Mezi wòl ak enpak entèraksyon dwòg ak repurposing nan maladi newodegenerative Pati 8

Yo rele MCI yon andikap nan pèfòmans mantal epi li posede yon gwo risk pou devlope demans alzayme a. Sepandan, yon entèferans ki mennen nan reta nan pwogresyon sa a pa 5 ane ka diminye chans yo nan devlopman demans alzayme a pa 57%.

Kapasite kognitif refere a kapasite moun pou resevwa, trete, ak itilize enfòmasyon. Memwa refere a kapasite moun yo pou konsève ak itilize enfòmasyon. De kapasite sa yo se inséparabl ak enfliyanse youn ak lòt.

Defisyans kognitif ka gen yon enpak negatif sou memwa. Defisyans kognitif yo enkli inatansyon, panse dousman, ak diminye konpreyansyon langaj ak kapasite ekspresyon. Twoub sa yo ka mennen nan pèt memwa, bliye, konfizyon, dezòganizasyon, ak lòt fenomèn.

Sepandan, nou pa ta dwe twò konsène sou enpak negatif defisyans mantal sou memwa. Olye de sa, nou ta dwe konsantre sou metòd ak teknik ki amelyore kapasite mantal ak memwa.

Premye a tout, nan lavi chak jou, nou ka egzèse kapasite mantal nou yo ak memwa lè nou li liv, gade fim, jwe jwèt, elatriye. Aktivite sa yo ka ankouraje panse nou epi yo gen yon efè fòmasyon bon memwa. Dezyèmman, nou ka amelyore kapasite mantal ak memwa atravè yon vi ki an sante. Fè egzèsis regilye, kenbe yon atitid pozitif, ak dòmi ase ka ede amelyore kapasite mantal ak memwa.

Finalman, nou ka chèche èd pwofesyonèl, tankou ale lopital pou wè yon doktè, ale nan konferans, patisipe nan fòmasyon, elatriye pou amelyore kapasite mantal ak memwa. Metòd sa yo ka ede nou simonte pwoblèm mantal ak amelyore memwa.

Pou rezime, relasyon ki genyen ant andikap mantal ak memwa se inséparabl. Sepandan, nou pa ka abandone pouswit memwa akòz pwoblèm mantal. Olye de sa, nou ta dwe itilize divès metòd pou amelyore kapasite mantal nou yo ak memwa pou nou ka pi byen fè fas ak divès defi nan lavi ak travay. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye oksidasyon ak reyaksyon enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante nan sistèm nève a. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, aprantisaj, ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou devlopman nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative.

Klike sou konnen fason pou amelyore fonksyon nan sèvo

Etid ki fèt pa Bartels et al. te montre administrasyon kwonik nan SSRI te retade pwogresyon MCI nan demans alzayme a nan pasyan ki gen yon istwa depresyon (Bartels et al., 2018).Dènyèman Torrisi et al. etidye efè neuroprotective de 2 s jenerasyon depresè sa vle di SSRIs, fluoxetine, ak vortioxetine nan dòz la 10 mg / kg intraperitoneally pou 24 jou.

Nan etid sa a, yo te pwovoke yon fenotip depresyon ki sanble ak depresyon nan sourit C57BL/6 ki gen yon mwa pa piki entracerebroventricular oligomè amiloid (1–42) (A 1-42). Fluoxetine (10 mg/kg) ak vortioxetine (5 mg/kg, 10 mg/kg) te administre intraperitoneally anvan 7 jou nan yon piki.

Administrasyon A oligomèr mennen nan defisi memwa enpòtan, mank de transfòmasyon faktè kwasans - 1 (TGF{- 1), ak depresyon-likephenotype ansanm ak yon diminisyon enpòtan nan pwoteyin sinaptik yo tankou sinaptofisin ak PSD95 nan ipokanp nan sourit. sèvo.

Administrasyon kwonik fluoksetin ak vortioxetine kenbe nivo TGF- 1, sinaptofizin, ak PSD95 nan ipokanp sèvo modèl sourit la. Etid sa a te montre administrasyon fluoksetin ak vortioxetine anpeche defo kognitif ak fenotip depresyon nan modèl sourit AD (Torrisi et al., 2019).

6.5.3. Sklewoz miltip

MS se yon maladi otoiminitè nan sistèm nève santral la ki se sitou karakterize pa defisyans neral tankou pèt neuroaxonal, demiyelinizasyon, elatriye, epi li prezante divès kalite fenotip tankou esklewoz miltip primè pwogresif (PPMS) (mwens komen), sklewoz miltip renvoie (RRMS) ki mache. nan Segondè Pwogresis Multiple Sclerosis (SPMS) sou tan (pi komen) (Ransohoffet al., 2015; Lublin et al., 2014).

