Flavonoid kòm ajan antiviral pwomèt kont enfeksyon SARS-CoV-2: yon revizyon mekanik

Pou plis enfòmasyon. kontaktetina.xiang@wecistanche.com

Résumé: Yon coronavirus ki fèk dyagnostike nan 2019(COVID-19) te afekte tout aktivite imen depi dekouvèt li.Flavonoidsouvan yo te jwenn nan rejim imen an te atire anpil atansyon akòz aktivite remakab byolojik yo. Papye sa a bay yon revizyon konplè sou benefis flavonoid nan maladi COVID-19. Efè flavonoid yo te rapòte deja sou senk viris RNA ak manifestasyon klinik ki sanble ak/oswa tretman famasi, tankou grip, viris iminodefisyans imen (VIH), sendwòm respiratwa grav grav (SARS), sendwòm respiratwa Mwayen Oryan (MERS), ak Ebola. konsidere. Flavonoid yo aji atravè dirèkantiviralpwopriyete yo, kote yo anpeche diferan etap nan sik enfektye viris la ak efè endirèk lè yo modile repons lame a enfeksyon viral ak konplikasyon ki vin apre yo. Flavonoid yo te montre aktivite antiviral atravè anpèchman nan proteaz viral, RNA polymerase, mRNA, replikasyon viris, ak enfeksyon. Konpoze yo te efikas tou pou règleman entèferon yo, sitokin pro-enflamatwa, ak wout enflamatwa sub-selilè tankou faktè nikleyè kB ak Jun N-terminal kinases. Baicalin,quercetin, ak dérivés li yo, hesperidin, ak katechin yo se flavonoid ki pi etidye nan sans sa a. An konklizyon, flavonoid dyetetik yo pwomèt opsyon tretman kont COVID{0}} enfeksyon; sepandan, envestigasyon nan lavni rekòmande pou evalye pwopriyete antiviral konpoze sa yo sou maladi sa a.

Mo kle: enflamasyon;poumon; domaj oksidatif; antiviral; polifenol

Klike la a pou aprann plis pwodwi

1. Entwodiksyon

Rive nan fen 2019, yo te rapòte nemoni etranj soti nan Lachin ki te dyagnostike plis kòm yon nouvo coronavirus (CoV) ki lakòz sendwòm respiratwa egi grav (SARS) epi yo te rele COVID -19[1,2]. Apre sa, viris la (SARS-CoV-2) gaye nan lòt peyi e OMS te deklare yon pandemi nan 11 mas 2020 [3]. Lavirisse transmèt sitou pa ti gout respiratwa, ak severite a varye soti nan sentòm letal grav ak grav. Yo panse ka ki senptomatik nan peryòd enkubasyon yo se yon sous enpòtan nan kontajyon [4]. Nan pifò ka yo, sentòm grav yo pran 1-2 semèn pou rezoud, alòske ka grav yo ka mennen nan lanmò [5].

SARS-CoV-2 afekte sistèm respiratwa a, sa ki lakòz lafyèv ak tous sèk [4]; sepandan, viris la ka lakòz ensifizans ògàn, sitou nan kè a ak ren, osi byen ke sa ki lakòz tanpèt sitokin, ki plis ogmante mòtalite. Sik lavi viral SARS-CoV-2 gen ladan l

atachman, pénétration, byosentèz, spirasyon, ak lage. Apre atachman an, RNA viral antre nan nwayo selil la pou replikasyon, epi mRNA viral kòmanse jenere pwoteyin estriktirèl viral, ki gen ladan Spike (S), manbràn (M), anvlòp (E), ak pwoteyin nukleokapsid (N) [6]. Anjyotansin-konvèti anzim 2 (ACE2) reseptè a, ki trè eksprime nan poumon yo, yo te montre tou aji kòm yon ko-reseptè pou SARS-CoV [7].

SARS, MERS, ak SARS-CoV-2 se tout RNA CoV. Genòm SARS-CoV-2 se 88 pousan ki idantik ak CoV ki sanble ak sendwòm respiratwa egi grav (SARS) ki sòti nan baton, 79 pousan menm jan ak SARS-CoV, ak 50 pousan menm jan ak MERS-CoV [8,9]. Pwoteyin SARS-CoV-2 yo 90 pousan -100 pousan omològ ak SARS-CoV; men, orf10 ak orf8 diferan ant SARS-CoV-2 ak SARS-CoV.Orf8 se yon pwoteyin akseswar pou CoV. Li fòme yon pwoteyin alfa helix ki gen sis branch ki amelyore kapasite viris la pou pwopaje.SARS-CoV-2 orfla/b, spike, anvlòp, manbràn, ak nukleoprotein yo tou pre relasyon ak sa yo ki nan SARS-CoV [10] .

Piske pa gen okenn ajan antiviral espesifik kont SARS-CoV-2, yo konsidere medikaman antiviral ki disponib kounye a pou tretman COVID-19. Remdesivir se yon nouvo dwòg antiviral ki te prezante espesyalman pou viris Ebola an 2015. Li gen yon efè inhibition sou RNA polymerase viral epi li te fèk itilize nan kèk esè pou tretman COVID-19 [11]. Favipiravir gen yon efè inhibition sou grip ak viris Ebola ak menm mekanis la epi li evalye tou nan SARS-CoV-2 [12-14]. Lopinavir se yon inibitè proteaz viral e li te devlope premye pou tretman HV. Etid vitro yo te montre yon efè inhibition nan lopinavir nan selil ki enfekte ak CoV [15,16]; sepandan, revizyon sistematik pa t montre okenn efè benefik kont SARS-CoV-2 [17].

