Endositoz pwovoke eksitotoksisite kòm yon sib potansyèl pou Neuroprotection konjesyon serebral Pati 2

Prevansyon andositoz TrkB-FL enpòtan pou endositoz nan konjesyon serebral neropwoteksyon invivo: Piske andositoz se yon kondisyon fornecrosis, yo te devlope estrateji jeneral pou diminye oswa diminye pwoteyin kle ki medyatè diferan etap nan pwosesis endozitik la epi yo montre yo entèfere ak neurodegeneration (Troulinaki and Tavernarakis, 22012).

Nan dènye ane yo, konjesyon serebral te vin tounen yon pwoblèm komen, epi paske domaj newolojik ki te koze pa yon konjesyon serebral pral afekte dirèkteman lavi chak jou nou an, pèt memwa se relativman komen apre yon konjesyon serebral. Se poutèt sa, relasyon ki genyen ant neropwoteksyon ak memwa apre konjesyon serebral te vin tou yon sijè cho.

Premye a tout, nou bezwen konprann ke apre yon konjesyon serebral, nè yo nan sèvo a pral domaje nan yon sèten limit, ki pral gen yon enpak dirèk sou memwa nou an. Sepandan, si nou pran tretman alè ak mezi prevantif, nou ka toujou efektivman pwoteje nè nou yo ak amelyore memwa nou an.

Ki jan yo fè neropwoteksyon? Premyèman, nou bezwen fè egzèsis apwopriye. Non sèlman sa a amelyore kondisyon fizik nou an, men li tou ankouraje kwasans nè ak rekiperasyon. Dezyèmman, devlope bon abitid k ap viv, tankou kenbe bon jan dòmi ak manje byen, pral tou yon gwo èd nan neropwoteksyon nou an. Finalman, pandan peryòd tretman an, nou bezwen aktivman kolabore ak tretman doktè a epi resevwa fòmasyon reyabilitasyon san pèdi tan, pou efektivman retabli fonksyon newolojik nou an.

Anplis de sa, nou ka amelyore memwa nou tou atravè kèk metòd. Pa egzanp, nou ka devlope bon abitid tankou lekti, koute mizik, ak jwe jwèt entelektyèl, ki ka ankouraje sèvo nou yo ak ankouraje fòmasyon ak antretyen nan memwa. An menm tan an, nou ka eseye tou kèk fòmasyon memwa, tankou resite mo, nimewo, kote jeyografik, elatriye Metòd sa yo ka efektivman amelyore kapasite memwa nou an.

Malgre ke konjesyon serebral pral pote anpil deranjman nan lavi nou, osi lontan ke nou aktivman kolabore ak fòmasyon tretman ak reyabilitasyon, epi devlope bon abitid k ap viv ak etid, nou ka toujou viv yon lavi aktif ak an sante epi pwoteje nè nou yo ak memwa. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye oksidasyon ak reyaksyon enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante nan sistèm nève a. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, aprantisaj, ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou devlopman nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative.

Klike sou konnen pou amelyore memwa a kout tèm

Se poutèt sa, jenerik nte r fe re nceofendocy to sismig ht be konsidere kòm yon estrateji terapetik ki gen potansyèl pou diminye lanmò selil akòz ensilte sèvo egi. Sepandan, opozisyon potansyèl pou apwòch sa a se efè negatif pleyotropik li ta ka genyen lè yo konsidere pwosesis selil fizyolojik esansyèl yo ta anpeche tou. Kòm yon altènatif, nou pwopoze itilizasyon molekil ki kapab entèfere ak andositoz patolojik nan pwoteyin neuronalsurvival espesifik.
Youn nan kandida yo konsidere se NMDAR a, entèrnalize pa overstimulation li yo. Yo te montre andositoz nan NMDARs ki gen GluN2B yo fè eksitotoksisite pa mekanis toujou enkoni (Wu et al., 2017).
Bloke nan pwosesis endocytic clathrin-depandan sa a lè l sèvi avèk yon peptide selil-penetre (CPP) te kapab inhibitexcitotoxicity nan kiltive newòn cortical. Sa a CPP (Tat-YEKL) gen yon domèn 11 aa nan viris iminodefisyans imen tip 1 Tatprotein, ki pèmèt kago ki atache yo travèse baryè san-sèvo ak manbràn plasma, ki te swiv pa 12 aa nan GluN2B C-tèminal ki koresponn ak AP {{9} } motif obligatwa.

