Mezi wòl ak enpak entèraksyon dwòg ak repurposing nan twoub newodegenerative Pati 2

3.2. Predispozisyon jenetik

Jenetik se youn nan faktè prensipal ki detèmine aparisyon ND. Fòm familyal ND se akòz mitasyon jenetik epi yo reprezante 5-10% ND. Predispozisyon jenetik yon moun ka klase nan de kalite (Pihlstrom et al., 2017).

Gen yon relasyon ant jenetik ak memwa, men se pa tout memwa dwe atribiye a jenetik. Rechèch montre ke memwa afekte pa plizyè faktè, tankou anviwònman, sante fizik, fòm, ak edikasyon. Sepandan, jèn yo jwe yon wòl enpòtan nan memwa jenetik.

Syantis yo te dekouvri jèn ki lye ak memwa. Pou egzanp, yo panse jèn APOE a patisipe nan maladi alzayme a, ki gen yon enpak enpòtan sou memwa. Anplis de sa, yo te jwenn jèn BDNF la tou afekte kapasite mantal ak pwosesis aprantisaj ak memwa.

Sepandan, jèn yo pa tout bagay. Yon etid sou marasa ak ki pa jimo yo te jwenn ke menm lè jenetikman idantik, anviwònman an se toujou yon faktè enpòtan nan memwa. Anviwònman an ka gen ladan bagay tankou manje, fè egzèsis, aktivite sosyal, ak eksperyans aprantisaj.

Kidonk, nou pa ka kontwole jèn nou yo, men nou ka pran mezi pou amelyore memwa nou. Men kèk fason ki ka ede amelyore memwa ou:

1. Fè egzèsis ak amelyore sante fizik.

2. Kenbe yon atitid optimis.

3. Peye atansyon sou rejim alimantè ou ak konsome manje ki rich nan eleman nitritif nan sèvo.

4. Regilyèman patisipe nan aktivite sosyal ak elaji sèk sosyal ou.

5. Elaji eksperyans aprantisaj ak aprann nouvo konesans.

Nan ti bout tan, nou bezwen peye atansyon sou memwa nou, men nou pa ta dwe enkyete twòp oswa blame tèt nou. Nou ka amelyore memwa nou atravè yon vi ki an sante ak aksyon aktif, ak jèn yo se sèlman yon pati nan ekwasyon an. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye oksidasyon ak reyaksyon enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante nan sistèm nève a. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, aprantisaj, ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou devlopman nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative.

Klike sou Konnen pou amelyore memwa a kout tèm

3.2.1. Eritaj ki baze sou Mendelian

Isit la, yon mitasyon nan jèn yo pwopaje atravè jenerasyon atravè fòm otosomal dominan an. Egzanp klasik nan eritaj sa yo ki baze sou mendelian nan mitasyon jenetik yo jwenn nan AD kote yon mitasyon jenetik nan youn nan twa jèn yo APP, PSEN1, ak PSEN2 ka lakòz AD familyal bonè. Menm jan an tou, nan PD mitasyon jenetik nan SNCA, LRRK1, PARKIN, ak PINK1 gen rapò ak PD familyal ki kòmanse bonè (Pihlstrom et al., 2017).

3.2.2. Jèn ki bay gwo sansiblite nan ND

Mitasyon nan jèn sa yo ogmante pwobabilite pou devlope ND. Yon entèraksyon konplèks ant lòt faktè etyolojik tankou aje ak faktè anviwònman detèmine aparisyon maladi a. Pou egzanp- APOEgene a bay gwo sansiblite nan AD ki baze sou laj ak faktè dyetetik.

3.3. Faktè anviwònman yo

Faktè risk anviwònman yo se youn nan kòz prensipal ND. Pi souvan, ekspoze nan laj byen bonè nan toksin nan anviwònman an/okipasyon abouti nan neurodegeneration nan etap yo pita nan lavi yon moun.

Kèk nan metal ki lakòz nerotoksisite yo se plon, mèki, asenik, aliminyòm, ak Kadmyòm ansanm ak kèk nanopartikil ak pestisid. Yo patisipe nan disregulation sentèz ak degradasyon APP, A, ak pwoteyin tau atravè mekanis diferan tankou estrès oksidatif, mitasyon nan pwoteyin ki gen rapò ak otofaji, ak peroksidasyon lipid (Chin-Chanet al., 2015).