Plant medsin yo te yon sous serye nan dwòg natirèl, ki gen ladan ajan antiviral, depi tan lontan. Medsin tradisyonèl ak etid etnofarmakolojik nan diferan peyi atravè mond lan te toujou louvri nouvo fason pou dekouvèt dwòg [18-22]. Oseltamivir ki se yon ajan antiviral konvansyonèl, se yon derive asid shikimic, yon metabolit segondè nan aniz zetwal (Illicium verum Hook.f.). Nan ka SARS-CoV-2, etid an silico te revele pwopriyete antiviral posib engredyan èrbal [23-25]. Flavonoid yo se yon gwo klas fitochimik ki souvan jwenn nan plizyè manje ak legim nan rejim imen an ak anpil aktivite famasi ki gen anpil valè, ki gen ladan pwopriyete antiviral. Li demontre ke konpoze sa yo ka anpeche patojèn viral lè yo vize etap esansyèl nan sik lavi viral la [26]. Quercetin, catechins, kaempferol, ak baicalein se egzanp nan flavonoid ki pi enpòtan yo montre pwopriyete antiviral [18,27,28]. Etid sa a gen pou objaktif pou diskite sou prèv antiviral ki disponib nan flavonoid kòm yon tretman posib kont SARS-CoV-2 lè nou konsidere efè konpoze sa yo te rapòte deja sou senk viris RNA ki gen menm manifestasyon klinik ak/oswa tretman famasi, tankou grip, viris iminodefisyans imen (VIH), sendwòm respiratwa grav grav (SARS), sendwòm respiratwa Mwayen Oryan (MERS), ak Ebola.

2. Rezilta yo

Aktivite antiviralnan flavonoid yo ka kategori nan efè antiviral dirèk kote viris la afekte dirèkteman pa flavonoid la ak efè endirèk kote flavonoid la amelyore mekanis defans lame kont enfeksyon viral. Isit la, mekanis antiviral ki kache nan flavonoid yo diskite ak referans a flavonoid ki pi enpòtan yo demontre mekanis sa yo.

2.1.Mekanis antiviral dirèk

2.1.1. Anpèchman nan Proteaz viral

Proteaz viral yo itilize pou koupe precurseur poliprotein viral yo nan sèten kote pou libere pwoteyin fonksyonèl. Proteaz viral espesifik yo te montre tou pou fann pwoteyin selil lame, ki gen ladan faktè inisyasyon tradiksyon (eF4 ak elF3d) nan VIH, pou anpeche tradiksyon pwoteyin lame [29,30]. Coronavirus yo jenere twa kalite proteaz viral, ki gen ladan 3-chymotrypsin-like cysteine(3CLpro), papain-like protease (PLpro), ak proteaz prensipal (M pro)[31].3CLpro enpòtan pou lavi SARS-CoV. sik, PLpro jwe yon wòl nan replikasyon SARS-CoV-2, epi Mopar responsab pou spirasyon pwoteyin fonksyonèl nan SARS-CoV-2 [32,33]. Kòm yon rezilta, molekil sa yo se sib dwòg apwopriye nan rechèch antiviral ak dekouvèt dwòg [34].

Kaempferol ki se yon flavonoid abondan nan plizyè manje diminye CPE nan selil Vero E6 ki enfekte ak izole klinik SARS-CoV-2 ak anviwon 88 pousan anpèchman nan konsantrasyon 125 μM. Yon ankèt makonnen an silico sijere anpèchman anzim SARS-CoV-2 3CLpro kòm mekanis prensipal aksyon [35]. Anplis de sa nan kaempferol nan 3CLpro ak PLpro nan SARS-CoV ak MERS-CoVexpressed nan E.coli te lakòz efè antiviral atravè anpèchman nan anzim sa yo [36]. Park ak kòlèg travay yo (2017) te montre ke prezans gwoup idroksil la nan kaempferol lakòz yon aktivite antiviral ki pi pisan atravè anpèchman 3CLpro ak PLpro [37]. Epigallocatechin gallate (EGCG) se yon flavonoid yo jwenn nan te (Camellia sinensis L.) ak pwopriyete antifonjik, anti-bakteri, ak antiviral [38.39]. Etid yo endike ke EGCG inibit aktivite transkriptaz ranvèse (RT), aktivite proteaz, p24, antre viral, ak pwodiksyon viral nan selil THP-1 ak H9 ki enfekte ak VIH-1, ak modifikasyon lipozom nan EGCG anplifye inhibition li yo. efè. Etid san selil yo te montre tou siyifikatif downregulation nan sinetik proteaz apre tretman ak EGCG. Gwoup galloyl nan EGCG konsidere kòm responsab pou aktivite anti-bakteri ak antiviral li yo [40]. Isoliquiritigenin, yon chalcone, ka itilize kòm yon ajan terapetik nan enfeksyon bakteri ak viral [41]. Konpoze sa a te montre yon efè inhibition sou SARS-CoV, ak MERS-CoV 3CLpro ak PLpro eksprime nan E.coli.Prezans nan yon gwoup fonksyonèl prenyl sou bag la resorcinol pèmèt fòmasyon nan entèraksyon idrofob ak proteaz [37]. Theaflavins se polifenol yo jwenn nan divès kalite te [42]. Eksperyans sou proteaz recombinant SARS-CoV te montre yon rediksyon enpòtan nan aktivite 3CLpro apre tretman ak theaflavin-3,3'-digallate ak yon valè IC50 de 9.5 uM. Gwoup gallat ki tache ak pozisyon 3' nan kèk theaflavins ta ka esansyèl pou entèraksyon ak sit proactive 3CL la [43]. Prenylisoflavonoid ekstrè soti nan Erythrina senegalensis DC. yo te itilize pou evalye aktivite anti-proteaz kont pwoteaz recombinant VIH-1. Rezilta yo te montre ke konpoze yo ta ka anpeche VIH-1 proteaz recombinant nan vitro ak 0.5 a 30 μMIC50 valè. Gwoup idroksi ak prenyl ta ka responsab pou anpèchman pwoteaz VIH [44]. Quercetin ak quercetin- -galactoside desann PLpro, 3CLpro, deubiquitination, ak aktivite DelSGylation nan SARS-CoV, MERS-CoV, ak VIH-1. Pozisyon gwoup idroksil yo ta ka efikas nan aktivite anti-proteaz. Quercetin ak senk gwoup idroksil nan pozisyon 3,5,7,3' ak 4' te montre yon gwo efè inhibition sou proteaz viral; pandan ke prezans nan gwoup glycosyl nan pozisyon 3,7A'reduced efè a inhibition [37,45].

