Eksplore diferans ki gen rapò ak sèks nan Microglia ka yon chanjman jwèt nan Medsin Precision Pati 2

Prèv diferans ki gen rapò ak sèks nan Microglia ak laj

Pandan ke gen yon richès nan enfòmasyon ki gen rapò ak chanjman ki gen rapò ak laj nan aktivasyon mikroglial, fenotip ak fonksyon, ak ogmantasyon ki asosye nan medyatè enflamatwa, jiska dat gen te limite konsantre sou evalye diferans ki gen rapò ak sèks ki rive ak laj.

Relasyon ki genyen ant medyatè enflamatwa ak memwa se yon gwo enterè paske koneksyon ki genyen ant de la dirèkteman afekte sante sèvo nou an ak fonksyon mantal. Rechèch montre ke medyatè enflamatwa gen yon enpak enpòtan sou memwa.

Premye bagay ou dwe konprann se ke medyatè enflamatwa yo se pwodwi chimik nan kò nou an. Lè nou fè eksperyans chòk oswa enfeksyon, medyatè enflamatwa yo lage epi lakòz enflamasyon. Sepandan, pafwa kò nou erè kwè ke selil yo anba atak, sa ki lakòz maladi otoiminitè tankou atrit rimatoyid, maladi enflamatwa entesten, paralezilè miltip, ak plis ankò. Maladi sa yo ka lakòz repons enflamatwa egi oswa kwonik, ki mennen nan sentòm tankou fatig, doulè, ak depresyon.

Sepandan, maladi sa yo te jwenn tou yo dwe pre relasyon ak bès memwa. Dapre yon etid pa Asosyasyon Sikolojik Ameriken an, nivo medyatè enflamatwa yo pozitivman korelasyon ak bès memwa. Pèt memwa rive pi rapid nan granmoun ki pi gran ki gen pi wo nivo medyatè enflamatwa, epi yo gen tandans yo gen plis sansib a andikap mantal ak maladi alzayme pase kamarad yo menm jan an.

Erezman, gen fason pou redwi risk pou repons enflamatwa ou. Pèdi pwa, fè egzèsis regilyèman, manje plis fwi ak legim, ak kite fimen tout ka bay kèk soulajman.

Anplis de sa, etid yo montre ke lwil pwason ka anpeche ak diminye reyaksyon enflamatwa paske li rich nan asid gra omega -3. Asid gra sa yo tou gen yon relasyon pozitif ak maladi tankou maladi kè, dyabèt, ak kansè.

An jeneral, byenke medyatè enflamatwa ka gen efè negatif sou memwa, nou ka diminye risk pou repons enflamatwa nou an atravè ajisteman ak chanjman divès kalite. Konnen kijan pou anpeche ak bese enflamasyon se kle pou ankouraje pi bon sante ak pi bon fonksyon mantal. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye oksidasyon ak reyaksyon enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante nan sistèm nève a. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, kapasite aprantisaj, ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou devlopman nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative.

Klike sou konnen fason pou amelyore fonksyon nan sèvo

Analiz de chanjman nan nimewo microglial ak laj pa bay yon konsansis petèt akòz chans pou chanjman nan zòn nan sèvo espesifik, menm nan subchamps nan estrikti patikilye.

Pou egzanp, pa gen okenn chanjman ki gen rapò ak laj yo te obsève nan ipokanp la (Vanguilder et al., 2011) men, lè yo te evalye zòn CA1, yo te obsève yon diminisyon ki gen rapò ak laj nan selil yo (Hayakawa et al., 2007). Sèks se tou yon varyab depi kantite microglia nan CA1 ak gyrus dante nan sourit fi ki gen laj te pi gran pase jèn sourit fi ak sourit gason ki gen laj (Mouton et al., 2002).

Diferans ki gen rapò ak sèks nan ekspresyon jèn nan mikroglia yo te idantifye tou. Mangold et al. (2017) rapòte ke chanjman ki gen rapò ak laj rive pi bonè, epi yo pi pwofon, inhippocampus prepare nan sourit fi konpare ak gason.

