Evolisyon ak pwogrè nan vaksen MRNA nan tretman an nan Melanoma: Future Prospects

Résumé: vaksen mRNA ki kode antijèn timè yo ka sansibilize sistèm iminitè lame a kont selil kansè yo, amelyore prezantasyon antijèn ak repons iminitè a. Depi epidemi COVID-19 la, enterè nan vaksen mRNA yo te akselere, paske vaksen kont viris la te sèvi kòm yon mezi pou limite pwopagasyon maladi a. Etandone ke imunoterapi se baz tretman melanom pandan plizyè deseni ki sot pase yo, plis amelyorasyon iminite natirèl pa vaksen mRNA vize ta ka pwochen siksè esansyèl nan tretman melanom. Done preklinik ki soti nan modèl kansè murin yo deja bay prèv kapasite vaksen mRNA yo pou pwovoke repons iminitè lame kont kansè. Anplis, repons iminitè espesifik yo te obsève nan pasyan melanom k ​​ap resevwa vaksen mRNA, alòske dènye esè KEYNOTE-942 la ka etabli enkòporasyon vaksen mRNA-4157/V940 nan algorithm tretman melanom, an konbinezon ak iminitè. anpèchman pòs kontwòl. Kòm done ki egziste deja yo plis teste ak revize, envestigatè yo deja pran antouzyasm sou roman sa a, chemen pwomèt nan terapi kansè.

Mo kle: mRNA; vaksen; melanom; kansè; imunoterapi

benefis sipleman cistanche-Antitumor

1. Entwodiksyon

Depi mRNA te dekouvri ak rekonèt kòm yon medyatè transkripsyon jèn endispansab ak pisan [1], atifisyèlman pwovoke ekspresyon pwoteyin nan kilti selil ak modèl murin yo te aplike anpil nan rechèch kansè [2-4]. Pandan deseni 1990-2000 la, plizyè tantativ pou devlopman vaksen anti-kansè ki baze sou mRNA yo te fèt sou yon nivo preklinik, lè l sèvi avèk ekspresyon pwovoke nan antijèn kansè etabli tankou antijèn carcinoembryonic (CEA) ak glikoprotein 100 (gp100). [5–7]. Sepandan, vaksen ki baze sou mRNA yo pa te enkòpore lajman nan pratik klinik jiskaske epidemi pandemi COVID-19, sitou akòz mank de bon jan mwayen syantifik ak teknik pou rasire efè iminojenik yo ansanm ak estabilite yo [8 ,9]. Pandan dènye deseni yo, ekspètiz konsènan pwodiksyon vaksen mRNA ogmante piti piti, evantyèlman pèmèt yo vin yon etap enpòtan pwoteksyon prensipal kont pandemi ki sot pase a [8,9]. Vreman vre, atravè ane 2020-2021, vaksen Pfifizer ak Moderna mRNA yo te etidye nan esè klinik, yo te apwouve ofisyèlman, epi yo te administre piblik la nan yon efò pou mete restriksyon sou pwopagasyon viris la ak diminye gravite manifestasyon klinik li yo nan moun ki enfekte. moun [10–12]. Nan kontèks sa a, enterè syantifik nan vaksen mRNA kòm yon tretman antineoplastic te reviv. Vaksen mRNA medyatè prezantasyon antijèn yo, paske selil dendritik yo enkòpore yo, ki konsekans eksprime antijèn kansè yo kode vaksen sou sifas yo, kidonk pwovoke cytotoxik CD8 plus ak asistan CD4 plis aktivasyon selil pandan y ap ogmante liberasyon medyatè enflamatwa [13] . Pakonsekan, yo reprezante yon fason pwomèt pou bay enfòmasyon jenetik selil iminitè yo san yo pa entèfere ak estrikti ADN nikleyè oswa afekte ekspresyon pwoteyin selilè nan yon fason pèmanan, paske mRNA pa antre nan nwayo selil la, ki ta ka pwovoke mitasyon danjere [8,9,14]. ,15]. Anplis de sa, mRNA ka transfere san vektè viral oswa plasmid, se natirèlman fonn nan selil lame a, epi li se mwens koute chè pou pwodui konpare ak terapetik ki gen rapò ak ADN, sa ki pèmèt administrasyon menm pi an sekirite ak pwodiksyon gwo echèl [8,9,13, 16,17]. Vaksen mRNA yo ka administre ex vivo; selil ki prezante antijèn-tankou selil dendritik-yo izole nan pasyan an, yo enkube ak vaksen an mRNA yo nan lòd yo pwovoke ekspresyon nan antijèn mRNA-kode, epi finalman re-entwodwi nan lame a. Yon apwòch altènatif konsiste de administrasyon dirèk nan vaksen mRNA a bay pasyan an epi li mande pou yon estrikti vaksen an sekirite, ki fè posib pa entegrasyon an nan estabilize konplèks kasyonik tankou protamine (yon pwoteyin ki sanble ak rezin alkalin) ak polymère tankou polyethyleneimine [8,9]. ,18]. Pwogrè teknolojik ki pi resan yo te mennen nan devlopman nanopartikil lipid yo itilize kòm vektè mRNA, san danje transpòte mRNA nan sitoplasm la, paske yo tou de ki estab ak tendans andositoz, san yo pa entèfere ak fonksyon mRNA chaje [8,9,18]. Pandan dènye deseni yo, pwosesis pwodiksyon vaksen mRNA yo te envestige anpil epi rafine. Transkripsyon molekil mRNA ki enplike a fèt an vitro, ki baze sou sekans ADN ki kode antijèn vize a, lèt la enkòpore nan yon plasmid linearize [8,9,18]. Lè w te chape anba degradasyon pa RNases ekstraselilè (anzim ki dekonpoze mRNA), yon fraksyon nan mRNA administre a antre nan sitoplasm selil vize a pa andositoz, yo dwe tradui nan pwoteyin pa machin nan ribozomal. Pwoteyin ki kapab lakòz yo ka swa lage nan yon lòt selil oswa transpòte epi ekspoze sou sifas ekstraselilè a, tache ak MHC (major histocompatibility complex) klas I oswa II pwoteyin [8,9,18]. Kòm deja mansyone, estabilite se kle nan vaksinasyon mRNA efikas, bay nati a frajil nan mRNA ak prezans nan vas nan RNases ekstraselilè. Kreye yon vaksen mRNA solid ka reyalize pa enkòporasyon an nan 50 ak 30 rejyon ki pa tradui, ki kouvri zòn nan kodaj, anpeche degradasyon li yo. Limitasyon pa methylasyon nan zòn 50 la, ak atachman nan yon ke poly(A) (yon sekans adenosine monofosfat miltip) nan zòn nan 30, yo tou de anplwaye yo plis estabilize sekans nan mRNA [8,9,18]. Tretman ki baze sou mRNA gen yon gwo potansyèl; yo ka aplike kont maladi malfezan, maladi enfeksyon, ak alèji. Nan nkoloji, objektif vaksinasyon mRNA, kèlkeswa metòd administrasyon an oswa sekans kode yo, se ogmante siveyans iminitè ak ranfòse aktivite sistèm iminitè lame kont selil kansè yo [8,9,16,18]. Pwoteyin sib ki kode pa sekans vaksen mRNA envestige nan domèn nkoloji fè pati youn nan twa kategori prensipal: 1. Neoantigens oswa fòm pwoteyin mitasyon eksprime sèlman pa timè a, akòz chanjman ADN, altènatif mRNA splicing, oswa chanjman apre-transcription. Yo karakterize pa iminojenisite segondè ak timè espesifik epi yo ka asosye ak kalite timè oswa menm pèsonalize, antijèn espesifik pasyan [19]. 2. Antijèn ki asosye ak timè, ki ka jwenn sou tisi nòmal, ekspresyon yo devye quantitativeman oswa estriktirèl nan modèl nòmal, tankou MAGE-A3 (nimewo fanmi MAGE A3), NY-ESO-1 (New York oesophageal squamous). selil karsinom 1), tirozinaz, TPTE (fosfataz transmembrane ak omoloji tensin), ak gp100 [20]. 3. Medyatè enflamatwa, swa chemokin ki ekskrete nan yon fason ekstraselilè tankou IL-12 (interleukin{-12) ak GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), oswa eksprime sou yon sifas selilè tankou TLR4 (toll). -tankou reseptè 4) [21]. Izolasyon pwoteyin ki anwo yo ak sekans mRNA yo, ak rekonesans neoantigens ki pi imunojèn yo ak chanjman ADN ki koresponn yo, te pèmèt kreyasyon modèl ADN apwopriye ki ka itilize nan pwodiksyon divès vaksen mRNA, ki ka aplike nan divès kalite. malfezans [8,9,16,18,21]. Inibitè pòs iminitè yo se antikò monoklonal ki vize reseptè espesifik sou sifas selil iminitè oswa malfezan, ki enfim dezaktivasyon lenfosit T citotoksik lame ki ka pwovoke pa selil timè yo. Ajan sa yo (egzanp, pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab) te revolusyone terapi kansè depi 2010, ogmante pwobabilite tretman pou divès neoplasm, pwovoke repons objektif dirab, ak siyifikativman pwolonje siviv pasyan [22]. Sa ki pi enpòtan, imunoterapi te vin tretman prensipal pou pasyan ki gen neoplasm ki pa chemosansib tankou melanom, bay opsyon tretman tolerab ak efikas [22]. Sepandan, chape iminitè ka toujou rive; jan yo montre nan done esè klinik yo, 50 pousan ak 64 pousan nan pasyan melanom, menm anba konbinezon ki pisan nan ipilimumab ak nivolumab, pral fè eksperyans pwogresyon maladi nan 1 ak nan 5 ane apre inisyasyon tretman, respektivman [23]. Mekanis rezistans ki kache nan imunoterapi yo ka rezime jan sa a:

1. Diminye ekspresyon molekil sib yo, tankou PD-L1 (pwograme lanmò-ligand 1) pa selil kansè yo, entèfere ak efikasite anti-PD-1 (pwoteyin lanmò selil pwograme 1) antikò. Ajan anti-PD-1, tankou nivolumab ak pembrolizumab, yo fèt pou anpeche entèraksyon iminitè a ant selil iminitè ak selil malfezan, ki se medyatè pa lyen ki genyen ant PD-1, ki eksprime pa lenfosit T, ak PD. -L1, eksprime pa selil malfezan. Kontinwe, yo te konsidere ba ekspresyon PD-L1 pou endike rezistans prensipal [24,25].

cistanche zèb-Antitumoral

2. Low neoantigen fado nan selil malfezan. Neoantigens yo se antijèn neoplastik espesifik, ki sòti nan chanjman jenetik ke timè a pote; Plis chaj mitasyon timè a pi wo, se plis varyete antijèn ki chanje yo prezante sou sifas selil kansè yo. Antijèn kansè modifye sa yo rekonèt kòm etranje pa sistèm iminitè lame a, amelyore enfiltrasyon iminitè ak sitotoksisite. Timè ki pote neoantigens limite ka depase siveyans iminitè, epi yo dwe mwens reponn a inibitè iminitè pwen kontwòl [26,27].

