Devlopman terapi pou atrofi miskilè epinyè a: pèspektiv pou distwofi miskilè ak maladi newodejeneratif Pati 7

Apwòch ki pa SMN

Sentèz amelyore nan pwoteyin SMN fonksyonèl atravè ASO, ti molekil, oswa vektè AAV9 yo se opsyon tretman aktyèl pou pasyan SMA.

Pwoteyin SMN se yon pwoteyin newòn enpòtan ki jwe yon wòl trè enpòtan nan kwasans ak devlopman newòn yo. Rechèch montre ke pwoteyin SMN gen rapò ak memwa imen.

Pwoteyin SMN jwe yon wòl enpòtan nan fòmasyon ak retansyon memwa alontèm lè li patisipe nan transmisyon andokrin newòn ak pwosesis transmisyon sinaptik. Gen kèk etid yo montre tou ke pwoteyin SMN gen rapò ak fonksyon mantal tankou memwa espasyal, sansiblite mantal, ak kapasite aprantisaj.

Anplis de sa, pwoteyin SMN kapab tou ankouraje pwopagasyon ak rejenerasyon newòn, epi pwoteje newòn kont divès kalite blesi ak kondisyon patolojik, kidonk amelyore memwa ak kapasite mantal moun.

Se poutèt sa, kenbe nivo pwoteyin SMN ase yo benefisye pou kenbe kwasans nòmal ak devlopman newòn yo ak ankouraje amelyorasyon nan aprantisaj ak kapasite memwa. Malgre ke pwoteyin SMN se ensufizant nan kèk maladi newolojik tankou atrofi miskilè epinyè, nou ka ogmante nivo pwoteyin SMN nou yo atravè yon vi ki an sante ak egzèsis apwopriye.

Se poutèt sa, nou ta dwe aktivman peye atansyon sou nivo pwoteyin SMN nou yo, pran mezi ki enpòtan pou amelyore memwa nou ak kapasite mantal, kenbe yon sistèm nève ki an sante, epi jwi yon lavi miyò. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye oksidasyon ak reyaksyon enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante nan sistèm nève a. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, aprantisaj, ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou devlopman nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative.

Klike sou Konnen memwa kout tèm kijan pou amelyore

Sepandan, konsènan kondisyon tanporèl pou terapi ki baze sou SMN, anpil pasyan SMA ki pa ka resevwa terapi sa yo nan yon fennèt tan ideyal pa pral konplètman refè epi sentòm yo ap rete oswa ap pwogrese malgre terapi, espesyalman lè tretman an kòmanse nan yon etap sentòm pita. Sepandan, menm lè terapi kòmanse nan etap pre-sentomatik, se pa tout pasyan SMA yo reponn egalman byen epi sentòm yo ap pwogrese.

Nan ka sa yo, apwòch ki pa SMN ta ka sipòte estrateji tretman ki baze sou SMN yo. Anpil nan apwòch sa yo ki pa SMN sib misk, axons, ak tèminal presinaptic nan plak final neromiskilè.

Plak final newomiskilè

Plak endplates neromiskilè yo afekte gravman nan SMA. Non sèlman redwi lage asetilkolin [157, 260, 292], men tou chanje mekanis siyal ant motoneuron ak misk kontribye nan yon pwosesis dejeneratif ki finalman rezilta nan atrofi nan misk.

Kontrekase defo siyal sa yo depann de (1) bon devlopman inisyal plak final newomiskilè yo, ki gen ladan estrikti presinaptik pou lage vesikul kontwole, ak (2) mekanis omeostatik ki kenbe axons ak tèminal presinaptik nan motoneuron yo.

Prensipal motoneuron kiltive ki soti nan modèl sourit Smn-defisyan yo te itilize pou karakterizasyon lòj presinaptik ki defektye. Anplis chanjman axon elongasyon, asanble F-aktin ki defektye ak redui gwoupman Cav2.2, yon kanal kalsyòm ki bay vòltaj ki te eksprime prensipalman nan motoneuron anbriyon yo, te vin aparan, ki mennen nan diminye kalsyòm espontane [139, 211].

Aflux kalsyòm disregulated akòz fòmasyon gwoup detounen nan Cav2.1 ki domine nan endplate neuromuscular la te obsève tou an vivo nan modèl sourit nan SMA [291, 292].

Pou kenbe nivo presinaptik kalsyòm obligatwa pou diferansyasyon selilè ak/oswa nerotransmisyon nan motoneuron Smn ki defisi, molekil ki pwolonje sinetik fèmen Cav2.2 ak Cav2.1 ka itilize kòm kandida.