Menm jan an tou, destriksyon newòn dopaminèjik nan rejyon substantia nigra a ka asosye ak ekspoze a toksik anviwònman an tankou MPTP, pestisid tankou paraquat, ak ensektisid tankou rotenone (Klingelhoefer and Reichmann, 2015). Epitou, rale nan solvang volatilechemical tankou trichlorethylene (TCE) ak SiO2 se byen pwouve faktè kozatif pou malfonksyònman mitokondriyo.

3.4. Lifestyle / rejim alimantè

Faktè fòm nan mitan lavi yo gen yon enfliyans enpòtan sou risk pou yo devlope yon ND pandan lavi pita (Schulz and Deuschl, 2015). Yon vi sedantèr ogmante risk pou ND.

Faktè komen ki kontribye nan yon vi sedantèr se estati sosyo-ekonomik, laj ak sèks, avansman nan teknoloji, ak tan travay long. Konsantrasyon ki ba nan eleman antioksidan andojèn tankou glutatyon, ak yon gwo pwopòsyon nan asid gra poliensature (PUFAs) fè sèvo a sib anideal pou domaj oksidatif (Abdel Moneim, 2015).

Peroksidasyon lipid nan sèvo a kreye espès oksijèn reyaktif (ROS) ki ka reyaji ak makromolekil epi ki ka lakòz pwoblèm nan fonksyon pwoteyin manbràn, tankou anpèchman transpò glutamate, anpèchman Naþ/Kþ ATPaz, anpèchman anzim antioksidan tankou SOD1 ak disregulasyon nan omeyostazi kalsyòm.

Pli lwen, dezòd nan omeyostaz Ca2þ ka mennen nan yon kaskad nan evènman entraselilè ak eksitotoksisite. Konsomasyon nan antioksidan tankou flavonoid, blueberries, ak frèz (anthocyanins), yo panse yo ralanti to a nan n bès mantal (Feng andWang, 2012).

Konsomasyon nwa espesyalman zanmann, nwazèt, ak zanmann, ki se yon sous natirèl rich nan asid gra monoensature ak poliensature ki asosye ak pwopriyete anti-enflamatwa, anti-oksidan, anti-iperlipidemi, ak neuroprotectant kont AD (Grossoand Estruch, 2016; Gorji et al. ., 2018). Epitou, aktivite fizik asosye ak pi bon fonksyon mantal nan moun ki gen laj (Weuve et al., 2004).

3.5. Miwobiot zantray

K ap viv andedan tout moun se billions mikwo-òganis, mikwo-òganis, enfeksyon, parazit, ak lòt fòm lavi yo ke yo rekonèt kòm mikrobyom la.

Ògàn diferan gen okipan mikwòb, sepandan, rasanbleman an ki te rale plis konsiderasyon eksplorasyon inbyomedikal se youn nan zantray la. Kèk egzamen te endike ke mikrobyota entesten an voye epi resevwa yon varyete siyal nan sèvo a, li te vinn klèman pwogresivman ki gen rapò ak mikwo-òganis ki gen rapò ak mikwo-òganis ki gen rapò ak signaling nan sèvo a sipoze yon pati nan kapasite kognitif imen, sante nan sèvo, ak fizyoloji nan sèvo (Collins and Bercik). , 2009).

Kèk egzamen yo te montre ke yon ekspansyon porosité nan entesten ka pèmèt mouvman an soti nan zantray la nan koule nan sistemik nan swa mikwo-òganis oswa konpozan yo ak metabolit (egzanp, -N-methylamino-L-alanine-BMAA, yon nerotoksin ki te pwodwi pa Cyanobacteria ak Lipopolysaccharide. ) (Kohler et al., 2016; dela Fuente-Nunez et al., 2018).

Konpozan bakteri tankou LPS apre yo fin rive nan san an ka travèse BBB konpwomèt nan pasyan ND epi aktive reseptè 4 ki tankou toll ki ta ka agrave neuroenflamasyon an ak neurodegeneration. Menm jan an tou, BMAA te jwenn nan konsantrasyon enpòtan nan sèvo pasyan AD, PD, ak ALS (Brenner, 2013).