3. Immunosuppression. Yo te jwenn ke selil kansè yo, men tou selil ki sòti myeloid yo, selil stroma timè yo, ak CD4 plis lenfosit T regilasyon, ka mennen nan inaktivasyon selil iminitè yo lè yo ankouraje ekskresyon sitokin suppressive tankou IL-10 (interleukin{{{). 4}}) ak lòt medyatè chimik tankou TGF-beta (faktè kwasans timè beta), ki anpeche enfiltrasyon selil iminitè ak anplifikasyon, ak pwodiksyon sitokin enflamatwa [28-30]. Nan kontèks sa a, vaksinasyon mRNA vle vin yon konpleman ki gen anpil valè nan inibitè pòs iminitè, ranvèse chemen rezistans (Figi 1). Antijèn enpòtan pou eksitasyon sistèm iminitè a (ki gen ladan tou de pasyan oswa timè-tip espesifik neoantigens ak antijèn timè ki asosye) kode pa vaksen mRNA yo ka eksprime sou sifas selilè selil ki prezante antijèn, fasilite rekonesans nan nich timè pa iminitè a. sistèm, kèlkeswa pwodiksyon neoantigen timè natirèl la oswa ekspresyon PD-L1 [8,9,16]. An paralèl, vaksen mRNA ki kode molekil ki asosye ak aktivasyon iminitè yo, tankou IL-12, IFN (interferon-alfa), GM-CSF, ak TLR4, ta ka anmezi pou kontrebalanse repwesyon iminitè ki lakòz selil kansè yo. pa retabli aktivite selil iminitè ak pwodiksyon medyatè enflamatwa [8,9,16]. Vreman vre, nan yon eksperyans ki fèk pibliye, yon vaksen mRNA kode pou IL-12 yon sèl chèn (fizyon IL-12p40 ak IL12p35 subinite), IFN-, GM-CSF, ak IL{{39 }}sushi (fizyon IL-15 nan domèn susi nan reseptè IL{-15), jere simonte rezistans nan tretman anti-PD{-1 nan yon modèl adenokarcinom murin kolon, pwovoke timè. kontraksyon ak pwolonje siviv nan sourit yo trete [31]. Imedyatman, ko-administrasyon vaksen mRNA ak inibitè pòs iminitè vin tounen yon estrateji terapetik entrigan nan lavni [8,9,16]. Iminoterapi vize yo te aplike avèk siksè nan melanom, yon neoplasm ki gen yon relasyon byen etabli ak sistèm iminitè a [32]. Sepandan, melanom metastatik rete yon maladi ki ka touye moun pou yon pati enpòtan nan pasyan yo, enpoze bezwen pou plis rechèch pou yon tretman desizif. Vaksen mRNA iminojèn ka vin pwochen etap enpòtan nan direksyon objektif sa a. Nan revizyon aktyèl la, nou eseye dekri done preklinik ak klinik ki sot pase yo konsènan vaksen mRNA nan tretman melanom, osi byen ke kandida nan lavni ak aplikasyon potansyèl yo.

Figi 1. Reprezantasyon chematik entèraksyon vaksen mRNA ak sistèm iminitè a, ki vize amelyore iminitè iminitè pòs kontwòl. TMB: Fado mutasyon timè, ICIs: Inibitè pòs iminitè.

2. Prèv Preklinik

Vaksen mRNA yo te evalye nan modèl kansè murin preklinik nan eksperyans divès kalite (Tablo 1). Estabilizasyon pa nanopartikul lipid kalsyòm fosfat (LCPs) yo te montre amelyore efikasite nan yon vaksen mRNA kode gp100 ak pwoteyin ki gen rapò ak tirozinaz 2 (TRP-2) ki te administre nan modèl iminokonpetan murin B16F10 melanom. Vaksinasyon pwovoke siyifikatif kontraksyon timè, pandan y ap pwolonje siviv sourit yo trete [33].

Tablo 1. Vaksen mRNA kòm tretman nan melanom: Done preklinik.

Nan 2018, Wang et al. [34] rapòte siksè transfè in vitro nan selil dendritik pa yon vaksen LCP ki baze sou ki gen mRNA kode pwoteyin ki gen rapò ak tirozinaz 2 (TRP -2) ak silans RNA (siRNA) vize ekspresyon PD-L1. TRP -2 se yon pwoteyin entèz melanin nan melanosit e yo te rapòte li bay rezistans selil melanom kont ajan ki domaje ADN lè yo twò eksprime [38]. Lè modèl melanom murin yo te pran vaksen dirèkteman, CD8 plis jenerasyon lenfosit T nan gangliyon lenfatik, mas timè, ak larat te ogmante konpare ak bèt ki pa trete. Reyaksyon espesifik lenfosit T nan TRP-2 te amelyore, pandan y ap ekspresyon PD-L1 (pwograme lanmò-ligand 1) te efektivman kraze. Te kwasans timè siyifikativman reta nan bèt trete, osi byen ke kwasans lan nan gangliyon lenfatik kansè yo. Enteresan, yo te jwenn vaksen an nan konbinezon TRP-2-mRNA kode ak siRNA pou retade kwasans timè plis pase plis pase ko-administrasyon yon vaksen mRNA TRP-2 ak yon anti-PD{{22} } (pwoteyin lanmò selil pwograme 1) monoklonal antikò. Li te tou te note ke fòmasyon LCP te sanble ankouraje spirasyon selil dendritik, atravè amelyore lage kalsyòm intraselilè. Yon lòt vaksen mRNA ki baze sou LCP, ki tou kode TRP-2, jere yo enfiltre selil ki prezante antijèn (APCs) pa fagositoz, pwovoke deklanchman selil T wòdpòte, ak pwomosyon reseptè 4 (TLR4) ki te medyatè ak siyal enflamatwa. lage sitokin lè yo enjekte anba lar nan modèl melanom murin. Kòm yon rezilta, kwasans timè te konsiderableman reta nan sourit ki te trete ak vaksen an konparezon ak kontwòl ki pa trete [35]. Piki intratumoral nan yon vaksen konbine ki gen fosforotioat sentetik modifye CpG oligodeoxynucleotides (CpG-ODNs) yo te montre amelyore repons iminitè ak kodaj mRNA pou neoantigens melanom espesifik nan modèl sinjenik murin, anpeche kwasans melanom pandan y ap fè pwomosyon iminitè timè ak enfiltrasyon CD4 pa CD4. plis lenfosit [36]. Nan yon eksperyans ki te pibliye dènyèman, mRNA ki kode TRP-2 ak ovalbumin, yon pwoteyin blan ze yo montre pou amelyore rekonesans neoantigen pa lenfosit sitotoksik [39], ki te lage nan nœuds lenfatik nan modèl sinjenik melanom murin, jere ankouraje yon repons selil sitotoksik. pa CD8 plis selil T. An paralèl, ansanm ak yon inibitè anti-PD-1, repons konplè yo te obsève nan 40 pousan sourit trete yo. Vaksinasyon yo te montre yo lakòz memwa iminitè alontèm nan tantativ rechallenge, kote kwasans timè metastatik te inibit nan bèt vaksen yo [37].