Seleksyon CPP sa yo kòm zouti neropwotektif pou terapi konjesyon serebral sanble patikilyèman apwopriye RECHÈCH REJENERASYON NEURAL｜Vol 16｜No.2｜Fevriye 2021｜301Figi 1｜ Mekanis aksyon peptide neuroprotective TFL457. yon pwoteyin ki entèraksyon TrkB (zoranj) enpòtan pou endositoz eksitotoksisite-pwovoke, kidonk anpeche pwosesis reseptè segondè ak lanmò newonon.

Entèraksyon TrkB ak pwoteyin ki pa idantifye sa a kenbe nan prezans peptide kontwòl TMyc (sèk koulè wouj violèt) ak lanmò newòn pwovoke pa ensidan eksitotoksik la. CPP: Selil-penetre peptide; TFL457 andTMyc: CPP ki sòti nan Tat; TrkB: tropomyosin-relatedkinase B; TrkB-FL: reseptè katalitik aktif plen longè.

depi newòn yo trè andozitik nan zòn ischemic prezante yon absorption amelyore nan peptides Tat-sòti (Vaslin et al., 2009) ki rezilta nan vize selektif nan CPP potansyèl neuroprotective nan newòn ki domaje. efè lè yo itilize nan vivo epi yo ka espesyalman anpeche efè pro-lanmò nan overactivation NMDAR pandan y ap prezève lòt fonksyon reseptè yo.

Yon lòt kandida posib yo dwe eksplore kòm sib neuroprotective a se kinaz D-interactingsubstrate nan 220 kDa (Kidins220), yon efè en nan reseptè nerotrofin ak NMDAR esansyèl pou viabilite newòn. Nou te demontre ke pwosesis Kidins220 pa calpain nan eksitotoksisite se segondè nan trafik pwoteyin sa a nan aparèy Golgi ak aktivasyon bonè Rap1-GTPase (LópezMenéndez et al., 2019).

Nan etap pita nan pwosesis eksitotoksik la, Kidins220 regilasyon gouvène inaktivasyon Rap1 ki asosye ak yon diminisyon nan aktivite ERK ki konpwomèt siviv newòn. Se poutèt sa, prevansyon endositosis Kidins220 ki pwovoke eksitotoksisite kapab envestige kòm yon fason pou anpeche pwosesis deklanchman Rap1 konplèks ak, kidonk, entèfere ak fèmen kaskad pwosurvival Kidins220/Rap1/ERK.

Finalman, nou deja demontre ke entèferans andositoz TrkB-FL se yon estrateji neuroprotective enpòtan tou de nan vitro ak nan vivo. Nou te jwenn ke eksitotoksisite diminye nivo sifas reseptè sa a epi, sekans, ankouraje pwosesis entraselilè li yo pa plizyè proteaz (Tejeda etal., 2019). Mekanis prensipal TrkB-FLdownregulation se klivaj rejyon intracellularjuxtamembrane li yo pa calpain (Vidaurre et al., 2012; Figi 1).

Yon mekanis segondè pou TrkB-FL, men prensipal pou règleman TrkB-T1, se pwoteoliz entramembrane reglemante pa metaloproteinaz / -sekretaz sekans, ki pwodui koule pa izofòm sa yo nan ectodomains reseptè ki idantik ke nou te demontre aji kòm BDNFscavengers (Tejeda et al., 2016).

Ansanm, mekanis sa yo lakòz yon chanjman pwofon nan siyal BDNF pa eksitotoksisite, obsève pa sèlman nan konjesyon serebral, men tou nan lòt maladi newolojik (Tejeda and Diaz-Guerra, 2017).

Pou prezève chemen siviv reglemante BDNF, nou te fèt yon CPP Tat-derived (TFL 457) ki gen yon kout sekans TrkB-FLjuxtamembrane (aa 457-471) ke nou te sipoze ta ka enpòtan pou kontwòl estabilite reseptè ak fonksyon inescitotoksisite.

Sekans chwazi a se yon pati nan yon rejyon intraselilè etabli kòm enpòtan pou règleman an nan TrkB-FL kote ak fonksyon atravè entèraksyon ak yon seri pwoteyin diferan ki gen ladan Hrs (Huang et al., 2009).

