Mezi wòl ak enpak entèraksyon dwòg yo ak repurposing nan maladi newodegenerative Pati 4

5.1.1. MTDL nan AD

Rejim dwòg aktyèl FDA apwouve pou AD la konsiste de swa inibitè acetylcholinesterase oswa antagonist NMDA. Malgre ke AD te trè byen li te ye pou plizyè deseni, sik dekouvèt dwòg la rete riske e pakonsekan terapi aktyèl la sèlman limite ak efikas nan yon sèten limit.

AD dwòg yo lajman itilize pou trete maladi alzayme a, ak engredyan prensipal yo se inhibiteur kolinesteraz. Dapre rechèch, dwòg AD ka siyifikativman amelyore memwa pasyan yo ak kapasite mantal yo. Sa a se espesyalman enpòtan pou moun ki soufri pwoblèm memwa.

Mekanis nan aksyon nan dwòg AD se anpeche aktivite a nan kolinesteraz, kidonk ogmante liberasyon an nan dopamine ak norepinephrine, kidonk ankouraje aktivasyon an nan newòn ak rejenerasyon nan selil nan sèvo. Efè sa yo ede amelyore fonksyon mantal ak memwa, sa ki pèmèt pasyan yo pi byen trete enfòmasyon ak sonje evènman ki sot pase yo.

Anplis de sa, dwòg AD kapab tou ralanti lanmò ak koripsyon newòn nan sèvo a, evite agravasyon maladi a, epi an menm tan konbat jenerasyon estrès oksidatif nan sèvo a epi pwoteje fonksyon ak estrikti selil nan sèvo. .

Nan ti bout tan, dwòg AD yo se youn nan dwòg ki pi efikas pou trete maladi alzayme a, epi yo ka efektivman amelyore memwa pasyan yo ak kapasite mantal ak ralanti pwosesis la nan neurodegeneration. Malgre ke kèk etid yo te montre ke AD dwòg gen kèk efè segondè, an jeneral, efè pozitif yo pi enpòtan pase efè negatif yo. Se poutèt sa, li rekòmande ke moun ki gen pwoblèm memwa aktivman kolabore ak tretman doktè yo epi sèvi ak dwòg AD rasyonèl pou efektivman retabli memwa. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche deserticola se yon materyèl tradisyonèl Chinwa medsin ki gen anpil efè inik, youn nan ki se amelyore memwa. Efikasite Cistanche deserticola soti nan plizyè engredyan aktif li genyen ladan l, tankou asid tannik, polisakarid, glikozid flavonoid, elatriye. Engredyan sa yo ka ankouraje sante nan sèvo atravè yon varyete de chemen.

Klike sou konnen 10 fason pou amelyore memwa

MTDL yo ki fòme ak dwòg deja etabli ak apwouve yo se pwochen estrateji anpil konpayi rechèch adopte pou chèche yon tretman efikas.

5.1.1.1. Kodwòg ibipwofèn-lipoik asid.

NSAIDs ak itilizasyon kwonik yo te asosye depi lontan pou yo itilize nan AD pou potansyèl anti-enflamatwa yo ak kapasite pou travèse BBB (Imbimbo et al., 2010; Van Dam et al., 2010).

Menm jan an tou, asid alfa-lipoik ki disponib nan mache a kòm yon sipleman chak jou se yon super anti-oksidan ki gen kapasite nan permeateBBB (Packer et al., 1995). fòmasyon yon gwoup amid metabolik k ap fender.

Codrug nan kalite sa a (Ibiprofen-alfa asid lipoik) te montre yon pi bon pwofil antioksidan envitro ansanm ak amelyore nan vivo anti-amyloid pwopriyete agrégation pase konpoze paran yo pou kont li. Epitou, konpoze an ta dwe gen yon pi gwo pèmeyasyon BBB akòz maskin nan gwoup asid karboksilik polar (Sozio et al., 2010).

5.1.1.2. Tacrine ki baze sou kodrog ak ibrid. Tacrine te premye dwòg anticholinesterase apwouve pa FDA pou AD (Crismon, 1994).Sepandan, akòz sifas la nan evènman negatif ki gen rapò ak epatotoksisite, li te pita retire nan mache a.

Dènye rechèch te montre ke modifikasyon nan gwoup amine prensipal gratis nan takrin redwi anpil potansyèl epatotoksik li yo. Kòm yon rezilta, tout kodwòg ak ibrid ki baze sou takrin yo sèvi ak gwoup amine prensipal la pou tache yon espas pou diminye epatotoksisite. Yon vas majorite de konpoze ki montre anti-amiloidogenic, anti-BACE1, antioksidan, ak pwopriyete inhibition MAO yo te lye ak Tacrine (Gonzalez et al., 2019; Wuet al., 2017).

