Jwenn grenn Ponce De Leon a: defi nan tès depistaj pou molekil anti-aje Ⅱ

Lòt potansyèl kandida anti-aje dwòg

Nan dènye deseni yo, anpil konpoze ak pro-santeak -efè lonjevite yo te idantifye. Akòz limit espas, nou mete restriksyon sou diskisyon nou an nan kèk kle molekil ti kiyo te montre efè benefik, ki soti nan modèl envètebre ak sourit(Figi 2). Spermidine se yon manm nan fanmi an polyamine, ki enplike nananpil pwosesis selilè kritik ki gen ladan estabilite ADN,transkripsyon, tradiksyon, apoptoz, pwopagasyon selilè, ak selilkwasans179. Nan plizyè ògàn, nivo polyamines yo terapòte ke yo bese ak laj 180,181. Vreman vre, yon etid pa Pucciarelliet al. sijere ke kenbe wo nivo de spermidine pandanaje ta ka ankouraje lonjevite182. Administrasyon ekzojènspermidine pwolonje lavi a nan ledven, mouch, vè, akkiltive selil mononukleè san periferik moun183. Spèmidintou redwi laj ki gen rapò ak bès nan pèfòmans locomoteur nanmouch184. Anplis de sa, li te rapòte ke yon rejim polyamine ki richredwi patoloji ki gen rapò ak laj ak ogmante lavi nan Jcl: ICRsourit gason185. Inversement, appauvrissement de spermidine andojèn pamanipilasyon jenetik nan chemen an polyamine diminye lavinan ledven183ak sourit186. Sipleman espèmidin diminye nivo yonan domaj oksidatif ki gen rapò ak laj nan sourit183epi tou ogmanterezistans estrès nan ledven183ak mouch187. Efè benefisye nanespèmidin yo medyatè sitou atravè endiksyon otofaji183,187, pèmèt degradasyon an reglemante ak resiklaj nan disfonksyonèleleman selilè188. Defektye otofaji anpeche aparisyon nanBenefis ki asosye ak sipleman espèmidin

Aspirin, yon derive nan asid salisilik, se cycloox la prototipinibitè ygenase ak ajan anti-enflamatwa ki pa esteroyid189. Aspirin se yon dwòg versatile, ak antitronbotik ak antioksidanpwopriyete yo190,191. Vreman vre, itilizasyon kwonik aspirin nan imen diminyerisk pou mòtalite nan yon varyete maladi ki asosye ak laj, ki gen ladanateroskleroz, dyabèt, ak yon varyete kansè192–196. Aspirinitilize yo te rapòte yo dwe asosye ak siviv ogmante nanlaj ekstrèm nan imen197. Nan yon etid resan pa Ayyadevaraet al., aspirin yo te montre upregulate ekspresyon jèn antioksidan yo(superoksid dismutase, katalaz, ak glutatyon-S-transferaz),sa ki lakòz diminisyon nan nivo ROS andojèn ak ekstansyon nanC. eleganslavi198. Yon lòt etid te montre ke tretman aspirinmennen nan ekstansyon lavi nan krikèt laA. domesticus96. Nan etidpa ITP a, tretman aspirin (21 mg / kg rejim) mennen nan yon ogmantasyon nan lavle di lavi sourit gason, men pa te gen okenn efè sou fi199.

Asid Nordihydroguaiaretic (NDGA), ke yo rele tou masoprocol, seyon katkol ki fèt natirèlman, ak antioksidan, antiviral, antineoplastic, ak aktivite anti-enflamatwa200. Li te rapòte baydwe yon antagonist ki pisan nan TNF nan sitokin enflamatwa . Dyetetikadministrasyon ak NDGA reta deteryorasyon motè nan yon souritmodèl nan esklewoz lateral amyotwofik ak siyifikativman pwolonjelavi201. Toujou, ITP rapòte ke NDGA (2500 mg / kgrejim alimantè) ogmante lavi sourit gason UM-HET3199,202. Viv laviekstansyon pa NDGA pa te obsève nan sourit fi, menm nan adòz ki pwodui nivo san ki ekivalan ak sa ki nan gason202. Youneksplikasyon posib pou diferans sèks sa a ta ka gason sa akontwòl nan etid sa a te montre yon vi yon ti jan kout nan de nantwa sit tès ITP yo 202. Lòt etid yo pral oblijekonplètman adrese pwoblèm sa a.