R-Roscovitine, yon inibitè Cdk5 ak pwopriyete modulation calciumchannel parèt kòm yon bon kandida pou objektif sa a [193, 324]. Aigu R-Roscovitine aplikasyon pwovoke espontane Ca2+-transient nan vitro ak ogmante kontni quantal ex vivo. Li amelyore siviv motoneuron ak elaji lavi yon modèl sourit ki afekte grav apre tretman sistemik [291].

Analiz istopatolojik nan SMAmice trete R-Roscovitine te revele ke aplikasyon ak sibstans sa a sipòte sinaps nan mwal epinyè a ak kontrekare koripsyon nan endplates neromiskilè [291].

Nan culturedSmn-defisi motoneuron, aplikasyon an nan R-Roscovitine tou sove chanje elongasyon axon. Efè sa a te tou obsève pa aplikasyon GV-58, yon lòt louvri kanal kalsyòm [291]. GV-58 pi pisan sou Cav2.1/2 e li gen mwens aktivite inhibiteur pou Cdk5 nan nivo fizyolojik ATP [289]. Li te deja teste nan modèl sourit SMA kote li te montre benefis enpòtan an tèm de transmisyon neuromuscular ak fòs nan misk [222].

Sepandan, tou de dwòg yo bezwen yo dwe administre pandan yon peryòd kritik nan devlopman NMJ [308]. Kidonk, retabli omeyostaz entraselilè Ca2+ pa stimuli ekstèn ta ka yon opsyon terapetik pou SMA, ansanm ak terapi ASO aktyèl, ti molekil, oswa transfè jèn adenoviral SMN1-. Kalite terapi sa yo bezwen aplike tou pandan yon fennèt tan kritik ak bonè.

Yo p ap jwenn gwo efè rekiperasyon lè tretman an kòmanse ak reta epi apre sentòm yo kòmanse. aminopyridine (4-AP) yo te diskite tou kòm kandida pou ogmante presinaptik calciumflux. Nan yon nivo anatomik, yo ogmante kantite sinaps propriyoseptif ki pwojte nan kò selil motoneuron nan mwal epinyè a, osi byen ke kantite NMJ nan modèl sourit Smn-defisyan yo.

Sepandan, 4-tretman AP pa afekte siviv motoneuron[273]. Esè klinik pou tou de sibstans yo ap kontinye (3,4-DAP, NCT03781479, NCT03819660, ak 4-AP,NCT01645787). Anplis de molekil sa yo ki modile thekinetics nan presinaptik vòltaj-gated Ca{{9 }} chanèl, efè Pyridostigmine, yon inibitè asetilkolinesteraz yo te teste nan SMA.

Yo rapòte dwòg sa a pou ogmante kapasite/pèseverans nan 2 nan 4 SMA tip 2 ak 3 pasyan [310] (Clinicaltrials.gov: NCT02941328).Rezilta twa dènye esè klinik yo toujou annatant.

Modifikatè jenetik Plastin 3 ak NCALD yo aktif tou yon fason ki depann de Ca2+-nan motoneuron yo. NCAL se yon Capteur kalsyòm newòn epi li fonksyone kòm yon regilatè negatif nan andositoz. NCALD knockdown amelyore andositoz nan fibroblasts pasyan SMA yo kòm byen ke axonelongation ak mòfoloji neromiskilè ak fonksyon nan sourit SMA [246, 293].

Sepandan, potansyèl terapetik yon konesans NCALD bezwen plis envestige, an patikilye konsènan toksisite ak efè segondè yo. Sa a parèt enpòtan depi MAP3K10 reyaji avèk NCALD kòm yon activator nan c-Jun N-terminal kinases (JNKs). Aktivite JNK anlèman regilasyon nan sourit NCALD-/-, pwobableman afekte diferansyasyon selilè, depi mòfoloji newòn ipokanp ki pa gen NCALD yo chanje anpil [298].

Plastin 3 (PLS3), [224, 282] ak lòt manm fanmi Plastin yo konsève evolisyonèman epi yo aji kòm modulateur cytoskeleton theactin. Yo jwe yon wòl enpòtan nan migrasyon selilè, adezyon, ak ekso- ak andositoz [321].

Nan yon modèl Smn-defisi pwason zèb, nivo pwoteyin Pls3 yo redwi. Sepandan, Pls3 mRNA-splicing pa afekte. Retablisman apa nan Pls3 nan bèt sa yo konpanse domaj presinaptik, endepandan de ekspresyon SMN [113].

