Brèf rale Sevoflurane ka diminye fòmasyon sikatris glial apre blesi nan sèvo ipoksik-ischemik nan rat neonatal Pati 3

SPC kontwole ekspresyon HIF-1 nan ipokanp la

Nan yon etid anvan, nou te jwenn ke sevoflurane pòs-kondisyone atténue astrogliosis ak fòmasyon glial mak nan ipokanp la, ak amelyore aprantisaj ak memwa apre HI.

Sikatris glial se yon maladi ki gen rapò ak sistèm nève a. Maladi a souvan asosye ak pèt memwa epi li lakòz gwo detrès pasyan yo. Sepandan, nou ta dwe reyalize ke gen yon relasyon solid ant sikatris glial ak memwa, men sa pa vle di ke memwa pral inevitableman deperi.

Pandan tretman an nan mak glial, yon atitid pozitif ak metòd tretman kòrèk yo trè enpòtan. Nou bezwen fè efò pou nou kenbe yon atitid optimis, ankouraje pasyan yo sibi tretman apwopriye, epi ba yo èd ki nesesè yo.

Anplis de sa, bon rejim alimantè ak egzèsis se fason enpòtan pou ede anpeche ak trete sikatris glial. Yon rejim balanse ak rich ka bay ase eleman nitritif pou ede kò a refè. Egzèsis apwopriye ka ankouraje sikilasyon san ak metabolis ak amelyore iminite kò a.

An konklizyon, byenke sikatris glial ka afekte memwa, yon atitid pozitif, ak bon tretman an ka ede nou simonte difikilte epi kenbe yon kò an sante ak lespri byen file. Kidonk, annou fè fas ak defi yo ak yon atitid pozitif epi avanse avèk kouraj. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola kapab tou kontwole balans nan nerotransmeteur, tankou ogmante nivo yo nan asetilkolin ak faktè kwasans. Sibstans sa yo trè enpòtan pou memwa ak aprantisaj. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou amelyore sikilasyon san ak ankouraje livrezon oksijèn, sa ki ka asire ke sèvo a resevwa ase eleman nitritif ak enèji, kidonk amelyore vitalite nan sèvo ak andirans.

Klike sou konnen sipleman pou amelyore memwa

HIF{{0}} te konfime kòm yon faktè kle nan mekanis neuroprotective sa a (Yang et al., 2019). Pou plis envestige règleman espesifik sevoflurane pwovoke, nou egzamine ekspresyon pwoteyin HIF-1 nan ipokanp 12. , 24, ak 48 èdtan apre SPC. Rezilta nou yo te revele chanjman dinamik nan ekspresyon HIF-1: 12 èdtan apre tretman an, yo te obsève ogmante ekspresyon HIF-1 nan gwoup HI ak HIS konpare ak gwoup sham la (P <0.0001), men pa te gen nòmalman okenn diferans ant HI. ak HISgroups (Figi 7A ak B).

Vennkat èdtan apre SPC, ekspresyon HIF1 te diminye nan gwoup HI a konpare ak gwoup HIS la (P <{2}}.001) men yo toujou ogmante konpare ak gwoup sham la (P <0.001; Figi 7C) .

Karant-uit èdtan apre SPC, ekspresyon HIF-1 nan gwoup HI a te retounen nan yon nivo ki ba anpil epi li pa t diferan de gwoup sham la; sepandan, ekspresyon HIF-1 te toujou kenbe nan yon nivo trè wo nan gwoup HIS la (P <0.01; Figi 7D). Apre sa, nou te egzamine ekspresyon HIF-1 mRNA ( relatif toGAPDH) nan ipokanp la 12, 24, ak 48 èdtan apre SPC pa analiz PCR an tan reyèl.

Rezilta yo te revele ke ekspresyon mRNA HIF{{0}} te pik 24 èdtan apre HI (P <0.001; Figi 7E), e pa te gen okenn diferans evidan ant gwoup HI ak gwoup HIS nan pwen twa fwa yo te egzamine. Kidonk, règleman dinamik HIF -1 ki te pwovoke pa sevoflurane pwobableman te enplike nan règleman apre tradiksyon, ki an liy ak ipotèz nou an.

Pou plis envestige ipotèz nou an ke SPC diminye sastroglioz apre blesi HI nan rat neonatal pa upregulating DJ-1 pou anpeche HIF-1 ubiquitylation, nou egzamine ekspresyon an nan pwoteyin VHL ak DJ-1 (Figi 8A).