Analiz transcriptomic nan tisi ipokanp ki soti nan sourit 3, 12, ak 24-mwa, entèwoje pa Ingenuity Pathway Analysis (IPA), idantifye yon regilasyon ki make nan jenès espesifik microglia ki endike pwosesis enflamatwa, eleman nan kaskad konpleman an sans microglial, nan tisi ki soti nan sourit fi ki gen laj (Mangold et al., 2017; Figi 2A).

Analiz chanjman nan microglia ki izole nan bèt 24-ki gen yon mwa te revele ke te gen yon ekspresyon siyifikativman pi wo nan Spp1, Gpnmb, Lgals3, Apoe, Ccl3, Clec7a, ak Ccl4 nan selil ki soti nan fi konpare ak gason (Kang et al., 2018). ), jèn ki idantifye mikroglia aktive/prime (Holtman et al., 2015).

Kontrèman, yon sèl selil RNAseq nan sourit ki pi piti, 9-mwa, te idantifye yon anrichisman make nan kèk nan jèn sa yo ak lòt ki enplike nan modulasyon iminitè ak fagositoz (eg, Lpl, Cst7, Spp1, Tyrobp, Cd9, ak Cd63). ) nan gason konpare ak fi (Kodama et al., 2020). De grap jèn yo te ogmante nan selil ki soti nan fi; youn nan sa yo te rich nan jèn omeostatik tankou P2ry12, Tmem119, Hexb, ak Sall1 men dezyèm lan te rich nan jèn ki te rapòte nan microglia nan modèl AD (Keren-Shaul et al., 2017; SalaFrigerio et al., 2019) ak plizyè skleroz (Jordao et al., 2019) ak sa yo enkli Apoe, Ms4a7, Klra2, Clec12a, ak Mrc1.

Kidonk, gen kontradiksyon aparan nan literati ki dekri mikroglia ki gen rapò ak langaj, men, menm jan ak nimewo selil yo, li posib ke sèks ak zòn nan sèvo kontribye siyifikativman nan diferans yo, osi byen ke faktè metodolojik tankou preparasyon tisi ak analiz. Nan imen, aje make pa chanjman nan pwofil ekspresyon jèn ki espesifik nan zòn nan sèvo ak petèt chanjman ki pi pwononse yo idantifye nan ipokanp ak cortical entorhinal (Berchtold et al., 2008).

Otè sa yo rapòte diferans ki gen rapò ak sèks nan ekspresyon jèn nan frizè tisi ki pa fiks yo jwenn nan men moun ki gen laj 20-99 ane. Nan gason, pi gwo chanjman ki te fèt nan 6yèm ak 7yèm deseni lavi yo, alòske chanjman ki pi enpòtan yo te obsève nan fi yo te apre laj 80 an.

Jèn ki gen rapò ak enflamasyon ak fonksyon iminitè yo te regilasyon nan tisi nan tou de gason ak fi, men regilasyon an te ansibleman pi gwo nan fi ki imite diferans sèks yo nan enflamasyon nan sourit (Mangold et al., 2017) ak obsèvasyon anvan an ki te kontwole jèn nan sèvo ki gen laj yo te sitou nan glial. orijin (Erraji-Benchekroun et al., 2005).

Li enteresan ke, byenke ekspresyon mRNA nan reseptè estwojèn (ER) ak ER te chanje ak laj nan ipokanp nan sourit gason ak fi, ER transcriptionalactivity, lè l sèvi avèk eleman repons estwojèn (ERE)-Lucreporter sourit la, endike diminisyon ki gen rapò ak laj nan plizyè zòn sèvo. ki gen ladan ipokanp ki te vin pi grav nan òvèj nan sourit fi (Benedusi et al., 2012).

Otè yo te dekri ogmantasyon nan ekspresyon makè enflamatwa ki te akonpaye chanjman sa yo e te sijere lyen akousal ant diminisyon ki gen rapò ak laj nan aktivite ER ak neroenflamasyon. Ovarektomi tou te ogmante ekspresyon plizyè makè deklanchman microglial nan rat (Sarvari et al., 2012) kèk nan yo ki te ogmante tou fanm nan post-menopoz.

DIFERANS SÈKS AK MICROGLIA: MALADI NERODEJENERATIS

Diferans sèks nan maladi alzayme a

Diferans sèks yo se yon karakteristik plizyè maladi, ki gen ladan maladi newolojik. Nan ka AD, prévalence de maladi a nan moun ki gen plis pase 65 ane se 2-3 fwa pi gwo nan fanm pase gason, ak diferans ki gen rapò ak sèks nan patoloji ak konpòtman yo te rapòte.