BMAA nan san an ka travèse BBB pa mekanis transpò aktif (Xie et al., 2011). Yon fwa andedan sèvo a, BMAAbinds ak aktive reseptè yo glutamate eksitasyon sa ki lakòz eksitotoksisite ak estrès oksidatif medyatè lanmò newòn (Caller et al., 2018; Chiu et al., 2012). Sa yo toksisite BMAA-asosye se jis yon lyen posib nan yon domèn ki toujou anba eksplorasyon sa vle di, aks mikrobyo-zantray-sèvo ak neurodegeneration.

3.6. Pann mikwovaskilè nan sèvo

Kase andotelyal yo te anile kòm yon okazyon esansyèl nan pwogrè kèk pwoblèm CNS, tankou AD, PD, ALS, paralezit miltip (MS), viris iminodefisyans imen (VIH)-1-ki asosye maladi neurokognitif ak blesi twomatik nan sèvo (Gram). et al., 2011). Kapilè yo se pi piti veso sangen serebral yo; yo reprezante anviwon 85% longè veso serebral yo epi yo se yon sit enpòtan nan baryè san-sèvo (BBB) ​​(Zlokovic, 2008).

Kenbe entegrite BBB a se esansyèl. Depi, pann nan BBB ka louvri antre nan leukosit enflamatwa ak endotoksin bakteri nan sereb la, ki ta ka kòmanse yon chèn nan repons iminitè ak evènman nero-enflamatwa abouti nan ND. Pann BBB nan ipokanp la rive anvan atrofi ipokanp, jan yo wè nan moun ki gen laj. ak pasyan ki soufri AD (Montagne et al., 2015, 2016).

Yon ti kras chanjman nan entegrite BBB ka lakòz fòmasyon nan microbleeds nan sèvo a, mikwoemoraji sa yo ka wè souvan nan pasyan ki soufri AD (Brundel et al., 2012). feblès entelektyèl ak neurodegeneration (Shams and Wahlund, 2016; Melzer et al., 2011; Nation et al., 2019).

3.7. Maladi metabolik yo

Kòm tout moun kontinyèlman laj, omniprésente nan obezite, maladi metabolik, ak pwoblèm neurodegenerative kontinye ap monte, kòm yo ak anpil atansyon konekte.

Maladi metabolik ak neurodegeneration yo byen fèm ki gen rapò. Anpil envestigasyon demontre ke ipèglisemi ka konekte ak fizyoloji AD. Nan pwen lè sourit yo kontwole nan mezi segondè nan glikoz, gen yon ogmantasyon nan klivaj tau ak apoptoz ki mennen nan neuronaldemise nan sèvo sourit (Kim et al., 2009).

Menm jan an tou, yo te jwenn pwoblèm insulinsignaling, ak rezistans ensilin (IR) nan CNS pasyan AD yo. Enteresan, transpò glikoz medyatè nan pifò pati nan sèvo a pa depann de ensilin. Sepandan, kèk rejyon nan sèvo a tankou ipokanp la (ki enplike nan memwa) eksprime chanèl GLUT4 ki se transpòtè glikoz ki depann de ensilin.

Rezistans ensilin nan sèvo a ka deranje omeyostaz/metabolism enèji nan newòn Hippocampal GLUT4-ki rich yo, pou lakòz koripsyon newòn HC nan patoloji AD. Anplis, dènyèman, yon etid klinik te fèt pa De La Monte et al. rapòte deranjman nan CSF ak periferik systemicinsulin nivo nan MCI ak AD pasyan yo. Etid la plis konfime ke yo obsève yon nivo diminye nan ensilin nan CSF nan pasyan ki soufri MCI / AD kòm konpare ak kontwòl nòmal yo.

Yon nivo ensilin diminye konsa sijere ke AD se pa yon patoloji pwoteyin monomolekilè men yon patoloji pwoteyin milti-molekilè ki gen rapò ak iregilarite metabolik lye ak ensilin (de la Monte et al., 2019). Wòl rezistans ensilin nan yon maladi mantal tankou alzayme a se plis diskite nan yon fason pi detaye pa Rhea et al. nan revizyon yo (Rhea et al., 2020).

