Soti nan dwòg anti-aje yo nan terapi kansè: Èske gen yon potansyèl pou activateur Sirtuin nan gliom?
Jul 18, 2023
Mitasyon nan isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) ak, nan yon limit pi piti, IDH2 se karakteristik nan gliom ki pi ba yo. Anzim IDH nòmalman katalize dekarboksilasyon izositrat nan alfa-ketoglutarate (-KG), men mitasyon renouvlab yo nan IDH bay yon aktivite anzimatik neomòfik ki mennen nan twòp pwodiksyon 2-hydroxyglutarate (2-HG) atravè NADPH. -depandan rediksyon nan -KG.1 Yon rezilta diferan nan akimilasyon 2-HG se ipèmetilasyon ADN nan tout genòm yo obsève nan timè mutan IDH.2 Anplis wòl li nan pwomouvwa chanjman epigenetik, IDH1 mutan afekte plizyè chemen metabolik tankou kòm sik asid asid, glikoz, glutamin, ak metabolis lipid.3 Pou jwenn apèsi sou chanjman metabolik sa yo ak detèmine si yo kreye vilnerabilite metabolik nan timè mutan IDH, plis envestigasyon yo jistifye. Nan pwoblèm sa a nan Neuro-nkoloji, Miller, et al fè limyè sou talon Achilles metabolik la nan glioma mitasyon IDH epi demontre ke sirtuin 1 (SIRT1) aktivasyon mennen nan ogmante NAD plis deplètman, redwi kwasans, ak ogmante sitotoksisite lè yo konbine avèk nikotinamid. inibitè fosforibosiltransferaz (NAMPTi) nan selil mutan IDH (figi 1).4
Glycoside nan cistanche ka ogmante tou aktivite SOD nan kè ak tisi fwa, ak siyifikativman redwi kontni an nan lipofuscin ak MDA nan chak tisi, efektivman scavenging divès kalite radikal oksijèn reyaktif (OH-, H₂O₂, elatriye) ak pwoteje kont domaj ADN ki te koze. pa OH-radikal. Cistanche phenylethanoid glikozid gen yon gwo kapasite scavenging nan radikal gratis, yon pi wo kapasite diminye pase vitamin C, amelyore aktivite a nan SOD nan sispansyon espèm, redwi kontni an nan MDA, epi yo gen yon sèten efè pwoteksyon sou fonksyon manbràn espèm. Cistanche polisakarid ka amelyore aktivite SOD ak GSH-Px nan eritrosit ak tisi nan poumon sourit eksperimantal senesan ki te koze pa D-galaktoz, osi byen ke diminye kontni an nan MDA ak kolagen an nan poumon ak plasma, ak ogmante kontni an nan elastin, gen yon bon efè scavenging sou DPPH, pwolonje tan an nan ipoksi nan sourit senesan, amelyore aktivite a nan SOD nan serom, ak retade koripsyon fizyolojik nan poumon nan sourit senesan eksperimantal Avèk koripsyon selilè mòfolojik, eksperyans yo te montre ke Cistanche gen bon kapasite antioksidan. epi li gen potansyèl pou yo dwe yon dwòg pou anpeche ak trete maladi po aje. An menm tan an, echinacoside nan Cistanche gen yon kapasite enpòtan pou elimine radikal gratis DPPH epi li gen kapasite pou elimine espès oksijèn reyaktif epi anpeche degradasyon kolagen an radikal gratis, epi tou li gen yon efè reparasyon bon sou domaj anyon radikal gratis timin.