Echinacosidese yon inibitè nan -glucosidases, anzim entesten sakonvèti idrat kabòn konplèks nan sik senp pou fasilite yoabsòpsyon203. Echinacoside tretmankonsa afekte dijesyon idrat kabònak anpeche nòmal ogmantasyon glikoz postprandyal la203. ITP late jwenn ke Echinacoside administrasyon (1000 mg / kg rejim) pwovoke aogmantasyon enpòtan nan lavi medyàn ak maksimòm nan tou de sèks,byenke enpak la te pi plis pwononse nan gason202. Echinacosidetretman ogmante lavi medyàn gason an pa 22 pousan(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, ekstansyon lavi maksimòm nan gason ak fi te 11 pousan(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Echinacoside-trete souritte gen yon ogmantasyon siyifikatif nan nivo serik faktè kwasans fibroblast21 (FGF21) epi tou yon rediksyon modere nan nivo IGF1202. FGF21jwe wòl enpòtan nanregilasyon glikoz, lipid, akenèjiomeyostazi204. Sourit transjenik ak sekresyon konstititif FGF21parèt yon ogmantasyon nan tou de lavi mwayèn ak maksimòm, pwobablemanki fèt atravè IIS redwi.

Klike La a Pou Jwenn Yon Egzanp Cistanche Rich Nan Echinacoside

17- -estradiol se yon estwojèn ki pa feminize, ak redwi obligatwaafinite pou reseptè estwojèn202. Li anpeche aktivite a nananzim 5 -reductase, responsab pou rediksyon nantestostewòn nan androjèn ki pi pisandihydrotestosterone207, ki gen yonpi wo afinite pou reseptè a androjèn pasetestostewòn208. 17- -estradiol te rapòte ke neuroprotective kontiskemi serebral, maladi Parkinson, ak vaskilè serebralmaladi209–211. Dènyèman, li te montre diminye metabolikak andikap enflamatwa nan vye sourit gason pa diminyekonsomasyon kalori ak chanje deteksyon eleman nitritif ak chemen enflamatwanan tisi adipoz blan visceral, san yo pa pwovoke feminizasyon212. Nan etid ITP, administrasyon 17- -estradiol (4.8 mg/kgrejim alimantè) soti nan 10 mwa ki gen laj ogmante lavi medyàn gason pa12 pousan, san efè enpòtan sou lavi maksimòm oswa efè soulavi fi202. Menm jan ak NDGA, lavi a relativman kout nankontwòl gason ta ka kontribye nan diferans sèks aparan sa a202, ak plis etid lonjevite yo jistifye lè l sèvi avèk dwòg sa a.

-reseptè adrenèjik ( -AR) antagonis mare nan -ARs ( 1, 2, ak 3-AR) epi bloke aksyon katekolamin andojèn yoepinephrine ak norepinephrine. Ogmantasyon aktivite nan -AR yo kaakselere devlopman nan patoloji ki gen rapò ak laj ak ogmantemòtalite nan sourit jenetikman modifye213–218. Toujou, kwonikadministrasyon nan -AR agonist mennen nan ogmante mòtalite akmorbidite219. Nan imen, ogmante pwodiksyon de 2-AR akòzvaryasyon jenetik espesifik ki asosye ak lavi redwi220. Inversement, dyetetik administrasyon de -AR blockers metoprolol(1.1 g / kg nan rejim alimantè a) ak nebivolol (0.27 g / kg nan rejim alimantè a) ogmantelavi medyàn nan sourit gason C3B6F1 pa 10 pousan (p=0.016) ak6.4 pousan (p=0.023), respektivman, san yo pa afekte konsomasyon manje oswaitilizasyon221. Sepandan, pa gen okenn efè obsève sou maksimòmlavi. Toujou, tretman ak metoprolol (5 mg / mL rejim alimantè)ak nebivolol (100 ug/mL rejim alimantè) pwolonje lavi medyàn nanDrosophilapa 23 pousan (pMwens pase oswa egal a0.0001) ak 15 pousan (pMwens pase oswa egal a0.001), respektivman,san enpak sou konsomasyon manje oswa mouvman221. Menm jan ak -ARbloke, yon 1-AR antagonist, mesylate doxazosin, ki anpecheobligatwa nan norepinephrine a 1-AR sou manbràn vaskilè aselil misk lis, pwolonjeC. eleganslavi pa 15 pousan222. Etandone ke kèk nan ajan sa yo yo regilyèman administre clinikalman kòm antihypertensives ak pwofil sekirite yo byen karakterize, yo ka jistifye plis evalyasyon nan imen espesyalmanpou efè potansyèl anti-aje yo.