3.8. Konpleksite ND

Diferan mekanis Patolojik kontribye nan neurodegeneration, tout mekanis sa yo konekte youn ak lòt epi kontribye nan konpleksite yo obsève nan ND. Fig. 2 montre divès mekanis patolojik ki enplike nan ND.

4. Yon maladi plizyè jèn

Plizyè ND yo distenge pa distribisyon klinik oranatomik yo (Dugger and Dickson, 2017). Gen anpil pwogrè ki fèt nan deseni ki sot pase yo nan konpreyansyon nan chemen patolojik ki kontribye nan pwogresyon maladi neurodegeneration, ki soti nan ki jenetik se youn nan pi gwo kontribitè yo.

Etid jenetik la te revolusyone soti nan sekans inisyal jenom imen an (Lander et al., 2001), ki te swiv pa entènasyonal HapMapproject ak 1000 pwojè genomic.

Metodoloji tankou tès depistaj Highthroughput, ak jenotip etalaj te fè pwogrè nan jenere done jenetik.

Genome-wide Association etid (GWAS) te vin konsepsyon etid prensipal la depi 2005 pou etid jenetik konplèks, kote yo ka analize plizyè milye ak dè milyon de polimorfism sèl-nukleotid (SNPs) pou konprann yon maladi (Pihlstrom et al., 2017) . Gen anpil jèn ki asosye ak pwogresyon ND, ki diskite anba a:

4.1. Maladi alzayme a

Alzayme a se yon fòm fatal demans ki se sizyèm gwo kòz lanmò nan Etazini (Taylor et al., 2017). Youn nan pi gwo faktè risk pou devlopman AD se eritaj oswa mitasyon enjenes.

Dapre aparisyon maladi a divize an kòmansman maladi alzayme a (EOAD) ki sitou rive anvan laj 65an e ki reprezante apeprè 10% nan total ka AD yo ak dènye a nan kòmansman maladi alzayme a (LOAD) ki pi komen ak sitou. rive apre laj 65an (Giri et al., 2016).

Faktè risk pou EOAD sitou enplike twa mitasyon ki ra nan APP, PSEN1 & PSEN2.APP lokalize epi klone sou kwomozòm 21. Pasyan sendwòm Dawonn ki gen yon pati nan oswa plen repetisyon kwomozòm 21 ki lakòz enplikasyon jèn APP a gen plis risk pou yo devlope bonè bonè. maladi a (Hunter and Brayne, 2018).

Apre sa, li te obsève ke se pa tout fanmi ki gen EOAD te montre lyen ak kwomozòm 21. Etid ki vin apre yo te jwenn lyen an ak kwomozòm 14 ki asosye ak mitasyon nan PSEN1 ak kwomozòm 1 ki enplike omoloji nan PSEN1, ki te PSEN2 ki responsab tou pou kòmansman bonè nan AD ( Najand Schellenberg et al., 2017).

Apolipoprotein E (ApoE) ki sitiye sou kwomozòm 19q13.2 se sèlman gwo faktè jenetik ki asosye ak CHAY yo te jwenn jiska kounye a, nan ki ApoE4 yo jwenn kòm kòz prensipal AD ak ApoE3 nan yon pi piti limit. Genome-lajè asosyasyon etid (GWAS) te refòme etid jenetik la ak milti-etap milti-analiz ki asosye ak SNP te jwenn prèske 10 jèn ki gen rapò ak AD: ABCA7, BIN1, CD33, CLU, CR1, CD2AP, EPHA1, MS4A ak PICALM. (Misra et al., 2018).

Dapre fonksyon selilè yo te pote soti nan translatedprotein yo ka kategori nan: i) metabolis lipid: ABCA7 ak CLU (Jun et al., 2010; Hollingworth et al., 2011), ii) repons iminitè ak enflamasyon: CR1, EPHA1, CD33 , TREM (Jun et al., 2010; Hollingworth et al., 2011; Jin et al., 2015) ak iii) Endositoz ak fonksyon sinaptik: BIN1, CD2AP, EPHA1, PICALM (Jin et al., 2015; Naj et al. ,2011).

For more information:1950477648nn@gmail.com