2.1.2. Anpèchman RNA Polymerase viral ak mRNA viral

RNA-depandan RNA polymerase (RdRp) se yon anzim enpòtan ki katalize replikasyon RNA ki soti nan yon sekans RNA [46]. Anzim sa a kode nan tout viris RNA, osi byen ke kèk ekaryot [47]. Viris yo se parazit obligatwa andedan selilè, sa vle di, yo pa ka siviv poukont yo soti nan selil yo. Yo dwe itilize ekipman tradiksyon selilè pou tradui mRNA pou pwodiksyon pwoteyin, ki nesesè pou replikasyon. Kidonk, nenpòt entèferans ak tradiksyon mRNA ta anpeche replikasyon viral, gaye, ak evolisyon [48].

Yon dènye envestigasyon Zandi et al. revele efè antiviral in vitro baicalin ak baicalein kont enfeksyon SARS-CoV-2 nan liy selil Vero CCL-81 atravè anpèchman RdRp, ak yon pisans baicalein ki pi wo. Pli lwen nan evalyasyon silico te montre de konpoze sa yo gen yon pi gwo afinite ak RdRp an konparezon ak redeliver: Sit atachman baicalin ak baicalein tou sanble diferan de sa yo ki nan remdesivir; konsa, flavonoid sa yo ka itilize kòm yon tretman adjuvant ansanm ak remdesivir [49]. Yo te evalye efè quercetin-7-O-glucoside(Q7G) nan yon etid in vitro sou selil MDCK ki enfekte ak viris grip A ak B an konparezon ak ajan antiviral estanda oseltamivir. Oseltamivir te itilize kòm yon dwòg kontwole epi li te montre modere aktivite antiviral ak valè IC50 nan 25.4 a 42.2 ug/mL; pandan y ap Q7G anpeche viris grip A ak B ak valè IC50 nan 3.10ug/mL a 8.19 ug/mL. Oseltamivir te montre tou yon aktivite ki pi fèb kont grip B pase grip A; tandiske Q7G demontre gwo aktivite kont tout viris grip yo. Anplis de sa, tès PCR quantitative rapòte yon pi gwo diminisyon nan sentèz RNA viral apre tretman Q7G konpare ak oseltamivir, ki endike efè inhibition Q7G sou RNA polymerase viral. Analiz molekilè debakadè revele entèraksyon sa a se akòz atachman Q7G ak subunite PB2 RNA polymerase viral [50].

Oroxylin A (OA) se yon flavonoid yo te jwenn nan Oroxylum Indicum (L.) Kurz. Yo te montre ke OA ka anpeche plizyè tansyon grip A nan selil MDCK nan yon fason ki depann de dòz la. Tretman oral sou sourit ki enfekte ak viris grip H1N1 ak OA tou diminye lanmò, pèdi pwa kò ak blesi nan poumon, ak yon pousantaj siviv 60.0 pousan nan yon dòz 100 mg/kg chak jou. Efè antiviral OA yo te rapòte akòz downregulation H1N1 matrix1(M1)mRNA transcription ak sentèz pwoteyin (nan et al. 2018). Pwoteyin M1 a se yon pwoteyin ki nan anvlòp viral la ki mare ak RNA viral la epi li ka medyatè enkapsidasyon nwayo nukleoprotein RNA nan anvlòp manbràn la [51]. Malgre ke OA te kapab anpeche sentèz pwoteyin, li pa t 'kapab bloke antre viral nan selil lame a oswa antre nukleoprotein (NP) nan nwayo selil lame a [52]. Baicalin ak biochanin A ta ka anpeche enfeksyon grip H5N1 nan selil A549 ak valè IC50 18.79 ak 8.92 μM respektivman. Efè sa a te medyatè pa siprime ekspòtasyon ribonukleoprotein viral nikleyè (RNP) [53]. Lòt etid yo te montre tou ke baicalin ka downregulate ekspresyon pwoteyin grip M1 [54,55].