Pwoteyin VHL reyaji fizikman ak DJ{{0}} (Parsanejad et al., 2014), jan yo analize nan yon ekran espèktrometri mas san patipri ak konfime nan modèl aPD. Konklizyon nou yo te endike ke DJ-1 te kapab anpeche Ubiquitylation ki depann de VHL ak estabilize ekspresyon HIF-1. Anplis, rezilta nou yo te montre ekspresyon VHL diminye lè ekspresyon DJ-1 te ogmante nan gwoup HIS la konpare ak ekspresyon an. Gwoup HI (P <0.05; Figi 8B ak C).

HIF-1 inibitè YC-1 atenue amelyorasyon nan aprantisaj ak memwa pwovoke pa sevoflurane

Neonatal HIE mennen nan anpil efè negatif alontèm; youn nan malfonksyònman ki pi grav yo se pwoblèm aprantisaj ak memwa. Prèv abondan te demontre ke SPC ka pwoteje kont domaj HI ak amelyore aprantisaj ak fonksyon memwa (Wang et al., 2019a; Xue et al., 2019; Yanget al., 2019).

Nou te enjekte YC{{0}}, yon inibitè HIF-1, pou verifye si mekanis pwoteksyon sevoflurane gen rapò ak HIF-1. Labirent dlo Morris te itilize pou evalye aprann ak rekonesans nan jou 29-34 apre operasyon (Figi 9A). Te gen diferans manifeste nan latansi chape ant gwoup HI ak HIS (P < 0.0001). Tretman YC -1 miyò ogmante latans chape apre ekspoze sevoflurane (P <0.01; Figi9B).

Nan tès ankèt espasyal la, gwoup HIS la te fè pi bon pase HI a (P <{{0}}.01) ak HIS + YC-1 (P <0.05; Figi 9C) gwoup yo.Sepandan, gwoup enjeksyon YC-1 la pa t montre yon amelyorasyon enpòtan konpare ak gwoup HI a. Anplis de sa, pa gen okenn andikap motè yo obsève dapre vitès naje oswa rezilta tès sispansyon (P > 0.05; Figi 9D ak E).

Rezilta tès yo louvri yo pa revele okenn diferans nan tan ki pase nan sant la oswa distans total vwayaje ant gwoup yo (P > 0.05; Figi 9F-H), ki endike pa te gen okenn aktivite locomoteur oswa divergens konpòtman enkyetid nan mitan kat gwoup yo.

Diskisyon

Yo te itilize modèl klasik Rice-Vannucci nan etid sa a pou evalye efè SPC sou HIE nan rat P7 (Jevtovic-Todorovicet al., 2003; Grandvuillemin et al., 2017). Rezilta nou yo te montre ke: (1) SPC amelyore aprantisaj alontèm ak memwa HIE neonatal lè li diminye twòp astroglioz nan ipokanp ak sikatris glial; (2) sevoflurane ka pwovoke neuroprotection obsève pa estabilize ekspresyon HIF-1 atravè anpèchman omnikilite li yo; ak (3) anpèchman HIF-1 ubiquitylation pa sevoflurane ka pwovoke atravè upregulationof DJ-1, ki te demontre yo dwe neuroprotectivein PD (Parsanejad et al., 2014) epi ki reglemante pa SPC.

Glialscars afekte aliyman newòn ak jenerasyon sinaps nan sèvo k ap devlope. Nan la a, nou te jwenn ke sevofluraneupregulate DJ pwoteyin nan sèvo-pwoteksyon -1, diminye nivo HIF-1 ubiquitination, amelyore sikatris glial, ak afekte aprantisaj alontèm ak fonksyon memwa pou egzèse pwoteksyon sèvo a. Pifò tibebe ki fèt vivan. siviv HIE soufri gwo malfonksyònman newolojik, tankou paralezi serebral, epilepsi, epi sitou aprantisaj alontèm ak pwoblèm memwa (Edwards et al., 2010; Descloux et al., 2015).

Sepandan, tretman aktyèl la nan HIE sitou konsantre sou tretman sentòm (Yuan, 2009). Se sèlman kèk tretman, tankou tout kò moderehypothermia, ka bay neuroprotection ak amelyore rezilta alontèm.

Aplikasyon anestezi rale sevoflurane apre neonatal HIE bay neropwoteksyon ki ka ranvèse domaj ki te koze pa HI, jan yo verifye nan etid sou bèt (Lai et al., 2016; Kim et al., 2017). Enfliyans anestezi yo sou sistèm nève devlopman an tou te yon sijè ki cho nan rechèch pou plizyè ane (Archer et al., 2017).