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

3. Prèv nan klinik

Yo te administre vaksen mRNA bay pasyan melanom avanse nan kontèks plizyè esè klinik faz I/II (Tablo 2). Osi bonè ke lè 2006, yon vaksen ki fòme ak selil dendritik otològ monosit ki sòti, ansyen vivo chaje ak mRNA timè otològ, yo te enjekte intranodal oswa intradermally nan 22 pasyan melanom malfezan. Reyaksyon iminitè espesifik pou vaksen an, ki karakterize pa ekspansyon lenfosit T ak pwodiksyon entèferon, yo te, tout bon, obsève nan nèf sou 19 pasyan, evalye pa pwopagasyon selil T / entèferon- ELISPOT tès, osi byen ke nan 8/18 evalye pa reyaksyon ipèsansibilite reta. [40]. Administrasyon intradermal oswa intranodal pwovoke repons iminitè nan 70 pousan (7/10) ak 25 pousan (3/12) nan pasyan trete, respektivman [40]. Pita nan [41], repons iminitè-espesifik CD4 plis ak CD8 plis T selil kont neoantigens kode pa mRNA vaksen an te rapòte nan mitan nèf nan sekouris yo; Selil T pasyan yo izole apre vaksinasyon yo te kapab pwodwi plizyè klon selil T espesyalman reyaji nan selil dendritik, pandan y ap te note yon gran varyete reseptè selil T ki reflete spectre neoantigen vaksen an. Administrasyon dirèk intradermal nan kodaj mRNA estabilize protamine pou antijèn melanom (Melan-A, Tyrosinase, gp100, MAGE-A1, MAGE-A3, Survivin) nan 21 pasyan melanom metastatik [42] te byen tolere, ki pa lakòz okenn evènman negatif nan klas. 3 oswa pi wo. Ansibleman, sikilasyon selil regilasyon ak myeloid sipresyon te limite nan pasyan ki pran vaksen an. Yo te note reyaksyon iminitè lenfosit T espesifik kont antijèn vaksen yo nan de sou kat pasyan ki kapab evalye, epi yo te obsève yon repons konplè nan youn sou sèt pasyan ki gen maladi mezirab.

Tablo 2. vaksen mRNA nan tretman melanom: done klinik.

Vaksen an mRNA TriMix, ki fòme ak kodaj mRNA pou CD40 ligand (T helper selil sifas pwoteyin, medyatè reyaksyon antijèn espesifik), konstititif aktif toll-like reseptè 4 (ematopoyetik ak nonematopoietic selil sifas antijèn medyatè rekonesans nan antijèn ekzojèn ak andojèn), ak CD70 (antijèn pòs iminitè timè), yo te teste nan divès esè. Nan yon etid pilòt [43], selil dendritik otològ TriMix-elektwoporasyon yo te transfekte pa mRNA kodaj pou antijèn melanom ki asosye (MAGE-A3, MAGE-C2, tirozinaz, oswa gp100), konjige ak yon siyal HLA klas II. Selil dendritik transfekte yo te administre san danje nan 35 etap III/IV pasyan melanom ki pa fonksyone, men pa gen okenn repons objektif dapre kritè RECIST yo te obsève. Apre lòt IFN- -2b administrasyon, 1/17 pasyan ki te evalye yo te fè eksperyans yon repons pasyèl, pandan ke 5/17 te prezante maladi ki estab. Biopsi po yo te fèt nan 21 pasyan apre yon katriyèm piki TriMix-DCs te montre enfiltrasyon pa vaksen neoantigen-espesifik T lenfosit nan 12 nan yo. Miyò, vaksen otològ ak TriMix-DCs deglase ak antijèn melanom ki asosye (MAGE-A3, MAGE-C2, tirozinaz, gp100) yo te montre pwovoke ekspansyon vaksen neoantigen-dirije lenfosit T, yo te jwenn prezan tou de nan echantiyon san periferik nan 11. /14 ak nan byopsi po nan 12/14 nan pasyan evalyab trete [44]. Pami 14 pasyan ki kapab evalye, yo te note de repons konplè ak yon repons objektif pasyèl, ak yon lòt 4/14 pasyan ki montre estabilizasyon maladi. PFS ak OS varye ant 1.8 a 51 mwa, ak 6.4 a 51 mwa, respektivman; men pa gen okenn asosyasyon solid ant rezilta klinik ak repons iminolojik yo te obsève nan etid la [44]. Yo rapòte vaksen TriMix pou pwovoke repons iminitè ki ka evalye nan 4/10 pasyan ki gen melanom nan etap avanse ki resevwa yon rejim dòz segondè, ak nan 3/9 pasyan ki resevwa yon rejim dòz ki ba, nan ASCO 2019 [47].