Pou egzanp, atrofi ipokanp vin pi mal ak pwogrese pi rapid nan fanm pase gason (Sinforiani et al., 2010; Ardekani et al., 2016), pandan y ap rapòte memwa semantik, espesyalman nonmen atik yo, yo rapòte tou pi plis afekte nan pasyan AD fi konpare ak gason (Laws et al., 2016). Otè sa yo te rapòte tou yon diferans ki sanble ak sèks nan kat lòt domèn kognitif, memwa ki pa semantik, memwa episodik, memwa vèbal ak vizyospasyal.

Kontrèman ak AD, yon metanaliz ki sot pase te revele ke pa te gen okenn diferans enpòtan nan ensidans oswa prévalence de andikap kognitif lejè (MCI) nan fi konpare ak gason (Au et al., 2017) byenke yon ogmantasyon siyifikatif nan prévalence de MCI ki pa amnestik nan fi. te idantifye.

Rezon pou patipri ki gen rapò ak sèks nan AD rete yo dwe idantifye men kwomozòm sèks yo se yon faktè e li te rapòte ke pèt kwomozòm X nan fi (Yurov et al., 2014) ak pèt Ychromosome nan gason (Dumanski et al., 2016) yo te. tou de asosye ak risk ogmante nan AD.

Lòt faktè kontribisyon yo se òmòn sèks ak jenotip (Guo et al., 2021), e pa gen okenn dout ke enfliyans nan òmòn sou risk AD se enyifikatif akòz efè neropwotektif byen repete nan estwojèn nan aje ak blesi ki te revize konplè (Zarate et al. , 2017; Duncan, 2020; Kovesdi et al., 2020).

Nan kontèks jèn yo, li konnen ke 4 alèl nan jèn apolipoprotein E4 (APOE 4) ogmante risk pou yo devlope AD nan yon pi gwo limit nan fanm pase gason (Altmannet al., 2014) men ACE (Crawford et al., 2000). ) ak BDNF (Liet al., 2017) yo te rapòte ke gen risk espesifik pou fi pou AD, pandan y ap varyant nan LINC00290, MPO, NGFR, SERPINB1, TFAM, ak ZBTB7C tou bay ogmante risk pou maladi infemales (Gamache et al., 2020; Prokopenko et al., 2020).

Variants nan RELN bay pi gwo risk nan gason (Feher et al., 2015), pandan ke yo te obsève yon epistasis sèks-espesifik ant variants de WWC1 ak TLN2 nan pasyan AD gason ak sa a tradui nan idantifikasyon an nan yon nouvo entèraksyon pwoteyin-pwoteyin ki ka reflete destabilizasyon nan filaman aktin. (Gusareva et al.,2018).

Lis entèraksyon sèks x jenotip ap grandi kòm desen ki baze sou fanmi yo makonnen ak sekans genomic antye vin nòmal ak prèv émergentes yo mete aksan sou enpòtans pou etidye diferans sèks espesifik nan koz maladi ak pwospè pou finalman idantifye terapi sèks espesifik, men petèt tou konsidere jenotip. .

Nan sans sa a, li enteresan ke administrasyon ensilin nan nasal pasyan MCI ak AD amelyore koyisyon, patikilyèman nan gason APOE e 4-negatif, men li pa fè okenn efè sou fi (Claxtonet al., 2013).

Enpòtans laj x sèks x APOE te mete aksan sou nan yon etid resan; laj te egzèse yon efè patikilyèman frapan sou rezo jèn Trem2/Tyrobp ki afekte fenotip / fonksyon microglial pandan y ap APOE ansibleman ekspresyon Serpina3ngen ki finalman egzèse kontwòl sou enflamasyon ak konpleman kaskad (Zhao et al., 2020).

Malgre ke pa gen okenn tretman efikas pou AD oswa MCI, etid sou bèt kontinye ofri potansyèl avni terapetik ki gen ladan ensilin (Mao et al., 2016) ak donepezil (Buccafusco et al., 2003). Kòm dènyèman revize (Honarpisheh andMccullough, 2019), byenke pa totalman konsistan, gen kèk prèv ki montre pasyan AD fanm yo ka pi sansib a tou de donepezil ak rivastigmine pase gason e ke petèt gen diferans ki gen rapò ak sèks an repons a memantine ak statin.