Antioksidan, konpoze ki bay rezistans nan estrès oksidatif,gen nan kèk ka tou pwouve siksè nan ogmante lavi,sitou nan òganis ki pi ba yo. Sipleman dyetetik ak laglutatyon précurseur N-acetylcysteine ​​(NAC) ogmante rezistansnan estrès oksidatif, estrès chalè, ak iradyasyon UV ak anpilpwolonje tou de vle di a ak lavi maksimòm nanC. elegans223 epiD. melanogaster224. Anplis de sa, tretman ak EUK-134 akEUK-8, ti molekil sentetik katalitik mimetik superoksiddismutase (SOD) ak katalaz, te rapòte pwolonjeC. eleganslavi225; sepandan, jan yo diskite pa Gems ak Doonan, lòtgwoup yo pa te obsève efè sa a226. Tretman nan yon gwoup melanjesourit gason ak fi C57BL/6 ak yon lòt mimetik SOD,carboxyfullerene (C3, nan 10 mg / kg / jou), redwi laj ki asosyeestrès oksidatif ak pwodiksyon mitokondriyo supèroksid akmodèsman pwolonje lavi vle di227. Toujou, administrasyon oralnan karboksifullerèn (C60; 4 mg / kg / jou) fonn nan lwil olivto gason rat Wistar mennen nan yon ogmantasyon 90 pousan nan lavi medyàn kòmkonpare ak kontwòl dlo trete228. Menm jan an tou, kèk lòt etidyo te montre kapasite antioksidan pou pwolonje vi nan plizyèòganis yo.

Okontrè, gen anpil rapò ki pa sipòte lide ake sipleman dyetetik ak antioksidan ka ogmante alavi bèt an sante oswa moun kòm yon règ jeneral. Dyetetiksipleman ak swa vitamin E ( -tokoferol) oswa vitamin C(asid ascorbic) siyifikativman vin pi kout lavi a nan kout-tailedkanpay jaden231. Menm jan an tou, tretman sourit gason ak yon nutraceutimelanj kal rich nan antioksidan te efikas nan pwolonjelavi232. Anplis, jan sa dekri nan yon revizyon resan pa Bjelakovicet al., revizyon sistematik ak meta-analiz nan yon gwo kantiteesè klinik owaza evalye efè sipleman dyetetik yoak divès kalite antioksidan ( -karotèn, vitamin A,vitamin C, vitamin E, ak Selenyòm) nan imen pa t revele okennbenefis jeneral; vre, nan kèk ka, te gen prèv pouogmante mòtalite ki fèt an repons a ajan sa yo233. Delefè etiye nan sipleman antioksidan ka lakòzrepwesyon apwopriye nan fonksyon siyal nòmal ROS yojwe nan selil yo, enkli nan popilasyon selil enpòtan tankou tijselil yo234.

Sipresyon selektif nan selil senesan pa dwòg senolytic

Senesans selilè refere a arè pèmanan kwasans selilè,ki ka pwovoke pa estrès miltip, ki gen ladan seripasaj, attrition telomè, stimuli mitotik ki pa apwopriye, akjoure jenotoksik235. Senesans te panse yo jwe yon enpòtanwòl nan repwesyon timè nan mamifè yo236,237. Sepandan, senesanselil yo devlope yon fenotip sekretè ki chanje (ki rele SASP)karakterize pa liberasyon an nan faktè tankou proteaz, kwasansfaktè, entèleukin, chemokin, ak renovasyon ekstraselilèpwoteyin238. Avèk laj avanse, selil senesan akimile nan divès kalitetisi yo239–241ak potansyèlman kontribye nan eta patolojik, kòmfaktè yo sekrete pwovoke enflamasyon kwonik, pèt fonksyonnan selil progenitor, ak malfonksyònman matris ekstraselilè236,242. Laenpak fonksyonèl nan selil senesanan vivote yon deba chosijè nan aje byoloji pou plizyè ane. Dènyèman, apwòch jenetikyo te dekri efase selil senesan nan sourit, atravè aktivasyonnan yon "jèn swisid" ki ka lakòz dwòg243. Appauvrissement selil senesan nan amodèl sourit progeroid anpil reta aparisyon miltipfenotip ki gen rapò ak laj, ki gen ladan lordokifoz (yon mezi sarcopenia nan modèl sa a), katarak, pèt tisi adipoz, ak pwoblèmfonksyon nan misk243. Sepandan, siviv an jeneral nan sourit sa yo tepa pwolonje anpil pa efase selil senesan, petètpaske jèn swisid la pa te eksprime nan kè a oswa aorta;yo panse echèk kadyak reprezante yon gwo kòz mòtalitenan souch sa a243. Yon dènye etid bòn pa Bakeret al.te montreclearance sa a nan selil senesans natirèlman nan progeroidsourit kenbe fonksyonalite plizyè ògàn aklaj, reta letal tumorigenesis, ak pwolonje lavi medyàn nanorijin jenetik melanje ak pi bon kalite C57BL/6 pa 27 pousan (p<0.001) ak 24 pousan (p<0.001), respectively244. Etid sa a bay trè fòprèv ki montre akimilasyon selil senesan ki asosye ak laj kontribyenan patoloji ki asosye ak laj ak diminye lavi nan WTbèt yo.