Remèd fèy devni selèb cistanche-Antitumor

Menm vaksen TriMix-DC-MEL la, ki baze sou kodaj mRNA pou kat antijèn melanom ki asosye (tirosinaz, gp100, MAGE-A3, ak MAGE-C2), te konbine tou ak administrasyon ipilimumab nan 30 nivo avanse. pasyan melanom [46]. Rapòte senk ane pousantaj siviv jeneral ak pwogresyon-gratis yo te 28 pousan ak 18 pousan respektivman. Evalyasyon repons iminitè pa rekipere selil mononikleyè san periferik (PBMC) ak evalyasyon pou anrichisman antijèn vaksen melanom te posib pou 15/30 pasyan (4/15, 4/15, ak 2/15 ak CR, PR, ak SD, respektivman). Yo te note repons iminitè a vaksen an nan 12/15 pasyan yo e li te siyifikativman asosye ak repons objektif klinik yo, yo te pi solid nan pasyan ki gen repons pasyèl ak konplè konpare ak pasyan ki gen maladi ki estab oswa pwogresif. Miyò, yo te jwenn siviv an jeneral ki gen rapò ak pousantaj CD8 plis deklanchman selil T nan sekouris iminitè [46]. Vaksen ak selil dendritik otològ ki chaje ak kodaj mRNA pou antijèn melanom espesifik (MAGE-A1, -A3, -C2, tirozinaz, MelanA/MART-1, oswa gp100), ak yon sekans HLA klas II-sib, gen yo te evalye tou nan 30 pasyan melanom etap III / IV rezeke [45]. Rapòte medyàn siviv san rechute te prèske dezan (22 mwa; 95 pousan CI 12-32 mwa). Nan moman piblikasyon an, douz pasyan yo te mouri, ak pousantaj siviv jeneral nan kat ane yo te 70 pousan. Mwayèn siviv jeneral pa te rive. Nan yon tantativ pou elaji spectre neoantigen ki asosye ak melanom aplike nan vaksen mRNA, Ping et al. [48] ​​konpare 471 echantiyon tisi melanom ak 812 echantiyon po nòmal. Yo te idantifye yon total senk antijèn timè potansyèlman vize (PTPRC, SIGLEC10, CARD11, LILRB1, ADAMDEC1); ekspresyon antijèn segondè te asosye ak OS pwolonje ak DFS, osi byen ke pi wo enfiltrasyon timè pa selil ki prezante antijèn. Ekspresyon solid nan senk antijèn sa yo pa selil kansè yo te asosye ak plis gaya enfiltrasyon iminitè timè ak amelyore siviv pasyan an jeneral, Lè nou konsidere ke nivo ekspresyon ki pi ba yo ak tan siviv pi kout yo te asosye ak melanom iminojenik "frèt". Etid obsèvasyon sa yo ta ka kontribiye nan rekonesans antijèn trè iminojenik, ki ta ka sèvi kòm yon baz pou konstriksyon vaksen roman mRNA. Kounye a, vaksinasyon mRNA ap evalye nan sis esè klinik melanom, ki deja montre rezilta pwomèt [49,50]. KEYNOTE-942 (NCT03897881) [33,34], yon esè faz IIb ak etikèt ki ap kontinye ap kontinye, deja montre rezilta patikilyèman ankourajan konsènan anviwònman tretman adjuvant la. Nan etid sa a, yo te administre yon konbinezon de yon vaksen mRNA pèsonalize ki kode 20 diferan neoantigen mitasyon ak pembrolizumab anti-PD-1 inibitè a bay pasyan ki gen melanom etap III/IV konplètman rezeksyon, konpare ak tretman pembrolizumab yon sèl ajan. Dapre yon dènye lage laprès pa konpayi pwodiktè a [51], pasyan k ap resevwa tretman adjuvant ak pembrolizumab konbine avèk vaksen mRNA-4157/V940 yo sanble gen yon risk 44 pousan pi ba pou yo rplonje maladi oswa lanmò, konpare ak pasyan ki anba yo. tretman pembrolizumab yon sèl-ajan (HR=0.56, 95 pousan CI, 0.31-1.08; yon sèl-side p-valè=0.0266). Evènman negatif grav ki gen rapò ak tretman yo te rapòte nan yon pousantaj de 14.4 pousan ak 10 pousan, nan konbinezon an ak sèl-ajan pembrolizumab bra, respektivman [51]. Pandan yon refleksyon sou antouzyasm envestigatè yo sou rezilta KEYNOTE-942 bonè yo, Pwofesè Georgina Long nan Melanoma Institute of Australia te deklare ke esè sa a ka jenere yon "moman penisilin" anrapò ak terapi melanom [52]. Anplis de sa, yon esè faz III ap planifye tou pou yo ka inisye kòm pwochen etap la [53]. Sekirite ak tolerans vaksen mRNA BNT111 la, ki kode kat antijèn melanom: NY-ESO-1, tirozinaz, MAGE-A3, ak TPTE, anba evalyasyon nan yon esè faz I (NCT02410733). Yo bay menm vaksen sa a ansanm ak yon lòt inibitè PD-1, cemiplimab, nan yon esè konparatif faz II ki gen twa bra (NCT04526899) ​​[50]. Chèchè yo pral eseye konpare monoterapi ak vaksen BNT111 oswa semiplimab ak konbinezon tou de ajan yo, kòm tretman dezyèm liy kont inibitè iminitè refractory, melanom ki pa resekable [50]. Yon esè faz I nan Memorial Sloan Kettering Cancer Center ap evalye kounye a administrasyon selil dendritik otològ imen Langerhans, electroporated ak yon kode vaksen mRNA pou TRP-2, bay pasyan ki gen melanom nan etap IIB jiska IV, apre tretman chirijikal apwopriye. (NCT01456104) [50]. Yon vaksen mRNA otològ ki baze sou gp100, tirozinaz, PRAME, MAGE-A3, IDO, ak lòt mitasyon chofè timè, chaje sou selil dendritik, yo dwe administre nan pasyan melanom uveal, an konbinezon ak tretman konvansyonèl, nan yon faz I esè ( NCT04335890) [33]. Anplis de sa, yon faz I esè sou etikèt ouvè (NCT05264974) [50], ki pwograme pou kòmanse rekritman pasyan an 2023, gen pou objaktif pou eksplore tolerabilite yon vaksen nanopartikul mRNA timè otològ nan etap IIIB nan etap IV pasyan melanom, apre rplonje maladi malgre adjuvant. imunoterapi. Yo prevwa etid la fini an 2027 [50].

4. Konklizyon ak kandida pou lavni

benefis sipleman cistanche-ki jan yo ranfòse sistèm iminitè

Klike la a pou w wè pwodwi Cistanche Enhance Immunity

【Mande plis】 Imèl:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Pandan pandemi COVID-19, vaksen mRNA yo te etidye ak anpil rigor, revele potansyèl teknoloji dènye modèl sa a pou inove tretman melanom. Eksperyans modèl bèt ak esè klinik yo te montre rezilta pwomèt, mete yon background solid pou plis rechèch sistematik nan ane kap vini yo. Espesyalman esè KEYNOTE-942 la, ki konbine yon vaksen mRNA ak yon inibitè pòs iminitè a, vle reyalize pwochen dekouvèt esansyèl nan tretman melanom. Enpòtan pwen final pou fiti laboratwa ak rechèch klinik ki mennen ankèt sou terapi kansè ki baze sou mRNA ta ideyalman enkli:

1. Idantifikasyon pwoteyin trè iminojenik, swa chemokin oswa antijèn ki gen rapò ak timè, ki pral pèmèt eksitasyon sistèm iminitè pi efikas ak espesifik, san yo pa afekte selil nòmal yo.

2. Devlopman ekspètiz konsènan konesans ak enfrastrikti pou pwodwi vaksen mRNA ki pi estab ki kapab chape anba degradasyon bonè, yo dwe administre san danje, yo dwe pwodui alè, epi yo dwe distribye sou yon gwo echèl.