Efè anestezi rale sou sèvo a depann de konsantrasyon. Tretman ki ba-konsantrasyon ak kout tèm gen efè pwoteksyon sou sèvo ki blese a, alòske tretman ki gen gwo konsantrasyon ak alontèm ka domaje tisi sèvo a. Sepandan, mekanis ki kache pwoteksyon kont domaj nan sèvo poko klarifye.

Se poutèt sa, nou eksplore mekanis potansyèl yo nan sevoflurane sou amelyorasyon nan aprantisaj ak fonksyon memwa. Nan faz egi apre domaj HI, selil glial sa yo vin aktive epi yo kòmanse pwopagasyon.

Pwopagasyon selil glial yo enpòtan anpil pou sele sit blesi a, remodele estrikti tisi ipokanp la, epi kontwole repons iminitè lokal la nan tanporèl ak nan espasyal; sepandan, repons sa a vin danjere nan faz kwonik la (Peknyand Nilsson, 2005; Pekny et al., 2014). Vreman vre, ipètrofi twòp astrosit sa a afekte estrikti anatomik ipokanp yo.

Plis espesyalman, rezilta imunofluoresans nou yo te montre ke astwosit alantou kouch piramid CA1 ak CA3, osi byen ke nan rejyon an DG (espesyalman fwontyè ant kouch selil granules la ak hilom), te detwi gravman estrikti tisi nòmal la. Pwosesis echafodaj glial yo te grandi nan etalaj newòn regilye yo.

Rezilta mòfolojik yo montre ke glisaj radial twòp eksprime GFAP sa yo te oryante pwosesis yo nan yon may dans, ki te fòme yon estrikti ki sanble ak yon miray ki anpeche devlopman sinaps epi ki te afekte dirèkteman aprantisaj ak memwa ki depann de espasyal (Wanner et al., 2008). Tès labirent dlo Morris la, Yon tès konpòtman klasik te itilize pou detekte aprantisaj ki gen rapò ak ipokanp ak memwa (Wu et al., 2018), te konbine nan etid sa a ak rezilta tach imunofluoresan pou bay nouvo prèv ke sevoflurane te kapab amelyore aprantisaj ak memwa lè yo redui twòp astrogliosis ak sikatris glial.

Non sèlman entansite imunofluoresans nan neurocan ak GFAPin astrosit ipètrofik diminye apre SPC, men nivo ekspresyon pwoteyin diminye tou. Pandan se tan, nissl tach revele yon pi dans, pi regilye achitekti ipokanp, sitoplasm hyperchromatic, anpil ti neuronalloss, ak make atrofi selilè apre SPC.

Tach Golgi te bay tou prèv ke SPC te kapab ogmante kantite epin dendritik. Yon lòt konklizyon roman nan etid sa a se ke SPC ogmante ekspresyon de makè sinaptik PSD95 ak GAP43 nan ipokanp la konpare ak gwoup HI la.

Fenomèn sa a endike ke apa diminisyon mak glial, sevoflurane ka fasilite fòmasyon sinaps ipokanp, ki dirèkteman amelyore fonksyon aprantisaj ak memwa (Zhanget al., 2015; Lu et al., 2017).

SPC atenue sikatris glial ak twòp astrocyteproliferation nan HIE neonatal pandan devlopman. Nimewo Dendritespine yo ka ogmante apre SPC, kidonk bay prèv ke sevoflurane ka pwovoke fòmasyon sinaps apre HI (Roberts et al., 2010). Aplikasyon YC-1, yon inibitè HIF1, ranvèse efè terapetik ki te pwovoke pa SPC, sa ki endike ke pwoteksyon fòmasyon sinaps la gen anpil rapò ak HIF-1.

Kòm yon faktè transkripsyon enpòtan, HIF-1 gen divès kalite sib ki fè fonksyon diferan, tankou pwosesis ki enplike nan siviv selil, transpò glikoz ak metabolis, ak anjyogenesis, apre iskemi (Ostrowski and Zhang, 2020). Anplis de sa, HIF{{ 2}} ekspresyon se byen kontwole pa divès mekanis. Etid anvan yo te demontre ke HIF-1 pa ka egziste toujou nan tisi nan sèvo nan yon nivo ki wo, efikas paske nan chemen oksijèn-depandan degradasyon omnibiquitylation (Hirayama and Koizumi, 2017).

Se poutèt sa, jwenn yon fason yo kenbe nivo ekspresyon HIF ka pwolonje efè pwoteksyon li yo apre HI. Dènyèman, yo te pwopoze yon nouvo modalité tretman, nan ki te aplike yon ti kondisyone ipoksik apre yon blesi peryòd HI pou soulaje domaj nan sèvo (Zhan et al., 2012) .Poskondisyone ipoksik yo te verifye pou redwi glialactivation, ki gen ladan tou de astwosit ak mikroglia.