Farmakolojik, kòm opoze a jenetik, apwòch diminyeselil senesan yo te poze yon gwo teknik ak konseptyèl ekspresyondefi. Yon etid resan te montre ke selil senesan yo montreogmante ekspresyon de faktè pro-siviv, responsab pou yorezistans byen koni nan apoptoz245. Enteresan, ti entèfereRNA (siRNA)-medyatè silans nan anpil nan faktè sa yo(efrin, PI3Kδ, p21, BCL-xL, ak lòt moun) oaza touyeselil senesan men kite selil divizyon ak kiesan yo pa afekte.SiRNAs sa yo te rele siRNA "senolytic".245. Ti molekil(dwòg senolytic) vize menm faktè tou oaza touyeselil senesan. Soti nan 46 ajan teste, dasatinib ak quercetinyo te patikilyèman efikas nan elimine selil senesan yo. Dasatinib, ki itilize nan tretman kansè, se yon inibitè nan plizyè tirozinkinaz246. Quercetin se yon flavonol natirèl ki anpeche PI3K,lòt kinaz, ak sèrpin247,248. Dasatinib preferans eliminesenesan preadiposit imen, pandan y ap quercetin te pi efikaskont selil endothelial imen senesan ak zo senesanselil souch mesenchymal murin ki sòti nan mwèl yo (BM-MSCs).Konbinezon dasatinib ak quercetin te efikas nan selektif latouye nan senesan BM-MSCs, preadiposit imen, akselil andothelial yo245. Konbinezon an te pi efikas nan touyesenesan fibroblast anbriyon sourit konpare ak swa dwògpou kont li. Tretman sourit WT ki gen laj kwonolojik, ki ekspoze a radyasyonWT sourit, ak progeroidErcc1sourit ipomorf akkonbinezon dasatinib ak quercetin redwi fado anan selil senesan. Apre tretman dwòg, ansyen sourit WTte montre amelyore fonksyon kadyak ak reyaksyon vaskilè karotid, sourit iradyasyon parèt amelyore kapasite egzèsis, akprogeroidErcc1-/Δmutan demontre reta nan laj ki gen rapò aksentòm ak patoloji245. Menm jan an tou, yon etid resan pa Changet al.idantifye ABT263 (Navitoclax, yon inibitè espesifik nanpwoteyin anti-apoptotik BCL-2 ak BCL-xL) kòm yon lòt ki pisanajan senolytic249. ABT263, ki itilize pou tretmanplizyè kansè250–252, pwovoke apoptoz ak selektivman touyeselil senesan nan yon fason endepandan de kalite selil oswa espès yo249. Nan kilti, senesan fibroblasts nan poumon moun (IMR90), imenselil epitelyal ren yo, ak fibroblast anbriyon sourit (MEF) yo tepi sansib nan tretman ABT263 pase tokay ki pa senesan yo 249. Kontrèman, yon lòt etid te jwenn ke ABT263se pa yon senolytic gwo-spectre; olye de sa, li aji nan yon selil ki espesifikfason253. Nan etid sa a, yo te jwenn ABT263 senolyticnan selil venn lonbrit imen (HUVECs), selil IMR90, ak MEFs,men se pa nan preadiposit prensipal imen253.

Tretman swa iradyasyon oswa ki gen laj natirèl sourit ak ABT263 pa sèlman redwi fado selil senesan yo, ki gen ladan moun ki pami selil tij ematopoyetik mwèl zo (HSC) ak selil tij nan misk (MuSC), men tou siprime ekspresyon plizyè faktè SASP ak rajenisman an. fonksyon HSC ki gen laj ak MuSCs249. Rezilta sa yo, ansanm ak rezilta enpresyonan yo jwenn nan modèl jenetik ki dekri deja, endike ke dwòg senolytic ka gen yon wòl nan amelyore fonksyon tisi pandan aje. Sepandan, gen kèk dwòg senolytic ki asosye ak efè segondè toksik, tankou tronbositopeni ak netropeni nan ka ABT263, ki se gwo obstak potansyèl nan itilizasyon yo kòm terapi anti-aje. Toksisite sa yo ka bese yon ti jan si dwòg sa yo ka administre tanzantan, olye ke kwonik, pou reyalize efè senolytic yo. Gwo rezilta konsènan ti molekil yo diskite nan revizyon sa a yo rezime nan Figi 2.