【Pou plis enfòmasyon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
Etid la swiv rezilta anvan otè yo, ki te dekri nivo fondamantal ki ba nan koenzym esansyèl NAD plis nan IDH mutan glioma.5 Lè l sèvi avèk yon ekran metabolik san patipri ak inibitè ti molekil ki vize sovtaj NAD plis anzim sentèz NAMPT, otè yo te dekouvri yon pwofon. sansiblite nan kansè mutan IDH1 nan NAD plis rediksyon, ke yo atribiye a 2-HG-medyatè downregulation nan NAD a plis anzim biosentetik fosforibosiltransferaz asid nikotinik (NAPRT).5 NAD plis, yon molekil kritik pou siyal selil ak siviv, se yon substra pou plizyè anzim kle ki gen ladan poly (ADP-ribose) polymerases (PARPs) ak SIRTs. Nan yon etid ki vin apre, otè yo te montre ke tretman temozolomid te mennen nan deklanchman PARP ak NAD plis konsomasyon, kritik ap diminye nivo NAD plis ak kreye estrès metabolik ki potensye anpèchman NAMPT. pwofil yo te diminye efò dekouvèt dwòg. Pou simonte limit aktyèl ki asosye ak NAMPTi, nan pwoblèm aktyèl la, Miller ak kòlèg yo eksplore apwòch altènatif pou eksplwate NAD plis sansiblite nannan nan gliom IDH mutan yo. Kontinwe, yo idantifye aktivasyon SIRT1 kòm yon mwayen relativman ki pa toksik pou modile NAD selilè plis pisin pou vize timè mutan IDH yo. SIRTS se yon fanmi NAD plis -depandan pwoteyin deacetylases (SIRT1–7) ki jwe yon gwo wòl regilasyon nan prèske tout fonksyon selilè ak aktivite SIRT amelyore mennen nan akselere NAD plis konsomasyon.
Lè l sèvi avèk selil mutan IDH, otè yo montre ke yon ti molekil inibitè SIRT, Ex{0}}, oswa sipresyon SIRT1 lè l sèvi avèk CRISPR/Cas9 modifye jèn diminye sansiblite nan anpèchman NAMPT. Rezilta sa yo sijere ke SIRT1-NAD plis konsomasyon sinerjize ak NAMPTi pou diminye nivo NAD plis. Pli lwen sipòte rezilta sa yo, tetracycline-induire SIRT1 overexpression ogmante sansiblite nan anpèchman NAMPT, ak yon konbinezon de surexpression SIRT1 ak NAMPTi diminye viabilite selil. Ansanm, rezilta sa yo endike ke sansiblite nan NAMPTi enfliyanse pa aktivite SIRT1 nan selil kansè mitasyon IDH yo.
Farmakolojikman, deklanchman SIRT1 ka fasilite pa ti molekil SIRT1-aktive konpoze (STACs). Pou sa ka fèt, otè yo te mande si STAC yo ka gen efikasite preklinik nan glioma mitasyon IDH. Konfòm ak rezilta yo lè l sèvi avèk sistèm jenetik, tretman IDH selil gliom mutan ak STACs (i) diminye pwopagasyon ak viabilite, ak (ii) ogmante sansiblite nan NAMPTi. Sa ki enpòtan, dòz ki ba nan NAMPTi FK866 te mennen nan ogmante sansiblite lè yo konbine avèk STACs, yon konklizyon pwomèt bay toksisite yo ki asosye ak anpèchman NAMPT. Ansanm, aktivasyon SIRT1 pa yon STAC mennen nan ogmante NAD plis konsomasyon ak sitotoksisite ki kapab lakòz nan selil mitasyon IDH yo. STAC yo, ki te devlope ak prensipalman envestige nan yon kontèks etid lonjevite, yo te montre yo byen tolere ak relativman pa toksik nan esè klinik. Se poutèt sa, vize gliom IDH mutan ak STACs swa kòm yon tretman otonòm oswa an konbinezon ak yon dòz ki ba NAMPTi se yon posibilite tantalizing pou IDH gliom mutan ak potansyèlman lòt timè ki pote mitasyon IDH.
Miller et al te obsève ke efè aktivasyon SIRT te mwens enpòtan nan gliom sovaj IDH pase nan gliom mutan IDH. Sepandan, li rete yo dwe envestige sistematik si wi ou non tou IDH wildtype glioma ta ka benefisye de konbinezon an nan NAMPTi ak STACs. Vilnerabilite nan NAD plis rediksyon sanble soti nan chanjman jenetik ak renovasyon epigenomik epi li depann de chemen NAD plis byosentetik selil orijin lan itilize.7 Anjeneral, sèvo a montre yon ekspresyon NAPRT ki ba anpil,7 ki an liy ak NAD plis. mank de ekspresyon NAPRT nan gliom mutan IDH5 osi byen ke nan glioblastom sovaj IDH.8 Anplis, NAD plis deplesyon mennen nan katastwòf metabolik nan gliom pedyatri segondè-grade difize midline ki gen ladan difize intrinsèques 'gliom' pontin (DIPG), ki pa pò IDH. mitasyon. Espesyalman, nan DIPG, mitasyon nan PPM1D (pwoteyin fosfataz Mg2 plis / Mn2 plis depandan 1D) mennen nan silans epigenetik nan NAPRT, kidonk sansibilize timè yo nan NAMPTi. tretman pou DIPG, 10 panobinostat, ak marizomib, plis souliye enpòtans NAD plis nan timè sa yo. Plis etid yo pral fè limyè sou kalite timè nan sèvo ki ta ka benefisye de yon konbinezon de terapi NAD plis -depleting ki gen ladan men pa limite ak aktivasyon SIRT ak anpèchman NAMPT. Nan tan kap vini an, konsepsyon rasyonèl NAD plis metabolis vize estrateji ka mennen nan nouvo apwòch famasi konbinatwa pou modile NAD plis metabolis nan gliom.