Anplis, yo te obsève diminisyon nan makè enflamatwa apre postkondisyone ipoksik (Teo et al., 2015). Mekanis potansyèl ki kache pwoteksyon sa a te demontre li gen rapò ak antretyen nan ekspresyon HIF-1 (Zhu et al., 2014). Kounye a, apre kondisyone nan ipoksi se prèske enposib pou aplike nan pratik klinik kòm yon tretman prejidis konvansyonèl ak gen anpil danje potansyèl. Anplis de sa, diferans endividyèl nan tolerans ipoksi fè li difisil pou estandadize kontwòl dòz la nan tretman ipoksi apre kondisyone (Zhan et al., 2012).

Pou neonatal HIE, inexacte post-kondisyone nan tretman ipoksi gen anpil chans lakòz blesi segondè. Kontrèman, sevoflurane se pi an sekirite, pi modere, ak plis kontwole nan pratik klinik, epi jan sa montre nan rechèch nou an, kapab tou kontwole ekspresyon HIF-1.

Menm jan ak wòl neuroprotective li nan PD, DJ-1 sanble jwe yon wòl esansyèl nan SPC nan rechèch nou an. Substra ki pi byen defini nan VHL, yon konplèks E3 ubiquitin ligase lajman li te ye, se HIF -1 (Zhang et al., 2018). DJ-1 te verifye pou entèraksyon ak VHL epi li ka efektivman diminye ekspresyon VHL, ki pwovoke HIF-1 estabilizasyon (Parsanejad et al., 2014).

Nou te fè ipotèz ke sevoflurane pwoteje sèvo a kont domaj ipoksik lè yo kontwole DJ-1 ak anpeche aktivite vhls yo. Nouvo rezilta nou yo jwenn nan PCR an tan reyèl ak analiz Western blot sipòte ipotèz sa a. Premyèman, diferans ki genyen nan HIF-1 ant SPC ak HIgroups pa t soti nan chanjman transcription.

Dezyèmman, ekspresyon VHL te diminye pandan y ap ekspresyon DJ-1 ogmante nan gwoup SPC a. Twazyèmman, estabilizasyon HIF-1 pwoteje sinapseformasyon ak fonksyon aprantisaj ak memwa ak reversedastroglioz ak sikatris glial. Kidonk, sevoflurane gen plis chans kontwole HIF-1 atravè anpèchman ubiquitylation pa VHL atravè yon entèraksyon DJ-1.Yon etid anvan te montre ke HIF-1 jwe wòl esansyèl nan règleman an nan selil tij neral progenitor ak nan pwomosyon repons. ipoksi (Cunningham et al., 2012).

HIF-1 se regilatè antrinsèk nan miltipotans selil progenitor neral ak rezilta devlopman yo lè diferansyasyon. Plis envestigasyon te montre ke HIF-1 ankouraje diferansyasyon selil souch neral yo nan newòn ak anpeche diferansyasyon yo nan selil glial yo atravè règleman an nan chemen siyal Notch ak Wnt nan zòn nan subventricular (Lie et al., 2005; Morris et al., 2007; Kuwabara et al., 2009 Mazumdaret al., 2010).

Nan ipokanp rat neonatal, HIF-1 ka bay neropwoteksyon tou lè yo modile rezilta diferansyasyon selil neonatal yo pou diminye twòp astroglioz.Sepandan, mekanis espesifik la poko klarifye epi li mande plis rechèch.Etid aktyèl la te gen plizyè limit. Premyèman, chanjman dinamik nan aktivasyon astrosit pa te obsève oswa anrejistre.

Dezyèmman, mekanis definitif HIF1 diminye astrogliosis pa te envestige. Twazyèmman, byenke yo te obsève aktivasyon astrosit ak mikroglia an menm tan, etid nou an te konsantre sou astrosit olye de aktivasyon microglia oswa reyaksyon enflamatwa ki vin apre a, ki ta trè enpòtan pou envestige.

Dezyèmman, pèfòmans tès konpòtman rat fi yo te yon ti kras pi bon pase rat gason yo, ak ogmantasyon selil glial nan rat fi yo te tou yon ti kras mwens pase sa yo ki nan malerats.