Host cdc2-tankou kinaz 1(CLK1) gen yon wòl kle nan splicing jèn M2 viris grip H1N1 la epi li se yon sib enpòtan pou anti-grip. M2 se yon kanal proton nan anvlòp viral viris grip A [56,57]. Li te demontre ke gallocatechin-7-galat izole nan Pithecellobium clypearia se yon inibitè nan lame cdc2-tankou kinaz 1 (CLK1), yon sib anti-grip akòz wòl li nan splicing altènatif viral M2 mRNA. Ankèt sou efè gallocatechin-7-gallat nan dòz 30 mg/kg chak jou sou sourit ICR ki enfekte ak viris H1N1 la te montre yon siviv pi wo jiska 8 jou. Li tou anpeche viris-induit blesi egi nan poumon ak pèdi pwa. Anplis de sa, evalyasyon sou selil A549 H1N1-enfekte yo te demontre yon regilasyon enpòtan nan mRNA viral NP ak M2. Anplis de sa, fosforilasyon faktè SF2/ASF ak SC35, faktè kle pou viris M2 jèn altènatif splicing, te siyifikativman diminye apre tretman ak gallocatechin -7-gallat [58]. Cirsimaritin (CST), yon flavonoid ki soti nan Artemisia scoparia Waldst. ak Kitam te evalye konsènan efè antiviral in vitro li yo sou selil MDCK ak THP-1 ki enfekte ak twa tansyon viris grip ki te montre valè IC50 ki sòti nan 5.8 a 11.1 ug/mL, konpare ak 3.4 a 8.9 ug/mL pou ribavirin. Done yo te demontre ke CST te kapab efektivman redwi grip M2 ak ekspresyon pwoteyin nan yon fason ki depann de dòz pou ke puisans CST nan 20 ug / mL te pi wo pase 10 uM nan ribavirin antiviral estanda [59]. Luteolin se yon lòt flavonoid ki gen yon efè inhibition sou ekspresyon M2mRNA. Nan selil MDCK ki enfekte ak diferan tansyon grip, 15 μM nan luteolin te pi efikas pase 10 μM nan oseltamivir nan tou de H1N1 ak H2N3 selil ki enfekte. Luteolin tou downregulated viris grip pwoteyin rad I (COPI) ekspresyon, medyatè antre viris ak chemen endocytic, nan selil enfekte [60]. Santin se yon flavonoid ki sòti nan Artemisia rupestris L., ki te sijere tou pou gen efè viris anti-grip atravè repwesyon ekspresyon mRNA M2 nan yon fason ki depann de dòz [61].

Li te endike ke quercetin ta ka yon ajan terapetik pwobab kont enfeksyon grip nan premye etap yo nan enfeksyon pou ke li ka itilize pou pwofilaktik viris grip la. Envestigasyon sou efè quercetin sou selil MDCK ak A549 ki enfekte ak tansyon viris grip A yo te revele ke li ta ka anpeche viral NP mRNA nan yon fason ki depann de dòz la, ak aktivite ki pi wo nan konsantrasyon 50 μM 【62】.

Rechèch yo montre ke tricin(4'5,7-trihydroxy-3',5'-dimethoxyflavone) montre aktivite antiviral kont grip A ak B tansyon. Tès RT-PCR te endike ke tricin ta ka siprime sentèz mRNA pwoteyin M nan selil MDCK ki enfekte ak viris grip la; ki pa gen okenn efè enpòtan sou neuraminidase ak hemagglutinin byosentèz. Konsantrasyon 50 pousan efikas nan tricin, ki ta ka anpeche sentèz mRNA viral, te 3.4-10 uM

pou tansyon viris grip A ak 4.9 μM pou viris grip B. Nan sourit ki enfekte ak viris grip la, tricin ak yon dòz 20 ug / kg amelyore pèdi pwa kò ak tan siviv [63].

2.1.3. Antre viral, replikasyon, ak enfeksyon

RNA viris kode pwoteyin itilize machin selilè lame a pou sik lavi yo. Konprann nesesite selil lame sa yo non sèlman enfòme nou sou chemen molekilè viris la itilize, men tou prezante sib adisyonèl pou devlopman dwòg [64].

Yon etid in vitro te evalye efè quercetin ak isorhamnetin sou SARS-CoV-2en-try to ACE2h selil yo. ACE2 ki eksprime sou selil poumon yo se yon ko-reseptè nan pwoteyin Spike viral epi, kidonk, se sib prensipal ajan antiviral kont SARS-CoV-2. Li te obsève ke de flavonoid sa yo gen yon gwo afinite obligatwa ak ACE2 epi imedyatman diminye antre viral atravè anpèchman nan atachman pwoteyin Spike nan reseptè sa a [65]. Yon lòt etid evalye efè baicalein sou enfeksyon SARS-CoV-2 nan selil Vero E6 ak sourit transjenik hACE2. Yo te obsève yon rediksyon enpòtan nan replikasyon viral in vitro ak in vivo, osi byen ke pèdi pwa kò ak blesi nan poumon nan bèt [66]. Dihydroxy-6'-methoxy{-3',5'-dimethylchalcone, ak myricetin-3'5'-dimethyl etè 3-O{- -D-galactopyranoside se flavonoid sòti nan Cleistocalyx operculate(Roxb.) Jwaye. ak LM Perry. Efè sitopatik (CPE) rediksyon tès te montre ke flavonoid sa yo anpeche replikasyon viral nan viris grip H1N1 nan selil MDCK. Etid relasyon estrikti-aktivite (SAR) te endike gwoup OH nan C-7 ak C-4, yon lyen doub ant C-2 ak C-3, epi sitou yon gwoup karbonil. nan pozisyon C-4, se gwoup fonksyonèl kritik ki amelyore siyifikativman pwopriyete antiviral flavonoid [67].3-deoxysappanchalcone (3DSC) izole nan Caesalpinia sappan L. ta ka anpeche replikasyon viris grip la nan gwo konsantrasyon atravè anpèchman ekspresyon NP viral nan selil MDCK ki enfekte ak viris H1N1. Nan yon konsantrasyon egal (30 uM), tou de ribavirin ak 3DSC te montre siyifikatif anpèchman nan ekspresyon NP, menm si ribavirin te gen yon efè pi fò [68]. Etid yo te demontre ke biochanin A ak baicalein inibit kapase -3 aktivasyon, yon anzim ki enplike nan replikasyon viral [53,69]. Konpoze sa yo ta ka tou anpeche ekspòtasyon nikleyè nan konplèks RNP viral, ki se kritik nan replikasyon viral [53]. Biochanin A te montre yon efè inhibition kont, mitogen-aktive p38 ak NF-kB, ki te montre yo patisipe nan replikasyon viral. NF kB ak p38 yo aktive akòz estrès oksidatif epi yo konnen yo afekte replikasyon viris grip A ak patoloji [53,70]. Ankèt sou kilti selil selil MDCK ak selil A549 ki enfekte ak viris grip la te montre ke baicalein te kapab anpeche replikasyon viral nan konsantrasyon 20-80 ug/mL. Enteresan, baicalin te montre aktivite antiviral menm jan ak ribavirin ak oseltamivir nan konsantrasyon nan 40 ug / mL ak 60 ug / mL, respektivman. Baicalin tou inibit replikasyon viral nan poumon yo nan sourit nan vivo [71]. CST te montre downregulate NF-kB pwoteyin ak NF-KB fosforilasyon nan nwayo a [59]. Li deja konnen ke NF-KB gen yon wòl enpòtan nanenflamasyon, estrès oksidatif, ak repwesyon iminite lame [72]. Regilasyon NF-kB tou anpeche replikasyon nan divès kalite viris, ki gen ladan viris grip la [73].