Nou te obsève ke peptide TFL457 espesyalman anpeche byen bonè endositoz TrkB-FL aktive pa eksitotoksisite, yon fason diferan de yon CPP kontwòl negatif ki gen sekans ki pa gen rapò (TMyc). Nou te fè ipotèz ke TFL457 ta ka fè konpetisyon ak kèk entèraksyon pwoteyin / s etabli pa sekans 457-471 nan TrkB-FL ki ta nesesè pou pwomosyon andositoz eksitotoksisite-induit.

Piske peptide sa a pral sèlman afekte entèraksyon TrkB-FL espesifikman etabli, andositoz lòt pwoteyin sifas pa ta afekte. Lè w kenbe reseptè a ki pa trete nan sifas selil la, TFL457 entèfere segondèman ak klivaj TrkB-FL pa calpain ak reglemante nan proteolysis intramembrane epi, kidonk, fosforilasyon reseptèTyr816 ak siyal BDNF/TrkB/PLC yo konsève.

Rezilta a se prezèvasyon cAMP repons-elementbinding pwoteyin ak myocyte enhancer faktè 2 aktivite pwomotè en kaskad sa a, ki kòmanse yon mekanis fidbak favorize ekspresyon ogmante nan pwoteyin pwosvivan kritik nan newòn, tankou BDNF oswa TrkBreceptor nan tèt li, sa ki lakòz ogmante neuronalviability.

Neuroprotectivepeptide devlope a ta ka trè enpòtan pou terapi konjesyon serebral paske, nan yon modèl sourit nan permanentschemia, li debat TrkB-FL downregulation nan enfaktis la ak efikasite diminye gwosè enfaktis pa prèske 30% (Tejeda et al., 2019).

Anplis de sa, TFL457 amelyore rezilta newolojik la, jan yo montre yon diminisyon 42% nan kantite mwayèn glise nan yon tès ki evalye balans ak kowòdinasyon motè.

Se poutèt sa, rezilta sa yo debouche endositoz nan TrkB-FLinduit pa eksitotoksisite kòm yon sib roman ak trè enpòtan pou terapi konjesyon serebral ak louvri nouvo avni pou devlopman nan nouvo dwòg ki espesyalman dirije nan lòt pwoteyin siviv.

Margarita Díaz-Guerra*

Instituto de Investigaciones Biomédicas "AlbertoSols", Consejo Superior de Investigaciones Scientíficas-Universidad Autónoma de Madrid (CSIC-UAM), Madrid, Espay

Akò lisans Dwa: Otè a te siyen akò lisans Dwa anvan piblikasyon an.

Tcheke plaji: iThenticate tcheke de fwa.

Deklarasyon aksè ouvè: Sa a se yon jounal aksè ouvè, epi yo distribye atik dapre kondisyon Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, ki pèmèt lòt moun remix, ajiste, ak bati sou travay la pa komèsyal, osi lontan ke yo bay kredi apwopriye epi nouvo kreyasyon yo gen lisans anba kondisyon ki idantik yo.

Louvri kamarad evalè: Rayudu Gopalakrishna,University of Southern California, USA.Fichye adisyonèl: Open peer review report 1.

Referans

1. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (2002) Extrasynaptic NMDARs opoze sinaptik NMDARs bytriggering CREB fèmen ak chemen lanmò selil. NatNeurosci 5:405-414.

2. Huang SH, Zhao L, Sun ZP, Li XZ, Geng Z, Zhang KD, ChaoMV, Chen ZY (2009) Wòl esansyèl nan Hrs nan endocyticrecycling nan reseptè TrkB plen longè men se pa itsisoform TrkB.T1. J Biol Chem 284:15126-15136.

3. López-Menéndez C, Simón-García A, Gamir-Morralla A,Pose-Utrilla J, Luján R, Mochizuki N, Díaz-Guerra M,Iglesias T (2019) Excitotoxic targeting of Kidins220 tothe Golgi devices precedes calpain clivage of Rap 1-konplèks aktivasyon. Cell Death Dis 10:535.

4. Rudinskiy N, Grishchuk Y, Vaslin A, Puyal J, DelacourteA, Hirling H, Clarke PG, Luthi-Carter R (2009) Calpainhydrolysis nan alfa- ak beta 2- adaptin diminye endocytosis depandan clathrin epi li ka ankouraje neurodegeneration. J Biol Chem 284:12447-12458.

5. Scott DB, Michailidis I, Mu Y, Logothetis D, Ehlers MD(2004) Endocytosis ak klasman degradatif nan NMDAreceptors pa siyal manbràn-proximal konsève. JNeurosci 24:7096-7109.

For more information:1950477648nn@gmail.com