Sepandan, rezilta tès konpòtman de sèks yo pa montre okenn diferans estatistik apre sevoflurane apre kondisyone. Mekanis espesifik ki kache sou devlopman efè sèks espesifik apre HI yo pral envestige nan rechèch lavni nou an. Anplis de sa, metòd jenetik tankou knockout nan DJ kode jèn -1 ta benefisye nan demontre si efè neuroprotective tretman SPC yo soti nan anpèchman HIF-1 omniprésente.

Kèlkeswa sa, rezilta nou yo endike ke sevoflurane soulaje sastroglioz ak fòmasyon sikatris glial nan ipokanp rat la, epi redwi pwoblèm aprantisaj ak memwa apre HIinjury pa estabilize ekspresyon HIF-1. Mekanis sa a ka gen rapò ak regilasyon sevoflurane pwovoke nan DJ pwoteyin neuroprotective -1, kidonk diminye VHL, ubiquitinligase HIF-1 . Konklizyon sa yo bay nouvo objektif pou tretman ansefalopati ipoksik ischemik neonatal.

Kontribisyon otè: Konsepsyon etid ak konsepsyon: PZ ak QSG; aplikasyon eksperimantal: QSG, YHZ, ak ZYW; analiz done: QSG; bay reyaktif / materyèl / zouti analiz: HX, CL; ekri papye: QSG; ekspètiz estatistik, jwenn finansman, sipò administratif, teknik oswa materyèl, ak sipèvizyon: PZ. Tout otè yo te apwouve vèsyon final papye a.

Konfli enterè: Otè yo deklare ke yo pa gen okenn konfli enterè.Sipò finansye: Etid sa a te sipòte pa National NatureScience Foundation nan Lachin, nimewo 81671311, 81870838; Pwogram KeyResearch ak Devlopman nan pwovens Liaoning nan Lachin, No.2018225004; ak Fon syantifik eksepsyonèl nan Shengjing Hospitalof Lachin, nimewo 201708 (tout nan PZ). Sous finansman yo pa te gen okenn wòl nan konsepsyon etid ak konsepsyon, analiz done oswa entèpretasyon, ekri papye, oswa deside soumèt papye sa a pou piblikasyon.

Akò sou lisans Dwa: Tout otè yo te siyen Akò sou Lisans Dwa anvan yo te pibliye. .

Deklarasyon aksè ouvè: Sa a se yon jounal aksè ouvè, epi atik yo distribye dapre kondisyon Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4.0, ki pèmèt lòt moun remix, ajiste, ak bati sou travay la pa komèsyal, osi lontan ke yo bay kredi apwopriye epi nouvo kreyasyon yo gen lisans dapre kondisyon ki idantik yo.

Referans

1. Aleyasin H, Rousseaux MW, Phillips M, Kim RH, Bland RJ, Callaghan S, SlackRS, Pandan MJ, Mak TW, Park DS (2007) Maladi Parkinson a jèn DJ-1se tou yon regilatè kle nan konjesyon serebral. -pwovoke domaj. Proc Natl Acad Sci US A104:18748-18753.

2. Aleyasin H, Rousseaux MW, Marcogliese PC, Hewitt SJ, Irrcher I, Joselin AP,Parsanejad M, Kim RH, Rizzu P, Callaghan SM, Slack RS, Mak TW, Park DS(2010) DJ-1 pwoteje aks nigrostriatal la soti nan neurotoxin MPTP bymodulation nan chemen AKT la. Proc Natl Acad Sci USA 107:3186-3191.

3. Archer DP, Walker AM, McCann SK, Moser JJ, Appireddy RM (2017) Anestheticneuroprotection nan konjesyon serebral eksperimantal nan wonjè: yon revizyon sistematik ak meta-analiz. Anestezi 126:653-665.

4.Barkhuizen M, van den Hove DL, Vles JS, Steinbusch HW, Kramer BW, Gavilanes AW (2017) 25 ane rechèch sou asfiksi mondyal nan sèvo rat ki pa matirite. Neurosci Biobehav Rev 75:166-182.

5. Berra E, Benizri E, Ginouvès A, Volmat V, Roux D, Pouysségur J (2003) HIFprolyl-hydroxylase 2 se detèktè oksijèn kle ki fikse nivo ki ba nan eta HIF-1alfa nan normoksi. EMBO J 22:4082-4090.

6. Burda JE, Sofroniew MV (2014) Glioz reyaktif ak repons miltiselilè pou domaj CNS ak maladi. Newòn 81:229-248.

7. Choudhury GR, Ding S (2016) Astrosit reyaktif ak potansyèl ka geri ou infocal ischemic konjesyon serebral. Neurobiol Dis 85:234-244.

For more information:1950477648nn@gmail.com