Nan selil Vero E6 ki enfekte ak SARS-CoV-2, naringenin ka anpeche CPE nan yon fason ki depann de tan ak konsantrasyon. Efè sa a te medyatè atravè anpèchman endo-lysosomal Two-Pore Channels (TPCs), yon chemen ki enplike nan enfeksyon SARS-CoV -2, Ebola, ak MERS atravè fasilite antre viral [74]. EGCG te montre yon efè inhibition ki depann de dòz （25,50 μM） sou replikasyon VIH nan selil T; sepandan, anpèchman replikasyon viral pa te afekte dirèkteman pa anpèchman RT. Fassina et al.analize anzim p24 la, ki enplike nan anbalaj patikil viral yo. Rezilta yo te montre yon downregulation nan konsantrasyon p24 ak aktivite RT nan lenfoblast T ki enfekte VIH. Dapre rezilta sa yo, li te note ke EGCGinhibited replikasyon viral nan downregulation nan enfeksyon viral. Poko gen okenn sètitid sou efè egzak enfeksyon viral EGCGon [75]. Siyal gp120 souvan asosye avèk ogmantasyon replikasyon VIH-1 nan selil ki te enfekte deja[75]. Etid yo montre efè inhibition genistein sou gp120 epi, answit, replikasyon viral HV-1. Pa te gen okenn chanjman nan replikasyon viral apre admin-

istrasyon genistein ak yon konsantrasyon {{0}}.5 ug/mL, men nan yon seri 5-10 ug/mL, genistein te kapab siprime replikasyon viral [76]. Herbacitrin se yon flavonoid ki sòti nan Drosera peltata Thunb. e li te deja konnen kòm yon ajan antiviral. Yo te montre ke herbacitrin inibit tou de RT ak entegraz nan VIH -1 enfekte MT-4 ak MT-2 selil kilti, sa ki lakòz blokaj replikasyon viral nan diferan etap. Nan yon konsantrasyon nan 21.5 ug / M, herbacitrin ka siprime aktivite R, pandan ke li ka anpeche entegraz nan yon konsantrasyon pi ba, 2.15 uM [77]. Scutellarin ki pirifye nan Erigeron breviscapus se yon flavonoid ki gen aktivite anti-VIH-1. Flavonoid sa a te anpeche aktivite RT VIH-1 ak fizyon selil yo kòm patisipan prensipal yo nan replikasyon viral [Z8]. Hesperidin ak linarin se flavonoid ak rutinose nan bag A ak metoksi (-OCH3) sibstitisyon nan bag B la. Yo montre ke Isoquercetin anpeche replikasyon viris grip A ak B nan selil MDCK ki enfekte yo. Konbinezon izoquercetin ak amantadin te montre tou yon efè sinèrjetik sou replikasyon viral nan selil MDCK ki enfekte ak viris grip A sèlman nan dòz ki ba (0.5 uM pou isoquercetin ak 1 uM pou amantadin). Valè tit viris apre administrasyon isoquercetin ak amantadine yo te apeprè 7.5; ogmante konsantrasyon isoquercetin ak amantadine bese efè sinèrjetik sou tit viris nan valè 5 [79].Q3R ki sòti nan Houttuynia cordata egzèse efè viris anti-grip. Efè Q3R sou selil MDCK ki enfekte ak viris grip A yo te konpare ak oseltamivir. Blesi nan poumon ak èdèm te inibit pa Q3R plis pase oseltamivir. Q3R tou te gen yon pi gwo efikasite konpare ak oseltamivir. Efè inhibition Q3R sou replikasyon viris grip la te endirèk ak atravè entèraksyon ak patikil viral. Oseltamivir te demontre aktivite antiviral modere, apeprè 58 pousan kont viris grip A, ak aktivite antiviral fèb mwens pase 49 pousan ak dòz ki poko gen 10 ug/mL; pandan ke Q3R te montre 86 pousan anpèchman viral nan 100 ug/mL ak 66 pousan anpèchman nan konsantrasyon 10 ug/mL [80]. Quercetin 3- -OD-Glucoside(Q3G) yo te montre pou anpeche viris Ebola replikasyon an vitro. Administrasyon pwofilaktik Q3G 30 minit anvan enfeksyon an te montre yon prevansyon enpòtan nan viris Ebola. Q3G ta ka tou anpeche antre viral nan premye etap yo. Se konsa, O3G ta ka yon flavonoid efikas pou prophylaxis viris Ebola [81].