Soti nan òganis modèl yo rive nan moun: defi yo nan tès depistaj pou dwòg anti-aje

Plizyè dwòg yo te demontre gwo pwomès nan anviwònman laboratwa a nan amelyore span sante ak lavi nan espès miltip, ki gen ladan sourit, ogmante posiblite pou terapi efikas famasi anti-aje nan moun ka posib. Sepandan, tès depistaj nouvo molekil ti ak efè anti-aje nan mamifè yo nan yon mòd san patipri reprezante yon defi menmen, potansyèlman enfranchisabl. Altènativman, piske li klè ke plizyè chemen selilè afekte lonjevite nan yon fason evolisyonèman konsève, modèl envètebre ka byen itil pou inisyativ tès depistaj sa yo. Sepandan, kèk faktè molekilè li te ye ki gen gwo efè sou lavi mamifè (pa egzanp GH) pa byen konsève ant envètebre ak mamifè. Kontinwe, ti efò tès depistaj molekil ki depann sèlman sou itilizasyon envètebre yo pral gen anpil chans manke dwòg ki gen efè ki pisan sou aje mamifè yo. Anplis, anpil nan karakteristik fizyolojik kle imen yo ak lòt mamifè yo pa byen modle nan envètebre yo, paske lèt yo manke tisi espesifik tankou kè ak ren ak sistèm andokrin konplèks, nève, ak sikilasyon ki se sib enpòtan nan aje mamifè ak ki gen rapò ak laj. patoloji. Pifò modèl aje envètebre posede kapasite rejeneratif limite ak pwosesis enkonplètman refè tankou renouvèlman selil souch, ki nesesè pou mekanis reparasyon tisi ki kenbe omeyostazi tisi nan mamifè yo, yo nan lòd yo kenbe fonksyon ògàn sou ane ak dè dekad.

Devlopman nan nouvo, pi kout-viv sistèm aje vertebre ta ka ekstrèmman benefisye nan tès depistaj pou dwòg ak aktivite anti-aje. Nan kontèks sa a, plizyè karakteristik natirèlman kout-viv vètebre Afriken turkwaz killifish (N. furzeri) fè òganis sa a yon sistèm modèl atire etidye divès aspè nan aje vètebre ak potansyèlman kòm yon sistèm depistaj dwòg254–258. Dènyèman, lè l sèvi avèk yon jenom de novo-reyini ak teknoloji CRISPR / Cas9, Harel et al. dekri yon fòm genotip-a-fenotip nan N. furzeri, ki louvri posiblite pou tès depistaj pou mitasyon jèn ak dwòg ki ogmante lavi nan òganis sa a nan yon mòd entegre259. Youn nan gwo limit aktyèl N. furzeri se bezwen pou lojman endividyèl nan etid aje, anpil ogmante depans elvaj. Anplis, li posib ke kèk nan faktè ki modile aje nan pwason ak lòt vertebre san frèt ka diferan ak sa yo ki nan mamifè yo.

Malgre ke sourit fidèlman refè anpil aspè nan aje imen ak maladi ki asosye ak laj, itilizasyon yo nan tès depistaj prensipal / tès nan yon gwo kantite potansyèl konpoze anti-aje pa posib paske nan gwo depans ki asosye yo. Itilizasyon modèl progeroid, tankou Ercc1 hypomorphs oswa mutan Lmna, ak patoloji akselere ak lavi kout, ta ka pèmèt evalyasyon an nan anpil plis konpoze pase yo ta ka rezonab teste nan sourit WT260,261; sepandan, si bèt sa yo soufri oswa pa aje se yon sijè ki gen anpil deba262,263. Menm jan an tou, li posib ke delimitasyon rijid nan makè ranplasan apwopriye nan aje - egzanp ogmante p16 ekspresyon264 oswa chanje ADN methylation (DNAm)265 - ka pèmèt premye evalyasyon nan yon gwo kantite konpoze nan sourit pou efè potansyèl anti-aje, san yo pa bezwen an. pou fè etid ki koute chè ak long sou lavi sou anpil kowòt diferan, yo chak trete ak diferan kandida anti-aje konpoze. Nan sans sa a, gwoup Horvath te devlope yon apwòch ki pèmèt estimasyon laj pifò tisi ak kalite selil ki baze sou chanjman ki asosye ak laj nan nivo DNAm nan 353 sit CpG266. Dapre konesans otè a, ekran lonjevite ki sèvi ak makè ranplasan tankou DNAm pa te eseye nan sourit.