Kòm vize nan revizyon an, gen yon mank de done adrese analiz ki gen rapò ak sèks nan efikasite dwòg nan AD.

Microglia ak diferans sèks nan maladi alzayme a

Diferans ki gen rapò ak sèks nan jèn diferan eksprime nan Microglia: prèv ki soti nan etid imen

Dènye etid yo te eseye idantifye yon siyati jenetik microglial nan aje an sante ak nan maladi lè l sèvi avèk makè microglial etabli a, TMEM119, ak yon zouti kat selil, CellMapper.

Yo te jwenn trant jèn microglia espesifik ki pa te idantifye anvan yo te rich nan plizyè zòn nan sèvo imen an ki an sante, ki gen ladan nan zòn ki sansib a AD; sa yo enkli TREM2, TLR7, CSF2RAC3, ak C1QB (Bonham et al., 2019). Otè sa yo te detèmine ke te gen yon gwo disregulasyon nan jèn microglial nan tisi imen ki soti nan pasyan AD, patikilyèman nan kortèks tanporèl la, gyrus parahippocampal, ak cortical frontal enferyè.

Chanjman yo te pi pwofon nan fi konpare ak gason nan kèk (egzanp, cortical tanporèl ak serebelo), men se pa tout (egzanp, nan gyrus parahippocampal la, enferyè frontalgyrus), ak zòn nan sèvo.

Sèvi ak yon sèl-nwayo sekans RNA, nwayo izole ki soti nan cortical prefrontal nan moun ki gen patoloji amiloid, te pwodwi > 80,000 ti gout ki baze sou nwayo sèl RNA-seqprofiles nan newòn yo idantifye ak glia. Lè nou konsidere ke majorite jèn ki eksprime diferans (DEG) yo te downregulated nan newòn, yo te jeneralman upregulated nan glia, ki gen ladan mikroglia; anpil yo te espesifik nan AD epi yo pa idantifye inmicroglia prepare nan echantiyon moun ki gen laj kontwòl (Mathys et al., 2019).

Petèt previzib, upregulation nan transkripsyon jenetik ki enplike nan pwosesis enflamatwa ak iminitè aktivasyon yo te idantifye nan echantiyon AD ak enkli jeneslinked ak yon pi gwo risk pou devlope AD ki gen ladan TREM2 ak PICALM.

Lòt jèn microglial ki te regilasyon an sipèpoze ak sa yo idantifye nan modèl sourit nan AD (gade anba a) ki gen ladan CD74, APOE, LPL, ak manm fanmi konpleman ak TLR, menmsi yo te idantifye diferans espesifik espès yo.

Otè sa yo te evalye diferans ki gen rapò ak sèks, ki te revele ke subpopulations selil ki asosye ak AD yo te anrichi nan echantiyon ki soti nan fi e sa te enkli yon kategori mikroglia.

Diferans ki gen rapò ak sèks nan lòt kalite selil yo te jwenn tou; pou egzanp, siyifikatif aktivasyon transkripsyon nan oligodendrosit ki gen rapò ak patoloji nan gason pandan ke patoloji nan fi te asosye ak yon downregulation nan aktivite jèn nan newòn (Mathys et al., 2019).

Diferans ki gen rapò ak sèks nan jèn diferan eksprime nan Microglia: prèv ki soti nan etid la nan modèl bèt

Jèn ki eksprime diferan yo te idantifye tou modèl AD nan AD epi, lè l sèvi avèk RNAseq sèl selil, yo te idantifye mikroglia ak siyati espesifik ki asosye ak maladi nan sourit 5XFAD. Sa yo rele microglia ki asosye ak maladi (DAM) sa yo karakterize pa yon downregulation nan jèn ki endike nan omeyostazi mikroglial, pou egzanp, Tmem119, P2ry12, ak Cx3cr1, ak yon ogmantasyon nan jèn rekonèt faktè risk nan AD ki tankou Apoe, Tyrobp, Trem2, Ctsd, ak lpl (Keren-Shaul et al., 2017). Analiz microglia ki prepare nan WT ak AppNL-G-Fmice nan diferan laj idantifye grap selil ki eksprime jèn diferan depann sou laj ak jenotip. Yon konklizyon kle se te ke popilasyon an nan microglia repons aktive (ARM) yo te ogmante ansibleman nan sourit AppNL-G-F ki gen laj konpare ak jèn sourit.

