Eksplore diferans ki gen rapò ak sèks nan Microglia ka yon chanjman jwèt nan Medsin Precision Pati 3

Nan evalye wòl yo ke microglia jwe nan modèl AD, konsantre a te lajman sou modèl amiloidoz. Sepandan analiz transcriptomic te idantifye chanjman ki sanble nan microglia nan sourit APP / PS1 ak yon modèl tauopathy, sourit AAVTauP301L (Kang et al., 2018).

Pwoteinopati yo se yon gwoup maladi ki gen rapò ak pwoteyin ki ka afekte sante fizik moun, tankou memwa. Sepandan, sa pa vle di ke maladi pwoteyin pral fè mal memwa moun yo. Okontrè, kèk metòd tretman ak mezi prevantif pou maladi pwoteyin ka ede moun pi byen kenbe memwa yo.

Premyèman, ann gade kèk nan rezon ki fè proteinopati ka afekte memwa negatif. Pa egzanp, maladi tankou maladi alzayme a ak maladi alzayme a ka lakòz memwa moun yo piti piti diminye. Maladi sa yo gen rapò ak agregasyon nòmal nan pwoteyin, sa ki lakòz selil nan sèvo yo piti piti mouri ak sa ki lakòz malfonksyònman mantal. Natirèlman, se pa tout maladi pwoteyin pral gen yon enpak konsa.

Dezyèmman, nou ta dwe aprann kijan pou anpeche ak trete proteinopati. Jodi a, anpil teknoloji ak dwòg yo te devlope pou ralanti oswa ranvèse pwogresyon nan proteinopati, kidonk prezève sante moun ak memwa. Pou maladi alzayme a ak maladi alzayme a, kèk dwòg, tankou inibitè AchE ak ajan pwoteksyon newòn, te reyalize bon rezilta, ki pèmèt pasyan yo kenbe memwa yo nan yon sèten limit. Anplis, syantis yo toujou ap eksplore nouvo metòd tretman ak teknoloji, espere apwofondi konpreyansyon nou ak tretman maladi sa yo.

Pou rezime, relasyon ki genyen ant maladi pwoteyin ak memwa se pa absoli, epi nou ta dwe fè fas ak yo aktivman. Atravè prevansyon ak tretman syantifik, nou ka pi byen kenbe memwa nou, kenbe kalite lavi nou, epi kreye yon pi bon avni pou tèt nou ak fanmi nou. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola kapab tou kontwole balans nan nerotransmeteur, tankou ogmante nivo yo nan asetilkolin ak faktè kwasans. Sibstans sa yo trè enpòtan pou memwa ak aprantisaj. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou amelyore sikilasyon san ak ankouraje livrezon oksijèn, sa ki ka asire ke sèvo a resevwa ase eleman nitritif ak enèji, kidonk amelyore vitalite nan sèvo ak andirans.

Klike sou konnen sipleman pou amelyore memwa

Pandan ke patoloji tau te menm jan an nan 9- gason ak fi ki gen yon mwa nan modèl sa a, diferans ki gen rapò ak sèks nan miRNA-seq te revele chanjman ki te akonpaye patoloji tau ki te siyifikativman pi gwo nan gason konpare ak fi (Kodama et al., 2020).

Enpak miRNA sou transkriptom mikroglial la te sibstansyèl depi knockout nan Dicer te ogmante kantite microglia amoeboid ak ogmante anrichisman jèn ki enplike nan enflamasyon ak fagositoz, ki gen ladan Spp1, Ccl6, Lpl, Il1b, ak Cst7 ak chanjman sa yo te pi plis pwofon nan mikroglia ki soti nan gason konpare ak fi. . Done yo montre yon wòl enpòtan pou miRNAs nan modulation fenotip microglial sèks espesifik, omwen nan modèl sa a nan tauopathy.

Diferans ki gen rapò ak sèks nan metabolis microglial: prèv ki soti nan modèl bèt

Etid resan yo te montre ke yon chanjman nan homeostaticstate a nan kilti microglial soti nan sourit neonatal (Holland et al., 2018; Rubio-Araiz et al., 2018) ak nan izole microglia fromaged sourit (Mela et al., 2020) ak APP/ Sourit PS1 (Hollandet al., 2018; Mcintosh et al., 2019) akonpaye pa yon metabolis microglial shiftin nan direksyon yon fenotip glikolitik.