Pou dat, dekouvèt konpoze anti-aje byen lwen tèlman te pote soti atravè de apwòch debaz. Youn nan sa yo se fenotipik, ki defini kòm tès depistaj konpoze nan modèl selilè oswa bèt pou idantifye dwòg ki bay efè byolojik vle, sa vle di ekstansyon lavi267,268. Malgre ke apwòch sa a te pwouve anpil valè nan anpil domèn nan rechèch byochimik, idantifye dwòg ki ka modile dire lavi a se plis tan konsome tan, konplèks, ak chè pase pou anpil lòt fenotip267,268. Anplis, elisid mekanis aksyon ajan yo idantifye nan fenotip sa yo, ekran "bwat nwa" reprezante yon defi tèribl, menm si zouti jenetik pwisan ki disponib nan modèl envètebre ka fasilite efò sa yo. Yon sistèm ki pa itilize kounye a ki gen rapò ak ti ekran lonjevite ki baze sou molekil se ledven an boujònman, S. cerevisiae. De fòm diferan nan aje yo te karakterize nan òganis sa a, repwodiksyon ak kwonolojik (ki baze sou popilasyon)269. Nan prensip, swa ta ka sèvi kòm baz pou ekran pou konpoze anti-aje, menm si aje kwonolojik se byen lwen pi fasil pou analiz gwo-debi. Yon apwòch konplemantè enplike tès depistaj ki baze sou sib pou modulatè nan chemen li te ye oswa yo sispèk fòtman modil pousantaj moun ki aje267. Sepandan, pa definisyon, efò sa yo pa fasil pou idantifye nouvo faktè selilè ak chemen ki enplike nan lonjevite

Pou adrese konplikasyon sa yo, yon apwòch holistic, ki enplike efò konplemantè nan envètebre, selil mamifè, ak sourit, ta ka reprezante yon konbinezon pwisan nan demand pou konpoze anti-aje. Avèk opozisyon enpòtan yo te note pi wo a, envètebre yo ka itilize avèk efikasite pou tès depistaj prensipal dè milye de konpoze yo idantifye kèk kandida chwazi ak efè potansyèl anti-aje pou plis tès sou sourit. Nan kontèks sa a, nan Sant nou an, ki te sipòte pa Fondasyon Glenn pou Rechèch Medikal, konpoze yo teste pou kapasite yo pou ogmante tan sante ak lavi nan Drosophila ak C. elegans ak pou amelyore rezistans estrès nan fibroblast mamifè, yon korelasyon nan lonjevite nan mamifè270. . Konpoze ki efikas nan tout tès sa yo se kandida pou plis evalyasyon mekanik apwofondi ak pou plis tès sou sourit (Figi 3).

Yon defi ki gen rapò nan rechèch aje kounye a se mank de sistèm modèl primate ki gen yon lavi rezonab kout pou tès preklinik nan dwòg kandida anti-aje. Modèl ki pi souvan itilize a, makak rhesus, viv pou twa a kat deseni20. Yon lòt primat, marmoset komen an, gen plizyè avantaj sou makak rhesus an tèm de gwosè, disponiblite, ak lòt karakteristik byolojik271.

Figi 3.Apwòch la ke yo te swiv nan University of Michigan pou idantifikasyon nan konpoze ak efè potansyèl anti-aje. Dwòg yo idantifye pou kapasite yo pou ogmante span sante ak lavi nan Drosophila ak Caenorhabditis elegans ak amelyore rezistans estrès nan fibroblast mamifè yo se kandida potansyèl pou plis evalyasyon apwofondi mekanik ak tès sou sourit.

Akòz ti gwosè yo, marmosets jeneralman koute mwens manje ak kay an konparezon ak makak rhesus la. Anplis de sa, marmoset la gen yon peryòd jestasyon ~ 147 jou epi anjeneral bay nesans 2-3 pitit pou chak akouchman. Gen kèk karakteristik marmoset ki pi sanble ak sa moun pase sa yo nan rhesus, ki gen ladan pwofil sansiblite maladi yo. An Ewòp, marmoset la itilize kòm yon espès ki pa wonjè pou evalyasyon sekirite dwòg ak toksikoloji271. Nan sans sa a, nan yon dènye rapò, Tardif et al. dekri pwosedi dòz la, farmakokinetik, ak chanjman siyal en pou administrasyon rapamicin nan marmosets272. Sepandan, lavi maksimòm yo se ~ 17 ane - pi kout pase makak rhesus la, men yo toujou trè Inposibl pou teste entèvansyon famasi ki vize a pwolonje lonjevite. Devlopman nan nouvo modèl mamifè aje san konte sourit la ta trè itil pou pi byen elicide pwosesis byolojik ki kache aje mamifè yo ak akselere tradiksyon an nan entèvansyon famasi soti nan laboratwa a nan itilizasyon aktyèl klinik nan imen.