2.2.Efè endirèk antiviral

2.2.1. Efè sou entèferon yo

Entèferon (IFN) gen ladan yon gwoup pwoteyin plizyè selil iminitè ki pwodui an repons a anpil patojèn tankou viris, parazit, bakteri, ak selil timè. Gen twa gwo klas IFN, ki gen ladan entèferon tip I oswa ki estab nan asid (subtip IFN, IFN-, IFN-K, IFN-e, IFN-w, ak IFN-t), tip II (IFN-y), epi tape III IFN yo ke yo rekonèt kòm IFN-λ 【82-84】. Yo montre yon pakèt aktivite byolojik tankou deklanchman repons iminitè natirèl la, ogmante ekspresyon gwo molekil konplèks istokonpatibilite (MHC), siprime anjojenèz. Wòl ki pi enpòtan yo se entèfere ak enfeksyon viral [84,85].

Nan faz yo byen bonè nan enfeksyon viral, IFN yo aktive natirèl lasistèm iminitè. Dènye etid yo rapòte yon diminisyon nan endiksyon ak siyal IFN tip I ak tip I nan pasyan COVID-19 [86]. Kalite IFN sa yo te demontre efè antiviral lè yo diminye imigrasyon netrofil yo nan sit enflamasyon an, ogmante prezantasyon antijèn yo, siprime pro-enflamasyon mononikleyè macrophage medyatè, ak aktive iminite akeri a pou pwogresyon repons antijèn espesifik B ak T selil yo. 86-90]. Kidonk, itilizasyon IFN yo nan premye faz maladi a ka diminye sentòm COVID-19 lè yo diminye replikasyon viral. Chèchè yo te rapòte tou ke nivo IFN- kapab ogmante nan pasyan COVID-19 ki gen ARDS. Ogmantasyon rapid nan nivo IFN yo ka envite sitokin pro-enflamatwa nan tisi alveolatè a epi lakòz enflamasyon poumon ak blesi nan poumon [90,91]. Se poutèt sa, li sanble ke swa regilasyon oswa disregulasyon nan IFN yo ak lòt repons pro-enflamatwa sitokin oswa toude ta ka egzèse yon wòl enpòtan nan pwogresyon ak karakteristik patolojik SARS-CoV -2.

Se pou al. envestige efè anti-grip baicalin, yon flavon glikosyloxy ki se 7-O-glucuronide baicalein, nan modèl in vitro ak in vivo enfeksyon viris grip A. Faktè 6 ki asosye ak reseptè TNF (TRAF6) se yon medyatè efikas nan chemen siyal pwodiksyon IFN. Ekspresyon twòp nan TRAF6 mennen nan ogmante pwodiksyon de tip I IFN [54]. MicroRNAs (miRNAs) se ti molekil ki kontwole jèn règ apre-transcriptionally [92]. yo te montre miR-146a gen yon wòl regilasyon nan enflamasyon [93]. miR-146a te kapab amelyore replikasyon H1N1 ak H3N2 atravè downregulation TRAF6. Baicalin (20 ug/mL) endike yon rediksyon enpòtan nan ekspresyon miR-146a, NP viral, nivo pwoteyin Ml, tit viral, epi tou ogmante pousantaj siviv sourit [54]. Nan yon lòt etid, Nayak ak kòlèg yo te reprezante aktivite viris anti-grip (H1N1-pdm09) baicalin atravè reglemante pwoteyin viral NS1, ki te lakòz yon ogmantasyon nan faktè regilasyon entèferon 3（IRF-3）, IFN. - , ak IFN- . Règleman IFN sa a te diminye replikasyon viral ki ta ka diminye transkripsyon viral ak ekspresyon sitokin pro-enflamatwa, ki gen ladan IL-8 ak TNF-x [55].

Ding et al. te fèt yon etid pou mennen ankèt sou efè hesperidin, yon glikozid flavanon, nan blesi nan poumon viris grip A (H1N1) pwovoke nan rat gason. Rezilta yo te montre ke hesperidin diminye blesi nan poumon atravè diminye pwodiksyon sitokin pro-enflamatwa, ki gen ladan IFN-, TNF-x, ak IL-6, pa siprime chemen siyal MAPK. Hesperidin tou diminye IFN- nan selil endothelial mikwovaskilè poumon ki enfekte H1N1 [94]. Nan yon lòt etid pa Kim et al. isoquercetin efektivman atenue blesi nan poumon pwovoke pa viris H1N1 la nan sourit atravè diminye IFN-, iNOS, RANTES, tit viris, bwonchit viral, ak bwonchiolit [79].

Oroxylin A (OA) ki soti nan Oroxylum Indicum(L.)Kurz te anpeche blesi nan poumon pwovoke pa viris grip A H1NI nan sourit atravè regilasyon IFN- ak IFN-【52】. Wogonin, yon lòt flavonoid izole nan Scutellaria baicalensis Georgi, te montre yon siyifikatif aktivite anti-grip pa règleman AMPKpathways. Wogonin te ogmante tou règleman IFN-, IFN-λl, ak IFN en molekil, ki gen ladan jèn rezistans myxovirus A (MxA) ak 2-5' oligoadenylate sentetaz (OAS), nan selil ki enfekte MDCK ak A549 [95].