Faktè ki kontribye nan chanjman metabolik la gen ladan akimilasyon fè pa microglia (Mcintosh et al., 2019) ak IL-1 - ak aktivasyon fè-pwovoke nan anzim glikolitik la, 6-fosfofrukto-2-kinaz/fruktoz{ {5}}.6-bisfosfataz 3 (PFKFB3) (Mcintosh et al., 2019; Mela et al., 2020). Etid sa yo te montre tou ke fonksyon mikroglial, espesyalman fagositoz ak chemotaxis, te konpwomèt nan selil glikolitik, petèt akòz efikasite selil yo nan pwodiksyon ATP.

Siyifikativman, yo te obsève yon chanjman diferans ki gen rapò ak sèks nan direksyon glikoliz, osi byen ke ekspresyon jèn ki kode anzim glikolitik, yo te obsève nan mikroglia soti nan sourit APP/PS1 ak chanjman yo te siyifikativman pi gwo nan sourit fi APP/PS1 konpare ak gason (Guillot-Sestier et al. ., 2021).

Yo te obsève yon diferans ki gen rapò ak sèks nan mòfoloji microglial tou de nan sourit APP/PS1 ak nan echantiyon post-mortem ki soti nan pasyan AD; nan tou de ka, mikroglia ki soti nan gason yo te amoeboid, ak pi gwo kapasite fagositik, konpare ak yon preponderans nan mikroglia ki gen fòm baton ki soti nan fi kote. kapasite fagositik te konpwomèt (Guillot-Sestier et al., 2021).

Enteresan, yo te idantifye n bès nan absòpsyon glikoz ki gen rapò ak laj nan sourit fi sovaj ak 3xTg AD jan yo evalye [18F] fluorodeoxyglucosemicro-positron emisyon tomografi (FDG mikwo-PET) te panse sa pa te atribiye nan metabolis microglial nan yon diminisyon absorption newòn nan. glikoz transpòtè 3 (GLUT3) ak yon diminisyon nan itilizasyon glikoz jan sa endike nan ekspresyon ak aktivite diminuedhexokinase II (Ding et al., 2013).

Li byen etabli ke metabolis glikoz chanje nan AD, epi espesyalman ke gen yon diminisyon nan aktivite a nan plizyè anzim mitokondriyo ki enplike nan sik la tricarboxylicacid (Gibson et al., 2012), ki gen ladan -ketoglutaratedehydrogenase men diferans ki gen rapò ak sèks poko te evalye. .

TREM2 tou afekte metabolis microglial; to asidifikasyon ekstraselilè (ECAR) te diminye nan Trem2-mikwoglia ki enfim pandan ke mas mitokondriyo te diminye nan selil Trem2-defisyan sourit 5XFAD ki sijere ke pèt li modile tou de glikoliz ak metabolis mitokondriyo (Ulland). et al., 2017) men yon lòt fwa ankò, prèv ki montre diferans ki gen rapò ak sèks yo pa te rapòte.

Èske laj/sansiblite Mikroglia ki gen rapò ak maladi a ka chanje?

Sansiblite nan microglia nan stimuli enflamatwa se laj ak sèks-depandan. Sala Frigerio et al. (2019) rapòte ke microglia soti nan sourit fi reponn plis ak akimile A nan modèl sourit AppNL-G-F nan AD ki montre depo amiloid nan 3 mwa ki gen laj pandan ke popilasyon an nan microgliadescribed kòm ARMs te ogmante nan yon laj pi bonè nan sourit fi konpare ak gason.

Chanjman sa yo sijere yon eta de vijilans nan stimuli enflamatwa nan mikroglia nan men fi yo pandan y ap granmoun bay yon eksplikasyon posib pou risk pou ogmante maladi tankou AD nan fi. Li fè sans pou redwi risk sa a, patikilyèman nan fi. Rejim ak fè egzèsis, ki diminye aktivasyon mikroglial ak nero-enflamasyon (Lynch et al., 2007; Minogue et al., 2007; Kelly, 2018; Koh et al., 2020; Mela et al., 2020) ak sanble yo egzèse yon pi gwo enpak sou fi. (Barha and LiuAmbrose, 2018; D'AMICO et al., 2020) reprezante yon potansyèl chemen modifye kèk risk.

