [4] Vreman vre, rezidan GATA6 plis LPM yo te premye selil yo rekrite nan blesi mesothelial, yon pwosesis ki te egzije koule likid peritoneal. Rekrite LPM yo tache ak peritoneum ki domaje a epi yo kouvri nèt blesi yo 15 minit apre yo fin blese, yo fòme estrikti ki sanble ak tronbo, nan yon pwosesis ki reflete agregasyon plakèt an repons a aksidan veso sangen. Agregasyon LPM pa t depann de molekil adezyon kanonik oswa polimerizasyon fibrin men sou reseptè scavenger ki gen domèn scavenger reseptè cysteine-rich (SRCR), tankou MARCO oswa MSR1, ki mare nan yon gwo kantite ligand polianionik, epi ki trè konsève pandan tout evolisyon. soti nan envètebre. Vreman vre, nan echinoderms, tankou oursin lanmè a, blesi nan kavite coelomic a te mennen nan agrégation nan coelomocytes, eksprime SRCR ki gen homolog, ki sele zòn ki domaje yo.[57,58] LPM yo te reklame yo kontribye nan reparasyon nan fokal. blesi peritoneal, pa reyalize yon sele fizik nan blesi peritoneal, depi blokaj nan agrégation macrophage te mennen nan yon gerizon reta nan peritoneal parietal blese.[4]

Kontrèman, lè l sèvi avèk yon modèl eksperimantal nan fòmasyon adezyon peritoneal pwovoke pa aksidan chirijikal esteril, ki enplike fòmasyon nan yon bouton peritoneal pa suture yon pòsyon nan miray la peritoneal, yo te montre gwo kantite LPM yo dwe rekrite nan bouton yo nan 3 èdtan apre operasyon. .[4] Nan anviwònman iatrogenic sa a, makrofaj yo te fòme gwo total ki ankouraje depo fibrin ak kwasans tisi mak, ki mennen nan fòmasyon adezyon peritoneal nan 7 jou apre operasyon an.

Enteresan, kantite ak devlopman nan adezyon peritoneal yo te redwi ansibleman nan sourit nan ki LPM yo te apovri pa 24 èdtan anvan operasyon, sipòte ke LPMs kontribye nan fòmasyon adezyon peritoneal. Enteresan, lè l sèvi avèk yon modèl menm jan an nan fòmasyon adezyon eksperimantal, LPM yo te montre yo fòme yon baryè selil sou boul fibrin yo ki te fòme nan zòn mesothelial domaje, yon pwosesis ki mennen nan fòmasyon adezyon si baryè a macrophage te ensifizan pou kouvri boul la fibrin, men sa anpeche fòmasyon adezyon si baryè makrofaj la konplètman pwoteje boul fibrin yo.[59] Vreman vre, ranfòsman IL-4-medyatè nan baryè makwofaj la anpeche fòmasyon adezyon epi li ta ka baz pou devlopman tretman inovatè pou anpeche adezyon apre operasyon. Se poutèt sa, byenke premye rekritman macrophage ak agrégation, ansanm ak depo fibrin, parèt yo dwe obligatwa pou yon reparasyon seroz kòrèk, li ka lakòz tou sikatris patojèn ki mennen nan fòmasyon adezyon, yon sitiyasyon ki te Koehle ak yon aktivite fibrinolitik mesothelial ki ba.[52] ]

An konklizyon, wòl LPM yo nan reparasyon domaj peritoneal esteril se nan yon gwo limit dikte pa gravite aksidan an. LPM yo ankouraje fòmasyon adezyon apre gwo aksidan peritoneal men ranpli yon fonksyon esansyèl nan reparasyon rapid nan blesi mesothelial fokal, okoumansman de mekanis reparasyon primitif konsève pandan tout evolisyon (Figi 3). Nan lòt men an, potansyèl LPM yo anvayi tisi submesothelial ki domaje byen fon, epi kontribiye nan restorasyon li yo ansanm ak macrophages ki sòti nan monosit ak netrofil, se toujou kontwovèsyal epi kidonk mande pou yo dwe plis envestige. Nan sans sa a, si wi ou non, jan sa dekri pou lòt popilasyon makrofaj yo, LPM yo pwodui medyatè gerizon pwofon, tankou faktè kwasans ki sòti nan plakèt, faktè kwasans tankou ensilin 1, TGF-𝛽1, oswa VEGF-𝛼, [60] rete yo dwe eksplore. .

For more information:1950477648nn@gmail.com