2.2.2. Efè sou Sitokin Pro-enflamatwa (TNF, IL, ak MCP)

CoV yo genyen kèk ankadreman lekti ouvè ki kode kèk pwoteyin akseswar. Pwoteyin akseswar sa yo te montre yo modile chemen enflamatwa tankou siyal IFN ak sitokin pro-enflamatwa [96]. Yo te klè ke pronostik COVID-19 ta ka vin pi mal pa sekresyon cytokin pro-enflamatwa, ki gen ladan interleukins, IFNy, ak TNF- [97]. Blanco-Mello et al. te endike ke yon repons iminitè ki pa apwopriye ta ka ede replikasyon viris ak konplikasyon akòz kalite grav nan COVID -19 [98]. Ruan et al te montre tou ke yon ogmantasyon nan sitokin enflamatwa tankou IL-6 asosye ak ARDS, ensifizans respiratwa, ak rezilta klinik negatif [99]. Ensifizans respiratwa ki te koze pa domaj nan poumon se yon rezilta twòp pwodiksyon cytokin pro-enflamatwa apre enfiltrasyon selil iminitè yo nan poumon [100]. Tanpèt Cytokine se yon repons enflamatwa sistemik ki asosye ak yon pakèt faktè tankou enfeksyon ak sèten dwòg. Plizyè etid te montre yon koneksyon enpòtan ant tanpèt sitokin la, enflamasyon grav, ak ensifizans ògàn miltip nan pasyan COVID-19 [101-103]. Rekonesans viris SARS-CoV-2 ak sistèm iminitè natirèl ak adaptasyon ka lakòz deklanchman ak pwodiksyon sitokin enflamatwa. Dapre etid resan yo, nivo plasma nan sitokin pro-enflamatwa yo ogmante nan pasyan COVID-19. Sitokin enflamatwa sa yo tankou TNF-, IL6, IL 2, IL-1, IL7, IL 10, ak IL-18, osi byen ke monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1 ), gen wòl esansyèl nan pwogresyon patolojik ak severite COVID-19 atravè yon ogmantasyon nan chaj viral, nemoni, domaj nan poumon, maladi newolojik, ak mòtalite [97,101].

Evènman sa yo ka mennen nan echèk milti-ògàn ak blesi nan poumon kòm konplikasyon prensipal SARS-CoV-2; Se poutèt sa, modulasyon sitokin pro-enflamatwa yo ka konsidere kòm yon objektif tretman rezonab nan COVID-19. Anplis de sa, siyifikatif efè anti-enflamatwa nan flavonoid yo te demontre nan anpil etid; kidonk, yo ka konpoze pwomèt nan konbat konplikasyon COVID ki gen rapò ak enflamasyon -19 [97].

Yang et al. te pwouve efè pwoteksyon 3-deoxysappanchalcone （30 μM） sou enflamasyon in vitro grip H1N1 viris pwovoke ak apoptoz nan diminye IL-1 ak IL-6 nivo [68]. Baicalein, yon flavon, ak biochanin A, yon izoflavon O-methylated, redwi ekspresyon pro-enflamatwa cytokine nan selil A549 ak prensipal macrophages moun ki sòti nan monosit (MDM) ki enfekte ak tansyon viris grip H5N1, ki ta ka anpeche deklanchman chemen enflamatwa ak domaj tisi. [53]. Nan selil A549 ak MDCK ki enfekte ak grip A, baicalin, fòm glikozile baicalein (baicalein-7-glucuronide), ka ogmante nivo IFN, sa ki lakòz yon rediksyon nan pwodiksyon cytokin pro-enflamatwa. Kidonk, IL-8 ak TNF- te siyifikativman pi ba nan selil ki trete baicalin konpare ak selil kontwòl ki pa trete yo [55].

Yon etid in vitro te montre ke 2.5, 5, ak 10 ug/mL konsantrasyon nan CST, yon dimethoxyflavone, gen yon efè enpòtan sou atenuasyon nan chemen an transdiksyon siyal NF-kB nan selil THP-1 ki enfekte ak grip A. (H1N1) viris. Apre anpèchman NF-kB, pwodiksyon sitokin pro-enflamatwa ki gen ladan I-1, IL-8, IL-10, ak TNF-, osi byen ke pwoteyin ki gen rapò ak enflamasyon COX{{ 15}}, yo te siprime pa CST nan yon fason ki depann de dòz [59]. Nan yon etid in vitro pa Yonekawa et al. sou pwopriyete yo antiviral nan hesperidin ak linarin, glikozid flavonoid sa yo anpeche R5-VIH{-1-NL(AD8)replikasyon viris nan CD4 plis selil NKT lè yo ogmante pwodiksyon an. nan sitokin anti-enflamatwa ki gen ladan IL-2, IL-5, ak IL-13. Li te obsève ke efè a stimulation de flavonoid sa yo se kritik depann sou moyete sik la kòm aglycones yo (esperetin ak acacetin) echwe pou pou montre aktivite sa yo. Anplis de sa, methoxy (-OCH3) sibstitisyon nan bag B la esansyèl pou aktivite stimulatory hesperidin ak linarin sou CD4 plis NKT selil yo. Yo te kapab tou pwovoke RANTES, MIP-1, ak MIP-1 sekresyon nan V61 plis eksprime reseptè selil T ki answit siprime replikasyon viral nan selil CD4 plis NKT[104]. Kang et al. rapòte efè anti-grip nan flavonoid pirifye soti nan Pithecellobium clypearia Benth sou modèl la in vitro nan enfeksyon viris grip A. Flavonoid pirifye sa yo te siprime pwodiksyon IL-6 ak MCP{-1 nan selil poumon A549 moun ki enfekte H1N1-[105]. Mehrbod et al. te envestige efè anti-enflamatwa quercetin-3-O{- -L-rhamnopyranoside(Q3R), yon flavon glikozile, sou selil MDCK ki enfekte ak viris grip H1N1. Q3R nan 150 ug/mL konsantrasyon diminye tit viris la ak ogmante pwodiksyon IL-27, sa ki ka ogmante sekresyon IL{-10 pa selil CD4 plis T epi amelyore aktivite antiviral yo. Nan lòt men an, O3R siprime pwodiksyon TNF kòm youn nan medyatè enflamatwa enpòtan yo ki lakòz lafyèv ak deklanche chemen pro-enflamatwa NF-kB, plis vin pi grav kondisyon pasyan yo [106]. Trimethoxy flavone Santin te demontre aktivite anti-grip nan selil THP-1 ak MDCK nan yon konsantrasyon 60 μM. Viris grip A（H3N2） pwovoke pwodiksyon sitokin pro-enflamatwa nan selil THP-1 ki lakòz enflamasyon nan poumon ak blesi [61]. Sitokin anti-enflamatwa yo ka chanje tou pandan enfeksyon viris grip la.IL-10 se yon sitokin anti-enflamatwa ki ka pwovoke pa viris grip la. IL-10 inibit selil T asasen natirèl yo pa kontwole pwodiksyon IL-12 pa selil dendritik ki sòti nan monosit poumon yo [107]. Nivo IL-6, IL-8, IL-10, IL{-1, ak TNF- te siyifikativman diminye nan gwoup Santin trete a atravè downregulation nan MAPKs ak NF-. kB siyal chemen [61].