Yon modèl pou konsidere nan sans sa a se chen, ki pataje anviwònman sosyal yo ak moun273. Anplis de sa, chen yo relativman byen konprann konsènan aje ak maladi, montre gwo eterojenite nan gwosè kò ak lavi, epi yo bay yon gwo pisin nan divèsite jenetik. Chen ta ka reprezante yon sistèm modèl relativman chè, patikilyèman si kèk pwopriyetè chen te vle teste dwòg kandida ki pwolonje lavi ki te deja valide nan modèl envètebre ak wonjè. Vreman vre, idantifye entèvansyon ki ka ankouraje sante ak lavi nan chen ka reprezante yon antre ekselan nan reyalize menm objektif yo nan imen. Nan kontèks sa a, Matthew Kaeberlein ak Daniel Promislow nan University of Washington nan Seattle te lanse yon esè pilòt ki enplike 30 chen ki vize pou teste efikasite rapamicin nan amelyore sante jeneral ak pwolonje lavi nan gwo chen ki anjeneral siviv pou 8 a 10 ane274.

Tès kandida anti-aje konpoze nan imen reprezante yon gwo defi112. Li trè fasil pou konpayi pharmaceutique yo ka konvenk yo angaje yo nan esè klinik ki dire plizyè dizèn kandida medikaman anti-aje ak dire lavi kòm yon pwen final. Evalyasyon fenotip ranplasan ki pi kout, tankou makè molekilè oswa defo ki asosye ak laj tankou repons andikape nan vaksen75, ka pèmèt premye evalyasyon klinik kandida pou konpoze anti-aje nan yon delè ki pi rezonab.

Konklizyon

Depi tan lontan, limanite te reve nan entèvansyon yo ralanti pwosesis la aje ak pwolonje lavi. Sepandan, se sèlman nan epòk modèn nan rechèch byolojik aje pwogrese nan pwen kote entèvansyon ki reta aje imen ka evantyèlman reprezante yon posibilite reyèl. Travay akimile nan modèl envètebre ak rat yo te idantifye yon elis molekil k ap grandi ak kapasite pou pwolonje vi epi ankouraje sante an reta nan mamifè yo. Bay lalyen entim ant aje ak maladi, tankoucistanche ka dramatikman amelyore sante moun si gwo defi yo nan tès yo ak deplwaman yo ka simonte.

Enterè konpetisyon

Otè yo deklare ke yo pa gen okenn enterè konpetisyon.

Enfòmasyon sou sibvansyon Fondasyon Glenn pou Rechèch Medikal, Fondasyon Glenn pou Rechèch Medikal, sibvansyon Enstiti Nasyonal Sante R01GM101171 (DL), sibvansyon Depatman Defans OC140123 (DL), Sant Nasyonal pou Avanse Syans Translasyonèl nan Enstiti Nasyonal Sante yo sipòte travay nan laboratwa nou an. UL1TR000433, ak John S. and Suzanne C. Munn Cancer Fund nan University of Michigan Comprehensive Cancer Center. Gen kèk grafik nan figi yo te jwenn ak modifye nan Servier Medical Art soti nan Servier. Fonksyonè yo pa te gen okenn wòl nan konsepsyon etid, koleksyon done, analiz, desizyon pou pibliye, oswa preparasyon maniskri a.

Rekonesans Nou remèsye Doktè Richard A. Miller ak evalyatè kanmarad yo pou kòmantè kritik yo sou maniskri sa a ak ekskiz bay envestigatè yo pa t site travay yo akoz espas ki limite.