Anplis de sa, chanjman an soti nan yon siyati omeostatik nan direksyon siyati ki idantifye nan ARM yo te fèt pi rapid nan sourit fi AppNL-G-F konpare ak gason (Sala Frigerio et al., 2019). Chanjman ki pi bonè ki gen rapò ak sèks sa a ki konsistan avèk rezilta anvan yo sijere ke makè nan aktivasyon mikroglial, depozisyon amiloid, ak chanjman konpòtman yo tout rive pi bonè nan fi, konpare ak gason, sourit (Gallagher et al., 2013).

Yon chanjman yon ti jan menm jan an soti nan yon omeostatik nan yon pwofil mikroglial aktive, ki dekri kòm microglial neurodegenerativephenotype (Krasemann et al., 2017), yo te idantifye nan lòt modèl bèt nan AD ki gen ladan sourit APP / PS1 (Holtmanet al., 2015; Krasemann et al., 2017).

Endiksyon nan selil sa yo te deklanche pa engloutisman nan newòn apoptotik ki te lakòz yon regilasyon nan plizyè jèn ki endike aktivasyon ki gen ladan Apoe; regilasyon sa a te siprime nan APP-PS1: Trem2-/-sourit mete aksan sou enpòtans ki genyen nan chemen TREM 2-ApoE nan switch la soti nan omeyostazi (Krasemann et al., 2017). Nan etid separe, yo te obsève yon chanjman patikilyèman frape nan yon ApoE-drivennetwork konvèje sou CCL3 ak CCL4 nan sourit aje, sourit APP / PS1 ak AAV-TauP201L sourit ak transcriptomicanalysis revele regilasyon nan Cst7, Itgax, Gpnmb, Clec7a, Lpl, ALpoegals. , ak Spp1, osi byen ke Ccl3 ak Ccl4 nan 3 kòwòt sa yo (Kang et al., 2018).

Pandan ke etid sa yo pa t evalye diferans ki gen rapò ak sèks, yon etid resan nan laboratwa sa a te demontre ogmante ekspresyon nan jèn ki dekri kòm ARMs/DAM nan microglia nan sourit fi APP/PS1 konpare ak sourit gason APP/PS1 (Guillot-Sestier et al., 2021; Figi). 2B).Pandan ke TREM2 jwe yon wòl enpòtan nan kontwole Apoeexpression nan microglia, plizyè lòt wòl yo te ascribedto li.

Li kontwole siviv glial ak lanmò, kontwole chemotaxis, epi, nan modèl AD, fonksyon fagositik ak repons selilè nan stimuli enflamatwa, epi li kontwole tou akimilasyon mikroglia alantou plak (Jay et al., 2017). Konsènan lèt la, li te pwopoze ke microglial-plaqueassociation ka pwoteksyon paske fòme yon baryè konsa ka diminye ekstansyon fibrils A soti nan plak la epi kidonk limite oswa anpeche domaj newòn (Zhao et al., 2017).

Entèraksyon TREM2-depandan ant plak ak microgliais afekte pa sèks, omwen nan sourit 5xFAD ak APOE3knock-in. Nan sourit sa yo, kouvèti plak Iba1 ak plaksize yo te redwi anpil nan sourit fi men te gen diferans ki gen rapò ak nosex ak APOE4 knock-in (Stephen et al., 2019).

Enteresan ekspresyon TREM2 nan plak ki asosye ak microglia te apeprè twa fwa pi gwo nan sourit gason 5xFAD ak APOE3 knock-in, konpare ak fi, epi, nan sourit sa yo, patoloji amiloid te redwi. Toujou, sourit TREM2koin APP/PS1 ogmante chaj plak nan sourit fi ki gen 6-7-mwa men pa gen okenn chanjman yo te obsève nan sourit gason (Meilandt et al., 2020).

For more information:1950477648n@gmail.com