3. Tolerabilite konbinezon posib vaksinasyon mRNA ak inibitè pòs iminitè e menm chimyoterapi oswa radyoterapi; men tou efikasite yo an tèm de repons objektif, rplonje maladi oswa prevansyon pwogresyon, siviv jeneral, ak kalite lavi pou pasyan yo.

4. Benefis klinik nan vaksen mRNA ki baze sou nan anviwònman tretman metastatik, adjuvant ak neoadjuvant, osi byen ke nan tretman premye oswa dezyèm liy ak pi lwen.

Kòm kesyon ki anwo yo rete yo dwe reponn, doktè pratikan yo ta dwe okouran de rekritman etid yo nan lòd yo enfòme pasyan yo, ofri yo opòtinite pou yo te enskri ak resevwa aktyèl medikaman ki baze sou teknoloji.

Referans

1. Brenner, S.; Jakòb, F.; Meselson, M. Yon entèmedyè enstab ki pote enfòmasyon ki soti nan jèn rive nan ribosome pou sentèz pwoteyin. Nati 1961, 190, 576–581. [CrossRef] [PubMed]

2. Wolff, JA; Malone, RW; Williams, P.; Chong, W.; Acsadi, G.; Jani, A.; Felgner, PL Transfè jèn dirèk nan misk sourit nan vivo. Syans 1990, 247 Pt 1, 1465–1468. [CrossRef]

3. Baklaushev, VP; Kilpeläinen, A.; Petkov, S.; Abakumov, MA; Grinenko, NF; Yusubalieva, GM; Latanova, AA; Gubskiy, IL; Zabozlaev, FG; Starodubova, ES; et al. Ekspresyon Luciferase pèmèt Imaging byoluminesans men li enpoze limit sou modèl kansè nan tete sourit ortotopik (4T1). Sci. Rep. 2017, 7, 7715. [CrossRef] [PubMed]

4. Jenkins, DE; Hornig, YS; Oei, Y.; Dusich, J.; Purchio, T. Bioluminescent liy selil kansè nan tete imen ki pèmèt rapid ak sansib nan deteksyon in vivo nan timè mamè ak metastaz miltip nan sourit iminitè deficient. Kansè nan tete Res. 2005, 7, R444–R454. [CrossRef] [PubMed]

5. Conry, RM; LoBuglio, AF; Wright, M.; Sumerel, L.; Pike, MJ; Johanning, F.; Benjamen, R.; Lu, D.; Curiel, DT Karakterizasyon yon vektè vaksen RNA polinukleotid mesaje. Kansè Res. 1995, 55, 1397–1400.

6. Zhou, WZ; Hoon, DS; Huang, SK; Fujii, S.; Hashimoto, K.; Morishita, R.; Kaneda, Y. RNA vaksen melanom: Endiksyon nan iminite antitumoral pa vaksinasyon glycoprotein imen 100 mRNA. Hum. Gene Ther. 1999, 10, 2719–2724. [CrossRef]

7. Boczkowski, D.; Nair, SK; Snyder, D.; Gilboa, E. Selil Dendritik enpulsyonèl ak RNA yo se selil ki pisan ki prezante antijèn nan vitro ak nan vivo. J. Exp. Med. 1996, 184, 465–472. [CrossRef]

8. Sahin, U.; Karikó, K.; Türeci, Ö. Terapetik ki baze sou mRNA—Devlope yon nouvo klas dwòg. Nat. Rev. Dwòg Discov. 2014, 13, 759–780. [CrossRef]

9. Pardi, N.; Hogan, MJ; Porter, FW; Weissman, D. vaksen mRNA—Yon nouvo epòk nan vaksenoloji. Nat. Rev. Dwòg Discov. 2018, 17, 261–279. [CrossRef]

10. Polack, FP; Toma, SJ; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perèz, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C.; et al. Sekirite ak efikasite vaksen BNT162b2 mRNA COVID-19 la. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [CrossRef]

11. Shroff, RT; Chalasani, P.; Wei, R.; Pennington, D.; Quirk, G.; Schoenle, MV; Peyton, KL; Uhrlaub, JL; Ripperger, TJ; Jergovic, M.; et al. Repons iminitè a de ak twa dòz vaksen mRNA BNT162b2 nan adilt ki gen timè solid. Nat. Med. 2021, 27, 2002–2011. [CrossRef]

12. Jackson, LA; Anderson, EJ; Rouphael, NG; Roberts, PC; Makhene, M.; Coler, RN; McCullough, Deputy; Chappell, JD; Denison, MR; Stevens, LJ; et al. Yon vaksen mRNA kont rapò preliminè SARS-CoV2d. N. Engl. J. Med. 2020, 383, 1920–1931. [CrossRef]

13. Iavarone, C.; O'hagan, DT; Yu, D.; Delahaye, NF; Ulmer, JB Mekanis aksyon vaksen mRNA ki baze sou. Ekspè Rev Vaccines 2017, 16, 871–881. [CrossRef]

14. Tomba'cz, I.; Weissman, D.; Pardi, N. Vaksinasyon ak ARN mesaje: Yon altènatif pwomèt pou vaksinasyon ADN. Metòd Mol. Biol. 2021, 2197, 13–31.

15. Miao, L.; Zhang, Y.; Huang, L. mRNA vaksen pou imunoterapi kansè. Mol. Kansè 2021, 20, 41. [CrossRef]

16. Barbier, AJ; Jiang, AY; Zhang, P.; Wooster, R.; Anderson, DG Pwogrè klinik vaksen mRNA ak imunoterapi. Nat. Biotechnol. 2022, 40, 840–854. [CrossRef] [PubMed]

17. Van Nuffel, AM; Wilgenhof, S.; Thielemans, K.; Bonehill, A. Simonte restriksyon HLA nan esè klinik: Siveyans iminitè nan terapi DC ki chaje mRNA. Oncoimmunology 2012, 1, 1392-1394. [CrossRef]

18. Xu, S.; Yang, K.; Li, R.; Zhang, L. mRNA Vaksen Epòk-Mekanis, Platfòm Dwòg ak Prospection klinik. Ent. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6582. [CrossRef] [PubMed]