Enteresan, yon rejim alimantè ki gen anpil grès te lakòz yon ogmantasyon nan jèn ki kode repons iminitè a ak enflamasyon nan microglia soti nan 6-fi ki gen yon mwa, men pa gason, APP/PS1 × APOE4+/+ sourit (Nam et al. ., 2018) ak nerojenèz redwi tou nan sourit fi, petèt kòm rezilta nan chanjman nan mikroglia (Robison et al., 2020). Mesaj kle isit la se ke omwen kèk chanjman fòm ki ka diminye risk maladi, patikilyèman nan kontèks la nan aje, se modiled pa sèks.

Èske gen prèv ki montre tretman yo ka aji yon fason ki espesifik pou sèks?

Diferans ki gen rapò ak sèks yo nan deklanchman mikroglial, metabolis, ak fonksyon ki karakterize patoloji amiloid nan modèl AD sijere posiblite pou tretman espesifik sèks. Jouk jounen jodi a, analiz efè modulatorsof chanjman nan modèl AD yo te evalye enpak sèks byen souvan, byenke kèk etid resan yo te mete aksan sou enpòtans sa a.

Pa egzanp, tretman antibyotik te redwi fado plak A ak gwosè microglial soma, ak ogmante konpleksite microglial, nan 7-APPSwe/PS1L166P(APPPS1-21) sourit gason, men pa fi, (Dodiya et al.,). 2019), ak analiz transkriptomik te endike ke antibyotik te ogmante grap microglial ki gen ladan jèn omeostatik, tankou Mef2a, Junb, Bhlhe41, Fos pandan y ap diminye grap ki gen ladan jèn yo neurodegenerative (egzanp, Lgals3, C1qa, C1qb, CD63, ak Lag3 ki dekri pa Krasemann et al). . (2017).

Petèt ki konsistan avèk antretyen siyati homeostaticmicroglial la se konklizyon ke tretman antibyotik te retabli siyal TGF nan cortical sourit gason yo (Dodiyaet al., 2019). Yon etid separe rapòte ke anpèchman nan mGluR5 egzèse efè benefisye sèlman nan gason APP / PS1 sourit nan diminye amiloidoz ak amelyore koyisyon, pandan y ap pa gen okenn chanjman obsève nan fi (Abd-Elrahmanet al., 2020).

Kontrèman, bloke reseptè anjyotansin, candesartan cilexetil, amelyore pèfòmans nan tès rekonesans nouvo objè ak redwi deklanchman glial nan sourit femèl5xFAD kwaze ak sourit ki te omozigòt pou jèn APOE4 imen an men ki pa te gen okenn efè enpòtan sou gason (Scheinman et al., 2021). .

Yon etid plis rapòte ke sipleman dyetetik nan sourit 3xTg-AD ki gen yon mwa ak flavonoid, diosmin (0.0005%) pandan 6 mwa redwi oligomè A nan sèvo femèl men pa gason (Sawmiller et al. ., 2016). Li te tou redwi patoloji tau pa anpeche GSK -3 / aktivite men yon diferans ki gen rapò ak sèks pa te rapòte, sijere ke li espesyalman vize akimilasyon samyloid nan fi.

Pami anpil chanjman ki gen rapò ak laj nan chemen siyal entraselilè yo gen yon ogmantasyon nan sib mamifè rapamycin (mTOR) siyal nan mikroglia (Keane et al., 2021), ki konsistan avèk konklizyon ke jèn ki reglemante pa TSC2, ki modil mTOR, yo te diminye ak laj epi, sa ki enteresan, nan yon pi gwo limit nan fi konpare ak gason (Mangoldet al., 2017).

Ogmantasyon ki gen rapò ak laj nan siyal mTOR te akonpaye pa yon ogmantasyon nan jèn tankou Axl, Tlr2, Cst7, ak Spp1 (Keane et al., 2021) ke nou te jwenn yo te kontwole tou nan sourit APP/PS1, patikilyèman fi (Guillot-Sestier et al. , 2021).

Plizyè modulateur nan siyal mTOR atenye mikroglialactivation. Metformin ak rapamicin tou de anpeche mTORsignaling ak tou de diminye deklanchman mikroglial, pou egzanp apre TBI (Song et al., 2015) ak ak laj (Kodali et al., 2021). nan blesi nè kote microglia efè a te fèmen nan sourit gason (Inyang et al., 2019).

Acarbose ak 17 -estradiol tou anpeche mTOR signalingpathway nan gason (Shen et al., 2021) men se pa fi ak tou de modil activation microglial (Sadagurski et al., 2017) ak tou de egzèse yon pi gwo efè sou pwopagasyon mikroglial nan gason konpare ak fi. .