MTDL yo ki te lakòz yo te montre yon ekselan profil done in vitro. Detay yo nan kodrog mansyone yo eksplike jisteman pa Wu et al. nan revizyon yo (Wu et al., 2017).

5.1.1.3. MTDLs sentèz pa fusion de oswa plis dwòg. Memoquine se yon MTDL ki fèt pa ibrid nan yon polyamine ki sòti nan protamine ak 1,4 benzoquinone nan coQ10 (Dias and Viegas, 2014).

Etid envitro ak in vivo yo demontre ekselan potansyèl inhibiteur doulè ak antioksidan Memoquine. Anplis, li te jwenn tou toreduce yon chay 42 ansanm ak aktivite anti-BACE1 (Capurro et al., 2013).Dènyèman, antagonism nan reseptè 5HT6 a te parèt tou kòm sib efikas nan tretman AD. Antagonis 5HT6 konsidere kòm pro-cholinergique, kidonk konbine pwopriyete sa a ak yon inibitè anticholinesterase ka pwouve ke yo dwe sinèrji nan konbat AD.

Lè w pran sa a nan vi, Idalopirdine devlope, ki fèt pa fusion oftryptamine pharmacophore leve soti vivan kont antagonis reseptè 5HT6 ak benzylamine (inibitè doulè). Dwòg la toujou anba envestigasyon, sepandan, Faz 3 esè klinik ki te fèt an 2017 pou Idalopirdine echwe pou pou montre okenn rezilta estatistik enpòtan nan soulajman nan kognidecline (Andrews et al., 2018; Atri et al., 2018).

5.1.2. MTDL nan PD

PD tankou AD se yon ND multifaktè konplèks. Malgre ke lis medikaman FDA apwouve pou Parkinson la pi plis pase AD, yon sèl dwòg sib ki ta ka modifye rezilta maladi a toujou pa jwenn.

Enpòtans polifarmakoloji nan PD ka remonte nan ane 1970 yo lè FDA te apwouve Amantadine (yon ajan antiviral) pou tretman PD.

Kounye a, Amantadine se souvan itilize pou soulaje sentòm PD nan tranbleman ak frigidité, egzanp klasik sa a montre enpòtans polifarmakoloji nan repurposing dwòg. Plizyè dwòg ki devlope estratejik epi yo jwenn efikas nan divès etid in vitro ak nan vivo yo diskite anba a.

5.1.2.1. MTDL ki baze sou L-dopa. L-dopa ansanm ak carbidopa nan yon konbinezon dòz fiks se yon estanda lò pou tretman PD. L-dopa ogmante nivo dopaminèjik nigrostriatal men an menm tan, dwòg la se yon pro-oksidan epi li ka ogmante estrès oksidatif nan rejyon yo ki deja vilnerab nan sèvo a.

Kòm yon rezilta, te gen anpil tantativ pou fè sentèz MTDL ki konbine L-dopa ansanm ak lòt ajan radikal oswa antioksidan tankou asid kafeyik, asid alfa-lipoik, ak Carnosine (Sozio et al., 2008; Di Stefano et al., 2006). .

Caffeic acidand carnosine-konjige L-dopa echwe pou pou montre yon siyifikatif antioksidan pwopriyete men, yo te jwenn yon modès pwopriyete antioksidan pou lipoicacid-L-dopa dwòg konjige.

Epitou, tout twa ajan mansyone yo te montre bon estabilite ak ogmante lage LD ak DA nan sèvo a.Dènyèman, Franceschelli et al. te montre potansyèl anti-oksidan ak anti-apoptotik nan LD-GSH kodrog nan yon modèl in vitro (Franceschelli et al., 2019). Etid la te montre ke GSH-LD kodwòg ogmante ekspresyon pwoteyin anti-apoptotik tankou bcl-2 ak ansanm diminye pwoteyin yo pro-apoptotik tankou Bax ak caspase-3 pa deklanche PI3K/AKTpathway la.

Literati aktyèl la ki disponib sou MTDL ki baze sou L-dopa montre tèt yo yo dwe yon ajan potansyèl terapetik sepandan, plis etid invivo yo ta dwe fèt pou valide rezilta yo.

5.1.2.2. MTDLs sentèz pa fusion de oswa plis dwòg. M30 yon novelMTDL fòme pa èstratejikman fusion propylgylamine la présenten FDA apwouve Rasagiline nan yon antioxydant/fè-chelator moyetyi.e. 8-hydroxy quinoline. Etid yo in vitro ak in vivo nan M30 montre aktivite gratis radikal gratis ansanm ak anpèchman nan sèvo-selectif MAO-A ak MAO-B.