19. Xie, N.; Shen, G.; Gao, W.; Huang, Z.; Huang, C.; Fu, L. Neoantigens: objektif pwomèt pou terapi kansè. Transduct siyal. Sib Ther. 2023, 8, 9. [CrossRef]

20. Liu, CC; Yang, H.; Zhang, R.; Zhao, JJ; Hao, DJ antijèn ki asosye ak timè ak aplikasyon pou anti-kansè yo. Lajan ewo. J. Cancer Care 2017, 26, e12446. [CrossRef] [PubMed]

21. Cosentino, M.; Marino, F. Konprann farmakoloji vaksen mRNA COVID-19: jwe zo ak Spike? Ent. J. Mol. Sci. 2022, 23, 10881. [CrossRef] [PubMed] 22. Bagchi, S.; Yuan, R.; Engleman, EG Iminitè Checkpoint pou Tretman Kansè: Konsekans Klinik ak Mekanis Repons ak Rezistans. Ann. Rev Pathol. 2021, 16, 223–249. [CrossRef] [PubMed]

23. Larkin, J.; Chiarion-Sileni, V.; Gonzalez, R.; Grob, JJ; Rutkowski, P.; Lao, CD; Cowey, CL; Schadendorf, D.; Wagstaff, J.; Dummer, R.; et al. Siviv senk ane ak Nivolumab ak Ipilimumab konbine nan Melanoma avanse. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 1535–1546. [CrossRef] [PubMed]

24. Patel, SP; Kurzrock, R. PD-L1 Ekspresyon kòm yon Biomarker Prediktif nan Imunoterapi Kansè. Mol. Kansè Ther. 2015, 14, 847–856. [CrossRef]

25. Fundytus, A.; Booth, CM; Tannock, SI Ki jan ba ou ka ale? Ekspresyon PD-L1 kòm yon biomarker nan esè iminoterapi kansè. Ann. Oncol. 2021, 32, 833–836. [CrossRef] 26. Jardim, DL; Goodman, A.; de Melo Gagliato, D.; Kurzrock, R. Defi yo nan chay mutasyon timè kòm yon Biomarker imunoterapi. Cancer Cell 2021, 39, 154–173. [CrossRef]

27. Chan, TA; Yarchoan, M.; Jaffee, E.; Swanton, C.; Quezada, SA; Stenzinger, A.; Peters, S. Devlopman fado mitasyon timè kòm yon biomarker imunoterapi: sèvis piblik pou klinik nkoloji. Ann. Oncol. 2019, 30, 44–56. [CrossRef]

28. Long, H.; Jia, Q.; Wang, L.; Fang, W.; Wang, Z.; Jiang, T.; Zhou, F.; Jin, Z.; Huang, J.; Zhou, L.; et al. Selil myeloid erythroid ki pwovoke timè precurseur-diferansye medyatè imunosuppresyon ak redwi efikasite tretman anti-PD-1/PD-L1. Cancer Cell 2022, 40, 674–693.e7. [CrossRef]

29. Garcia Garcia, CJ; Huang, Y.; Fuentes, NR; Turner, MC; Monberg, ME; Lin, D.; Nguyen, ND; Fujimoto, TN; Zhao, J.; Lee, JJ; et al. Stromal HIF2 kontwole sipresyon iminitè nan mikroanvironman kansè nan pankreyas. Gastroenterology 2022, 162, 2018–2031. [CrossRef]

30. Wu, Y.; Yi, M.; Niu, M.; Mei, Q.; Wu, K. Myeloid-derived suppressor cells: Yon sib émergentes pou imunoterapi antikansè. Mol. Kansè 2022, 21, 184. [CrossRef]

31. Bernardo, M.; Tolstykh, T.; Zhang, YA; Bangari, DS; Cao, H.; Heyl, KA; Lee, JS; Malkova, NV; Malley, K.; Marquez, E.; et al. Yon modèl eksperimantal nan rezistans anti-PD-1 montre deklanchman TGFß ak chemen Notch epi li sansib a imunoterapi lokal mRNA. Oncoimmunology 2021, 10, 1881268. [CrossRef] [PubMed]

32. Tucci, M.; Passarelli, A.; Mannavola, F.; Felici, C.; Stucci, LS; Cives, M.; Silvestris, F. Evasion sistèm iminitè kòm Hallmark nan pwogresyon Melanoma: Wòl nan selil Dendritic. Devan. Oncol. 2019, 9, 1148. [CrossRef] [PubMed]

33. Oberli, MA; Reichmuth, AM; Dorkin, JR; Mitchell, MJ; Fenton, OS; Jaklenec, A.; Anderson, DG; Langer, R.; Blankschtein, D. Lipid Nanopartikul Asiste mRNA Akouchman pou Imunoterapi Kansè Pisan. Nano Lett. 2017, 17, 1326–1335. [CrossRef] [PubMed]

34. Wang, Y.; Zhang, L.; Xu, Z.; Miao, L.; Huang, L. Vaksen mRNA ak antijèn-espesifik Checkpoint Blockade pwovoke yon repons iminitè Amelyore kont Melanoma Etabli. Mol. La. 2018, 26, 420–434. [CrossRef]

35. Zhang, H.; Ou menm, X.; Wang, X.; Cui, L.; Wang, Z.; Xu, F.; Li, M.; Yang, Z.; Liu, J.; Huang, P.; et al. Akouchman vaksen mRNA ak yon materyèl ki sanble ak lipid pote efikasite antitumoral atravè siyal Toll-like reseptè 4. Pwosedi. Natl. Acad. Sci. USA 2021, 118, e2005191118. [CrossRef]

36. Li, Q.; Ren, J.; Liu, W.; Jiang, G.; Hu, R. CpG Oligodeoxynucleotide devlope pou aktive repons iminitè primat yo ankouraje efè antitumoral nan konbinezon ak yon vaksen kansè mRNA ki baze sou Neoantigen. Drug Des. Dev. La. 2021, 15, 3953–3963. [CrossRef]

37. Chen, J.; Wi, Z.; Huang, C.; Qiu, M.; Song, D.; Li, Y.; Xu, Q. Lipid nanopartikul-medyatè lenfatik node-cize livrezon vaksen kansè mRNA pwovoke gaya CD8 plis repons selil T. Pwosedi. Natl. Acad. Sci. USA 2022, 119, e2207841119. [CrossRef] [PubMed]