Diferans sèks nan Microglia apre estrès enflamatwa egi

Efè LPS sou Microglia enfliyanse pa laj ak sèks

Diferans ki gen rapò ak sèks an tèm de fenotip enflamatwa ak repons a stimuli enflamatwa yo te rapòte nan microglia. LPS te deklanche yon pi gwo liberasyon inflammatorycytokines ki gen ladan IL-1 soti nan mikwoglia izole nan sèvo a nan rat gason P{0/P1 konpare ak fi (Loram et al., 2012).

Lè nou konsidere ke LPS pwovoke chanjman ki sanble nan anpil selil transkripsyon jèn nan tou de sèks, li ogmante ekspresyon jèn ki kode pou pwoteyin ki enplike nan repons iminitè a epi, an jeneral, deklanche chanjman ki akselere devlopman microglial nan gason ki te deja rive nan fi (Hanamsagar et al. ,2017, 2018). Repons nan microglia soti nan P0 a P2 miceto IFN te montre tou yon diferans ki gen rapò ak sèks ak selil ki soti nan sourit gason ki pwodui plis sitokin enflamatwa; fonksyon selil yo te chanje tou ak ogmante migrasyon yo obsève nan selil gason ak fagositoz ogmante nan selil ki soti nan fi (Yanguas-Casas et al., 2018).

Yo pa konnen baz chanjman sa yo sèks-espesifik pwovoke pa stimuli enflamatwa men estwojèn ki aji atravè reseptè ER ak ER, ki eksprime sou mikroglia (Johann and Beyer, 2013), yo kapab modulation sèten repons microglial. Etid yo rapòte ke estrogenattenuates pwodiksyon LPS pwovoke nan superoksid ak iNOS (Bruce-Keller et al., 2000) ekspresyon MHCII, CD40, ak CD80, ak pwodiksyon medyatè enflamatwa (Vegetoet al., 2001; Dimayuga et al., 2005). ).

Sepandan, li enteresan ke kèk modulateur nan aktivasyon mikroglial tou montre efè sèks espesifik. Pou egzanp, 17 -estradyol te diminye repons LPS-pwovoke nan selil ki soti nan rat gason P0/P1 e li te gen efè opoze nan selil ki soti nan fi yo te mete aksan sou diferans ki genyen ki gen rapò ak sèks nan mikroglia (Loram et al., 2). 012).Konsènan chanjman IFN-pwovoke, asid palmitik atténue ogmantasyon nan IL-1 men sa a te limite nan microglia soti nan P0 a P2 rat gason tandiske li atenue IFN-pwovoke ogmantasyon nan fagositoz nan selil ki soti nan gason ak fi (Yanguas-Casas et al., 2018).

Diferans sèks sa yo ki make nan reyaksyon nan stimuli enflamatwa mikrogliato yo konsantre nan atansyon enpòtan paske nan enpak potansyèl diferans sa yo sou maladi neurodevlopman.

Sa a te revize anpil (Villa et al., 2019; Bordt et al., 2020; Vanryzin et al., 2020). Byenke etid sou enpak estimilis enflamatwa sou mikroglia ki soti nan sourit ki pi gran yo limite, li te montre ke repons a LPS se pi gran nan microglia soti nan 2-gason ki gen yon mwa, konpare ak fi, sourit (Hanamsagar et al., 2017, 2018). Menm jan an tou, LPS te ogmante nimewo selil Iba1+ ak zòn nan 3-mwa gason, men se pa sourit fi (Wu et al., 2016) byenke administrasyon Poly I: C nan baraj ansent te ogmante deklanchman mikroglial nan 2. – 3-Fè pitit fi ki gen yon mwa epi pa gen okenn efè sou gason (Hui et al., 2020).

Kontrèman, LPS te ogmante ekspresyon mRNA nan sitokin enflamatwa a pi gwo nan tisi ki soti nan fi ki gen laj konpare ak malemics, men li pa klè si chanjman sa a se microglia-espesifik depi LPS-pwovoke deklanchman astroglial te pi gwo tou nan fi (Murtaj et al., 2019) .

Done sa yo byen fèm etabli ke gen diferans ki genyen laj ak sèks ki gen rapò ak reyaksyon nan stimuli enflamatwa microgliato ak mete aksan sou enpòtans ki genyen nan rapò ki pa klè sou tou de faktè.

Pou plis enfòmasyon:1950477648