Anplis de sa ki pi wo a, gallocatechin -7-gallat, genistein ak theaflavins se lòt flavonoid ki gen efè modulation sou pwodiksyon cytokin pro-enflamatwa [58,76,108]; konsa, molekil sa yo sanble gen yon efè anti-enflamatwa dezirab, itil nan kontwole enflamasyon ki gen rapò ak enfeksyon viral.

2.2.3.Efè sou wout enflamatwa sub-selilè (NF-kB, PI3K/Akt, ak MAPK/JNK)

Lè yon viris antre nan yon selil lame, selil lame a rekonèt replikasyon li atravè reseptè rekonesans modèl (PRRs)[109]. Estrikti RNA viris yo enplike nan oligomerizasyon PRR yo ak aktivasyon faktè transkripsyon en, an patikilye, faktè regilasyon entèferon (IRF) ak NF-kB. Aktivasyon NF-kB ak IRF yo mennen nan angajman nan defans selilè antiviral pa endiksyon nan entèferon tip I ak I ak sekresyon chemokine [110].

Chiou et al. te envestige efè 8-prenylkaempferol (8-PK) nan selil A549 ki enfekte ak viris grip A (H1N1). Rezilta yo te montre ke entèfere ak chemen PI3K-Akt se mekanis prensipal 8-PK ki mennen nan efè pwoteksyon kont viris grip A.8-PK diminye NF-kB ak IRF-3 translokasyon nikleyè. atravè atenuasyon fosforilasyon Akt ak aktivite PI3K. Finalman, ak pwodiksyon redwi nan aktivasyon reglemante, selil T nòmal yo eksprime ak sekrete (RANTES) atravè selil A549 ki enfekte H1N1-[111]. Zhu et al. te reprezante otofaji viris grip A (H3N2) ki te pwovoke nan selil ki enfekte A549 ak Ana-1 atravè siprime chemen siyal mTOR la. Baicalin te kapab ogmante fosforilasyon mTOR ak sove efè viris H3N2 nan yon fason ki depann de dòz [112]. Nan yon lòt etid, yo te jwenn baicalin pou fè egzèsis viris anti-grip (H1N1-pdm09) aktivite pa downregulation nan chemen PI3k/Akt ki te koze nan modulation ekspresyon NS1 pwoteyin viral 55]. Anplis de sa, biochanin A, yon izoflavon O-methylated, endike efè pwoteksyon sou H5N1 grip A viris selil ki enfekte atravè diminye AKT, ERK1/2, JNK, ak fosforilasyon p38. Li kapab tou modile chemen siyal selilè yo, diminye IL-6, IL{-8, CXCL10(IP{-10), TNF-, ak amelyore nivo IkB [53].

CST reprezante efè inhibition sou modèl in vitro enfeksyon viris grip A atravè anpèchman chemen siyal NF-kB/p65, sa ki lakòz downregulation cytokin pro-enflamatwa. CST tou diminye fosfo-p38 MAPK ak fosfo-JNK nivo [59]. Nan yon lòt etid pa Ding et al., administrasyon hesperidin nan dòz yo chak jou nan 200 ak 500 mg / kg pou senk jou ta ka anpeche enflamasyon nan poumon nan grip A viris (H1N1)-pwovoke blesi nan poumon nan rat. Efè sa a te medyatè atravè atenuasyon pwodiksyon sitokin pro-enflamatwa, ki gen ladan IL-6 ak TNF-. Hesperidin tou diminye ekspresyon IL-6 ak TNF- nan selil endothelial mikwovaskilè poumon ki enfekte ak H1N1 atravè anpèchman chemen siyal MAPK [94]. Anplis de sa, etid yo sijere chemen siyal ERK kòm yon modulateur prensipal nan chemen siyal MAPK. Isorham-netin （50 μM）, yon flavon monomethoxy, diminye fosforilasyon ERK nan selil MDCK apre enfeksyon viris grip A(H1N1) [113]. Jeong ak kòlèg yo te mennen ankèt sou efè pyroxylin A ak tectorigenin nan selil CHME5 yo ak makwofaj prensipal imen ki enfekte ak VIH -1-D3. Flavonoid sa yo fè efè yo grasa redui fosforilasyon PI3K, Akt, mTOR, PDK1, GSK-3, ak move nan selil trete lipopolysakarid/cycloheximide Santin te siprime replikasyon viris grip A nan MDCK ak THP-1 selil ki enfekte [114]. Nan konsantrasyon 60 uM, Santin atenye fosforilasyon p38 MAPK, ERK, JNK/SAPK, ak NF-kB [61].