Anplis, kapasite in vivo li pou retabli newòn dopaminèrjik ak estabilize potansyèl manbràn mitokondriyo nan MPTP MPTP-induit modèl PD fè m30 yon potansyèl ajan terapetik yo dwe itilize nan PD (Youdim and Oh, 2013; Youdim et al., 2014).

5.1.3. MTDL nan MSMS se yon maladi kwonik pwogresif oto-iminitè ki karakterize pa blesi demiyelin ak neroenflamasyon. Konplikasyon ki rive nan MS yo ka atribiye a plizyè sitokin enflamatwa ki lage pa lenfosit yo enfiltre nan parenchyma nan sèvo.

Epitou, transfòmasyon microglia ak astwosit nan fenotip reyaktif yo pa yon pwosesis ki rele Microgliosis/Astrogliosis plis ajoute nan ogmantasyon nan medyatè Pro-enflamatwa ak enflamatwa. Opsyon tretman ki disponib kounye a pou MS sèlman vize neuro-enflamasyon ak neglije lòt konplikasyon.

Kòm yon rezilta, gen yon bezwen pou yon apwòch terapetik altènatif ki ta ka vize demyelinasyon, polarizasyon nan mikroglia, neurodegeneration ansanm neroenflamasyon. Vize mekanis patòm mansyone yo an menm tan sèlman ta posib pa yon apwòch polifarmakolojik e pakonsekan dènyèman, gen anpil rechèch ki fèt nan domèn sa a (Ghasemi et al., 2017; Dobson and Giovannoni, 2019).

Trè dènyèman, Rossi ak kòlèg li yo te devlope yon nouvo dwòg pou MS pa konekte asid alfa-linolenik (ALA) ak asid Valproic pa yon lyen alkyl diamine (Rossi et al., 2020).

Jan nou te diskite deja, lyen sa yo estratejik fòme gwoup amid lè yo reyaji ak gwoup asid gratis nan konpoze paran an. Rezilta kodwòg la estab epi dissociates nan dwòg endividyèl la yon fwa andedan newòn yo / mikroglia / astwosit ak èd nan anzim idrolize.

Yon etid vitro detaye ki te fèt sou kodwòg ALA-VA te montre ke dwòg la te bloke efikasman polarizasyon microglia nan fenotip M1 epi li te montre tou pou ankouraje diferansyasyon selil precursor oligodendrocyte nan oligodendrosit.

Anplis de sa, pwopriyete neuroprotective a ansanm ak gwo pèmeyabilite BBB nan ko-dwòg la fè li yon fòm ajan pwomèt. Èspere ke, etid in vivo ta ka fèt nan lavni an valide rezilta yo in vitro.

5.2. Plizyè dwòg - sib miltip apwòch polifarmakolojik (polypharmacy)

Plizyè mekanis patojèn ki asosye ak ND mande plizyè terapi famasi ki vize. MTDL yo pi efikas nan domèn farmakokinetik epi yo konfòme yo avèk pasyan yo, men se pa tout medikaman yo ka fè nan MTDL.

Se konsa, pi souvan yon terapi bwason oswa yon konbinezon dòz fiks nan dwòg yo anplwaye kòm yon estrateji tretman. Terapi koktèl se yon konbinezon de fòm dòz miltip ki gen diferan API, tandiske konbinezon dòz fiks se yon fòm dòz sèl ki gen plizyè API. Soti nan yon pwen de vi dekouvèt dwòg, apwòch konbinezon an gen mwens risk ak plis siksè konsènan tranzisyon klinik yo konpare ak MTDLs.

Sepandan, pi gwo dezavantaj nan apwòch polifarmakolojik "plizyè dwòg-plizyè sib" se sijè ki abòde potansyèl pou lakòz entèraksyon dwòg-dwòg ak efè segondè negatif. Yon kèk konbinezon dòz fiks ki ta ka itil nan divès kondisyon neurodegenerative yo diskite anba a.

5.2.1. Konbinezon dòz fiks nan AD

Inibitè Acetylcholinesterase tankou galantamina ak donepezil se dwòg ki pi lajman itilize nan AD. Ajan sa yo revèsiblyinhibit anzim acetylcholinesterase, kidonk fè plis asetilkolin disponib nan rejyon an nan sèvo.

Yon ogmantasyon konsa nan asetilkolin nan sinaps sèvo yo konsidere kòm responsab pou soulaje n bès mantal (Annicchiarico et al., 2007; Takeda et al., 2006; Wilkinsonet al., 2004). Memantine, nan lòt men an, se yon antagonist reseptè NMDA.