Referans F1000 rekòmande

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: Karakteristik yo nan aje. Selil. 2013; 153(6): 1194–217. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Tèks konplè gratis|F1000 Rekòmandasyon 2. Niccoli T, Partridge L: Aging kòm yon faktè risk pou maladi. Curr Biol. 2012; 22(17): R741–52. PubMed Abstract|Tèks konplè Piblikatè

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Pwolonje lavi an sante --soti nan ledven rive nan imen. Syans. 2010; 328(5976): 321–6. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Tèks konplè gratis

4. Kenyon CJ: Jenetik aje. Lanati. 2010; 464(7288): 504–12. PubMed Abstract|Tèks konplè Piblikatè

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: Paradoks nan chemen siyal ensilin/IGF-1 nan lonjevite. Mech Aging Dev. 2004; 125(6): 397–403. PubMed Abstract|Tèks konplè Piblikatè

6. Caron A, Richard D, Laplante M: Wòl yo nan konplèks mTOR nan metabolis lipid. Annu Rev Nutr. 2015; 35: 321–48. PubMed Abstract|Tèks konplè Piblikatè

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: yon eleman nitritif ak enèji Capteur ki kenbe omeyostazi enèji. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012; 13(4): 251–62. PubMed Abstract|Tèks konplè Piblikatè

8. Giblin W, Lombard DB: Sirtuins, healthspan, ak lonjevite nan mamifè. London: Elsevier; 2015.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Restriksyon kalorik. Mol Aspè Med. 2011; 32(3): 159–221. PubMed Abstract|Tèks konplè Piblikatè

10. Fontana L, Partridge L: Pwomosyon sante ak lonjevite atravè rejim alimantè: soti nan òganis modèl rive nan moun. Selil. 2015; 161(1): 106–18. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Tèks konplè gratis

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: Asosyasyon an FOXO3A locus ak lonjevite ekstrèm nan yon etid santyèn sid Italyen. Rajenisman Res. 2009; 12(2): 95–104. PubMed Abstract|Tèks konplè Piblikatè

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Asosyasyon varyasyon FOXO3A ak lonjevite moun konfime nan santanyen Alman yo. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106(8): 2700–5. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Tèks konplè gratis|Rekòmandasyon F1000

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: Asosyasyon jenetik FOXO1A ak FOXO3A ak karakteristik lonjevite nan popilasyon Han Chinwa. Hum Mol Genet. 2009; 18(24): 4897–904. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Tèks konplè gratis

14. Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al.: Asosyasyon varyasyon jenetik komen nan chemen siyal ensilin/IGF1 ak lonjevite moun. Selil ki aje. 2009; 8(4): 460–72. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Tèks konplè gratis|Rekòmandasyon F1000

15. Soerensen M, Dato S, Christensen K, et al.: Replikasyon yon asosyasyon varyasyon nan jèn FOXO3A ak lonjevite imen lè l sèvi avèk tou de ka-kontwòl ak done longitudinal. Selil ki aje. 2010; 9(6): 1010–7. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Tèks konplè gratis

16. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, et al.: Jenotip FOXO3A fòtman asosye ak lonjevite imen. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105(37): 13987–92. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Tèks konplè gratis

17. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al.: Defisi reseptè òmòn kwasans ki asosye ak yon gwo rediksyon nan siyal pro-aje, kansè, ak dyabèt nan imen. Sci Transl Med. 2011; 3(70): 70ra13. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Tèks konplè gratis|Rekòmandasyon F1000

18. Ingram DK, Roth GS: Mimetik restriksyon kalori: ou ka gen gato ou epi manje li tou? Aging Res Rev 2015; 20:46–62. PubMed Abstract|Tèks konplè Piblikatè

19. Haigis MC, Yankner BA: Repons estrès aje. Mol selil. 2010; 40(2): 333–44. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Tèks konplè gratis

20. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, et al.: Geroscience: ki lye aje ak maladi kwonik. Selil. 2014; 159(4): 709–13. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Rekòmandasyon F1000

21. Petrascheck M, Ye X, Buck LB: Yon depresè ki pwolonje lavi nan granmoun Caenorhabditis elegans. Lanati. 2007; 450(7169): 553–6. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Rekòmandasyon F1000

22. Evason K, Huang C, Yamben I, et al.: Medikaman anticonvulsant pwolonje lavi vè k'ap manje kadav. Syans. 2005; 307(5707): 258–62. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Rekòmandasyon F1000

23. Calvert S, Tacutu R, Sharifi S, et al.: Yon apwòch famasi rezo revele nouvo kandida restriksyon kalorik mimetik nan C. elegans. Selil ki aje. 2016; 15(2): 256–66. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Rekòmandasyon F1000

24. Alavez S, Vantipalli MC, Zucker DJ, et al.: Konpoze amiloid-obligatwa kenbe omeyostazi pwoteyin pandan aje ak pwolonje lavi. Lanati. 2011; 472(7342): 226–9. PubMed Abstract|Tèks konplè Editè|Tèks konplè gratis|Rekòmandasyon F1000