Pls3 orthologs yo konsidere tou kòm jèn Smnmodifier nan Caenorhabditis elegans, Drosophila, ak modèl sourit [5, 65]. PLS3 parèt kòm yon kandida enteresan pou plis devlopman terapetik, akòz règleman li yo pa iyon Ca2+- nan tèminal presinaptik motoneuron yo, ak efè li sou gwoup aktin.

Done sa yo ak obsèvasyon kòn ingrowth Ca2+-dysregulations nan motoneuron Smn-defisi nan kilti selil [139] ak in vivo nan plak final neromiskilè [260,291, 292] sipòte ipotèz ke Ca2+-depandan F-aktin. bundling ta ka yon sib espesifik pou devlopman terapi nan SMA, an patikilye pandan etap bonè / prenataldevlòpman nan plak final la neromiskilè.

Neropwoteksyon

Diferansasyon selilè nan motoneuron depann de prezans ak repons apwopriye a faktè nerotwofik. Li te lajman rekonèt ke siyal neurotrophicfactor kontribye nan siviv motoneuron [11,116, 129, 234, 235, 265, 268].

Aplikasyon faktè nerotwofik ki sòti nan sèvo (BDNF), faktè nerotwofik silyè (CNTF) ak/oswa faktè nerotwofik ki sòti nan glial (GDNF) pou izole motoneuron prensipal ki soti nan chick, imen, rat, ak Xenopus ankouraje siviv yo [116,172, 266, 267 ], ogmante diferansyasyon kolinerjik ak pwodiksyon transmetè [148, 322], epi li mennen nan ogmante liberasyon asetilkolin nan pakè quantal [175].

BDNF, kòm manm fanmi neurotrofin, aji nan fanmi kinaz kinaz ki gen rapò ak thetropyosin (TrkB) nan reseptè kinaz [152-154, 200, 281]. Siyal BDNF/TrkB kondui transient kalsyòm lokal yo nan motoneuron sourit kiltive sou laminin sinaps espesifik -221 [67].

Aktivasyon nan kaskad siyal TrkB en an nan vire ankouraje estabilizasyon nan -aktin atravè LIM kinasepathway la ak fosforilasyon Proflin nan Tyr129 [67]. molekil ki pozitivman modifye siyal sa a ta ka benefisye aji sou aspè patolojik sa a ak amelyore nerotransmisyon nan SMA.

Faktè nerotwofik ak ti molekil ki aktive chemen espesifik yo ta ka fè tou sou lòt aspè nan motoneuronpatoloji nan SMA. Smn-defisi mennen nan yon downregulation nan chemen an siyal Akt [295]. Yo dekri Loganin, yon glikozid iridoid neuroprotective, pou kontwole siyal BDNF ak Akt, sa ki lakòz fonksyon motè amelyore ak yon ti kras amelyore lavi sourit SMNΔ7 [295].

IGF-1, yon faktè twofik ki aji tou de sou misk, devlopman motoneuron, ak siviv, redwi nan modèl sourit SMA grav [215]. Administrasyon sistemik IPLEX, yon konplèks hIGF-1 recombinant ak rhIGFBP-3, kontrekare koripsyon motoneuron ak pèt fonksyon motè nan sourit SMNΔ7, ak ti efè sou siviv [215].

Surekspresyon IGF-1 atravè surespresyon sistemik AAV1-medyatè lakòz yon ti regilasyon nan lavi yo ak amelyore kowòdinasyon motè sourit SMNΔ7 [294]. Mik-espesifik twòp ekspresyon IGF -1 atravè myosin limyè chèn promorin SMNΔ7 sourit yo te gen yon efè pozitif sou gwosè myofiber. Li ogmante tou siviv bèt men li pa revele okenn efè benefik enpòtan sou fonksyon motè [26].

Men, IGF-1 toujou konsidere kòm yon apwòch terapetik siplemantè endepandan SMN. Menm jan an tou, Olesoxime (OLEOS, NCT02628743), yon ti molekil oral aktif ki tankou kolestewòl ki vize eleman nan konplèks pèmeyabilite mitokondriyo a, kidonk anpeche chemen lanmò teapoptotik, yo te teste. Sepandan, kandida sa a dwòg pa t 'montre efè konvenk nan kliniktrials.

Nan nivo preklinik, Olesoxime prezève omeyostazi mitokondriyo e konsa entegrite motoneuron epi redwi denervasyon nan misk, astroglioz, ak aktivasyon microglial [25, 285]. Sepandan, klinik OLEOS yo ak pasyan SMA tip 2-3 pa t demontre okenn rezilta siyifikatif benefisye.

For more information:1950477648nn@gmail.com