Lè yo bloke reseptè NMDA yo, li panse pou anpeche eksitotoksisite ki asosye ak lanmò newòn (Kutzing et al., 2012; Molinuevoet al., 2005). Etid preklinik ki fèt ak Memantine te demontre li aji sou plizyè objektif tankou BACE1, Amyloid-B, BDNF, ak reseptè NMDA. Pakonsekan yo te konsidere kòm yon sukse nan tretman AD, sepandan, etid klinik yo te demontre li yo dwe menm mwens efikas konpare ak inibitè AChE nan soulaje sentòm mantal yo.

Sepandan, plis esè klinik ki fèt te montre Memantine efikas nan diminye defisi mantal lè yo konbine avèk AChEinhibitor Donepezil (Deardorff and Grossberg, 2016). Tou de move balans cholinergic ak glutamatergic yo te asosye depi lontan kòm mekanis fizyolojik pi gwo nan AD. FDC nan Memantine ak Donepezile efikasman vize tou de sib patolojik la epi li te jwenn tou pou montre pi gwo benefis terapetik nan AD modere a grav pase swa dwòg lè yo itilize pou kont li.

Yon lòt estrateji konbinezon se inhibiteurs MAO-B tankou Rasagiline ansanm ak inhibiteurs acetylcholinesterase tankou Rivastigmine. MAO-B reglemante nan ND ki lakòz ogmante metabolis nan nerotransmeteur tankou dopamine, sa mennen nan yon ogmantasyon nan jenerasyon espès oksijèn reyaktif ki lakòz estrès oksidatif ak neurodegeneration (Saura et al., 1994).

Dènyèman, MAO-B upregulation te sigjere tou pou ogmante nivo beta amiloid (Schedin-Weisset al., 2017). Tankou yon konbinezon de Rasagiline ak Rivastigmine trè benefisye nan yon senaryo konsa paske li amelyore koyisyon ak diminye estrès oksidatif. Ki baze sou benefis yo mansyone yo te devlope yon konpoze ibrid ki rele Ladostigil (Weinstock et al., 2000).

Dwòg la te montre bon aktivite anpèchman neuroprotective ak AChE nan etid preklinik e kounye a, li toujou anba esè klinik (Bar-Am et al., 2009).

5.2.2. Konbinezon dòz fiks nan PD

Yo te pran plizyè terapi konbinezon pou tretman PD. Gen kèk konbinezon dwòg ki apwouve pa FDA yo se levodopaþcarbidopa, levodopaþbenserazid ak levodopaþcarbidopaþentacapone.

Monoterapi nan levodopa li te ye tou trè efikas (Poewe et al., 2010) men gen gwo efè segondè rapòte ak metabolis periferik ki limite livrezon an nan sèvo a.

Bay ansanm ak inibitè DOPA decarboxylase, tankou carbidopa orbenserazide, levodopa montre gwo avantaj lè yo amelyore nivo L-DOPA siyifikativman epi apre sa dopamine nan sèvo a. Inibitè DOPAdecarboxylase yo pa patikilyèman aji yon fason pou trete Parkinson oswa menm diminye sentòm maladi a paske yo pa travèse baryè san-sèvo (BBB), men yo oaza sispann konvèsyon levodopa nan dopamine periferik, kidonk, diminye efè segondè yo.

Yo ofri tou yon avantaj lè yo efikas nan diminye fluctuations kwonik motè yo konpare ak monoterapi nan levodopa (Celesia and Wanamaker, 1976; Ellis and Fell, 2017). Yon lòt konbinezon de inhibiteurs MAO-B ansanm ak levodopa ofri yon avantaj lè yo pèmèt yon rediksyon nan dòz levodopa ki teknikman diminye vize a.

Yon klas dwòg ki rele COMT ak MAO inibitè ofri tretman pou Parkinson la pa prezève nivo dopamine ki pwodui nan andojèn (Salamon et al., 2020; Muller, 2009). Sa yo ansanm ak levodopa, lè yo administre, pwolonje dire aksyon an epi tou ogmante t1/2 (mwatye lavi) nan dwòg la. Konbinezon sa a tou se yon avantaj nan diminye sentòm motè ki asosye ak PD.Anplis de sa, konbinezon an ofri tou yon avantaj nan mete offcases nan levodopa (Muller, 2009).

Dwòg antikolinerjik ak levodopa yo tou bay an konbinezon pou simonte dezekilib dopaminèjik ak kolinerjik ki asosye ak Parkinsonism. Sepandan, konbinezon sa yo pa konseye yo dwe itilize nan pasyan granmoun aje paske yo ka kreye eta ki sanble ak konfizyon ak afekte kapasite mantal (Deardorff and Grossberg, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com