Malgre ke defi nan tradiksyon siksè rete, done yo in vitro ki dekri pa Miller et al trè ankourajan. Plis etid ki sèvi ak modèl sourit preklinik nan gliom mitasyon IDH yo oblije evalye efikasite nan STACs nan vivo sou kwasans timè ak konsepsyon pi bon estrateji konbinezon. Anplis de sa, etid yo nesesè pou detèmine si adaptasyon metabolik oswa rezistans nan NAD plis estrateji rediksyon rive, pou egzanp nan aktivasyon sous altènatif pou NAD plis byosentèz. An jeneral, prèv preklinik konvenkan Miller et al bay yo ta dwe motive efò pou tradui estrateji terapetik pwomèt sa yo nan esè klinik pou tretman gliom mutan IDH ak pètèt lòt timè nan sèvo.
Rekonesans
Tèks la se sèl pwodwi otè yo. Pa gen okenn twazyèm pati ki te gen opinyon oswa ki te sipòte ekri li yo.
Finansman
CAO ak ST rekonèt finansman pa Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, German Research Foundation) – Project-ID 404521405, SFB 1389 - UNITE Glioblastoma.
Referans
1. Dang L, Blan DW, S brit, et al. Mitasyon IDH1 ki asosye ak kansè yo pwodui 2-hydroxyglutarate. Lanati. 2009;462(7274):739–744.
2. Noushmehr H, Weisenberger DJ, Diefes K, et al; Rezo Rechèch Atlas Genome Kansè. Idantifikasyon yon fenotip methylator zile CpG ki defini yon sougwoup distenk gliyom. Selil kansè. 2010;17(5):510–522.
3. Parker SJ, Metallo CM. Konsekans metabolik mitasyon IDH onkojenik yo. Pharmacol Ther. 2015;152:54–62.
4. Miller JJ, Fink A, Banagis JA, et al. Aktivasyon Sirtuin vize timè IDH-mutant. Neuro Oncol. 2021;23(1):53–62.
5. Tateishi K, Wakimoto H, Iafrate AJ, et al. Ekstrèm vilnerabilite nan kansè mutan IDH1 nan NAD plis Depletion. Selil kansè. 2015;28(6):773–784.
6. Tateishi K, Higuchi F, Miller JJ, et al. Temozolomid alkylating chimyoterapi pwovoke estrès metabolik nan IDH1-kansè mutan yo ak potensyalite NAD plis cytotoxisite deplètman medyatè. Kansè Res. 2017;77(15):4102–4115.
7. Chowdhry S, Zanca C, Rajkumar U, et al. Depandans metabolik NAD nan kansè ki fòme pa anplifikasyon jèn ak renovasyon amelyore. Lanati. 2019;569(7757):570–575.
8. Watson M, Roulston A, Bélec L, et al. Ti molekil GMX1778 la se yon inibitè ki pisan nan NAD plis byosentèz: yon estrateji pou terapi amelyore nan asid nikotinik fosforibosiltransferaz 1-timè ki ensufizant. Mol selil Biol. 2009;29(21):5872–5888.
9. Fons NR, Sundaram RK, Breuer GA, et al. Mitasyon PPM1D fè silans ekspresyon jèn NAPRT ak konfere sansiblite inhibitor NAMPT nan gliom. Nat Commun. 2019;10(1):3790.
10. Lin GL, Wilson KM, Ceribelli M, et al. Estrateji terapetik pou gliom difize midline soti nan tès depistaj dwòg konbinezon wo-debi. Sci Transl Med. 2019;11(519):eaaw0064.
【Pou plis enfòmasyon:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