38. Chu, W.; Pak, BJ; Bani, MR; Kapoor, M.; Lu, SJ; Tamir, A.; Kerbel, RS; Ben-David, Y. Tyrosinase ki gen rapò ak pwoteyin 2 kòm yon medyatè nan melanom espesifik rezistans nan cis-diamminedichloroplatinum (II): Enplikasyon ki ka geri ou. Onkogene 2000, 19, 395–402. [CrossRef]

39. Li, M.; Huang, L.; Hou, X.; Zhong, C.; Bachir, ZA; Lan, M.; Chen, R.; Gao, F. Livrezon efikas ovalbumin lè l sèvi avèk yon nouvo platfòm micellar multifonksyonèl pou imunoterapi melanom vize. Ent. J. Pharm. 2019, 560, 1–10. [CrossRef]

40. Kyte, JA; Mu, L.; Aamdal, S.; Kvalheim, G.; Dueland, S.; Hauser, M.; Gullestad, HP; Ryder, T.; Lislerud, K.; Hammerstad, H.; et al. Faz I/II esè nan terapi melanom ak selil dendritik transfekte ak otològ timè-mRNA. Kansè Gene Ther. 2006, 13, 905–918. [CrossRef]

41. Kyte, JA; Kvalheim, G.; Lislerud, K.; Thor Straten, P.; Dueland, S.; Aamdal, S.; Gaudernack, repons selil G. T nan pasyan melanom apre vaksinasyon ak selil dendritik timè-mRNA transfekte. Immunol kansè. Immunother. 2007, 56, 659–675. [CrossRef]

42. Weide, B.; Pascolo, S.; Scheel, B.; Derhovanessian, E.; Pflflugfelder, A.; Eigentler, TK; Pawelec, G.; Hoerr, mwen .; Rammensee, HG; Garbe, C. Piki dirèk nan mRNA ki pwoteje pwotamin: rezilta yon esè vaksen faz 1/2 nan pasyan melanom metastatik. J. Immunother. 2009, 32, 498–507. [CrossRef] [PubMed]

43. Wilgenhof, S.; Van Nuffel, AM; Corthals, J.; Eritye, C.; Tuyaerts, S.; Benteyn, D.; De Coninck, A.; Van Riet, I.; Verfaillie, G.; Vandeloo, J.; et al. Vaksen terapetik ak yon vaksen otològ mRNA electroporated selil dendritik nan pasyan ki gen melanom avanse. J. Immunother. 2011, 34, 448–456. [CrossRef] [PubMed]

44. Benteyn, D.; Van Nuffel, AM; Wilgenhof, S.; Corthals, J.; Herman, C.; Neyns, B.; Thielemans, K.; Bonehill, A. Karakterizasyon nan repons CD8 plis T-selil nan san periferik ak sit piki po nan pasyan melanom trete ak mRNA electroporated selil dendritik otològ (TriMixDC-MEL). Biomed Res Int. 2013, 2013, 976383. [CrossRef]

45. Wilgenhof, S.; Corthals, J.; Van Nuffel, AM; Benteyn, D.; Eritye, C.; Bonehill, A.; Thielemans, K.; Neyns, B. Rezilta klinik alontèm nan pasyan melanom yo trete ak terapi selil dendritik mesaje RNA-elektroporasyon apre reseksyon konplè nan metastaz. Immunol kansè. Immunother. 2015, 64, 381–388. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​De Keersmaecker, B.; Claerhout, S.; Carrasco, J.; Bar, mwen .; Corthals, J.; Wilgenhof, S.; Neyns, B.; Thielemans, K. TriMix ak timè antigen mRNA electroporated selil dendritik vaksinasyon plis ipilimumab: Lyen ant deklanchman selil T ak repons klinik nan melanom avanse. J. Immunother. Kansè 2020, 8, e000329. [CrossRef]

47. Arance Fernandez, AM; Baurain, J.-F.; Vulsteke, C.; Rutten, A.; Soria, A.; Carrasco, J.; Neyns, B.; De Keersmaecker, B.; Van Assche, T.; Lindmark, B. Yon etid faz I (E011-MEL) nan imunoterapi mRNA ki baze sou TriMix (ECI-006) nan pasyan melanom rezekte: analiz de sekirite ak iminojenisite. J. Clin. Oncol. 2019, 37, 2641. [CrossRef]

48. Ping, H.; Yu, W.; Gong, X.; Tong, X.; Lin, C.; Chen, Z.; Cai, C.; Guo, K.; Ke, H. Analiz de antijèn timè melanom ak subtip iminitè pou devlopman vaksen mRNA. Investig. New Drugs 2022, 40, 1173–1184. [CrossRef]

49. Lorentzen, CL; Haanen, JB; Mwen menm tou.; Svane, IM Avansman klinik ak esè k ap kontinye sou vaksen mRNA pou tretman kansè. Lancet Oncol. 2022, 23, e450–e458. [CrossRef]

50. ClinicalTrials.gov. Disponib sou Entènèt: https://www.clinicaltrials.gov/ (aksede sou 10 janvye 2023).

51. Moderna ak Merck Anonse mRNA-4157/V940, yon Vaksen Kansè mRNA pou Envestigasyon pèsonalize, an konbinezon ak KEYTRUDA®(Pembrolizumab), Met Point Primary Efficacy Endpoint nan Faz 2b KEYNOTE-942 Jijman. Disponib sou Entènèt: https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v940-an-investigational-personalized-mrna cancer-vaccine-in-combination- with-keytruda-pembrolizumab-met-primary-efficacy-endpoint-in-phase-2b-keynote-94/ (aksede sou 13 desanm 2022).

52. Avanse nan vaksen mRNA pou Melanom. Disponib sou Entènèt: https://www1.racgp.org.au/newsgp/clinical/breakthrough in-mrna-vaccines-for-melanoma (aksè sou 10 janvye 2023).

53. mRNA Vaccine Plus KEYTRUDA®Amelyore siviv Melanoma. Disponib sou entènèt: https://www.europeanpharmaceuticalreview. com/news/177505/mrna-vaccine-plus-keytruda-improve-melanoma-survival/ (aksede sou 10 janvye 2023).