Etyoloji egzak MS toujou anba envestigasyon, men ki baze sou divès teknoloji émergentes tankou zouti operasyon nan nerobyoloji, neroimaj, ak neroimunoloji, yo kwè ke ensidan MS la se miltifaktoryèl ki finalman lakòz iperaktivasyon nan axons newòn deklanche repons iminitè enflamatwa ki mennen nan andikap newòn irevokabl. .

Pwobableman pwomotè nerodejenerasyon gen ladan blesi oksidatif, akimilasyon fè, echèk remyelinasyon, ak domaj mitokondriyo ki finalman mennen nan enflamasyon lokalize (sa vle di, aktivasyon microglial oswa disregulasyon selil B) oswa neurodegeneration ogmante (Mahad et al., 2015; Kawachi and Lassmann, 2017).

Reyalizasyon nan tretman an ka reyalize pa bloke antre nan lenfosit B ak T soti nan san periferik la nan CNS la ki envoke repons iminitè enflamatwa ki imedyatman mennen nan domaj neuronal.

Plizyè dwòg anti-enflamatwa, modulateur iminitè, ajan neropwotektif, ak dwòg chimyoterapi yo anba envestigasyon pou repurposing nan tretman an nan ki reparèt ak pwogresif kalite MS.

6.5.3.1. Dwòg reutilize nan tretman RRMS. RRMS se yon fenotip MS, kote pasyan yo soufri de rechute entèmedyè egi ansanm ak peryòd estabilite nan mitan ki piti piti mache nan yon etap vin pi mal nan MS pwogresif kote reflèks andikap motè ogmante endepandan de rechute (Lublin et al., 2014).

Interferon-beta (IFN-) se te pami dwòg prensipal yo apwouve pou trete RRMS ki sitou te gen yon aksyon imunomodulateur enpòtan sou sitokin enflamatwa (regleman sou sitokin anti-enflamatwa ak downregulation nan sitokin pro-enflamatwa) men li pa t pwouve ke yo gen efè potansyèl sou rediksyon avansman andikap (Weinstock-). Guttman et al., 1995 Kieseier,2011).

Plizyè peyi tankou Ewòp, ak Amerik di Nò te fè esè klinik owaza pou pwouve efikasite IFN- nan trete andikap men yo te rete san sans (Kappos et al., 2001; Wolinskyet al., 2007). Lòt dwòg tankou glatiramer acetate ak Mitoxantrone te gen sèlman yon ti enpak sou tretman MS ak ankèt la te fini akòz dezavantaj potansyèl (Wolinsky et al., 2007; Krapfet al., 2005).

Efikasite potansyèl nan tretman RRMS reyalize pa repurposing dwòg tankou rituximab ak ocrelizumab ki se IgG1 monoclonalantibodies, ki prensipalman vize CD20 B selil ki mennen nan rediksyon pa apoptoz, sitotoksisite, ak konpleman-medyatè sitoliz e li te montre yon rediksyon enpòtan nan kantite a. rechute konpare ak plasebo.

Dapre rezilta siksè sa yo nan esè ORATORIO nan tretman MS pwogresif, ocrelizumab te pwouve gen yon pousantaj siyifikatif nan rediksyon andikap (24%) e li te apwouve pa USFDA nan tretman MS pwogresif (Bhargava et al., 2018; Montalban et al. , 2017).

BG-12 (dimethyl fumarate), okòmansman apwouve pou psoriasis yo te reutilize kòm yon nouvo endikasyon nan trete RRMS akòz aktivite neuro ak cytoprotective li yo.

Rezilta yo konfime ke rechute anyèl la redwi pa 58% nan gwoup BG-12 ansanm ak yon diminisyon nan MRIlesion konpare ak plasebo nan yon span nan 2 zan (Gold et al., 2012).

Fingolimod fosfat (FTY720) se yon refèr natirèl nan esfingozin e li te premye terapi oral apwouve nan trete RRMS. Li sitou entèfere ak trafik lenfosit, anpeche eflu nan lenfosit soti nan ògàn lenfosit ak tou enfiltrasyon li nan CNS la, anpeche entèraksyon otoreaktif. Li egzèse aktivite imunomodulateur sou lyezon ak reseptè Sphingozin-1-Phosphate (S1P1) (regleman desann reseptè yo, anpeche sentèz medyatè enflamatwa tankou sitokin, IL-6, 1 , TNF-, epi tou kontwole pwodiksyon mikroglial la), konsa amelyore aktivite neuroprotective (Hoffmann et al., 2015; Noda et al., 2013).

Syantis yo te fè plizyè esè sou sourit granmoun gason CD1 pa kolagenaz VII-S (0.5 mL, 0.06 U) ensèsyon nan yon dòz 0.5. μL pou devlope emoraji nan serebral, ki te swiv pa entwodwi fingolimod (0.5 mg / kg) apre 30 min ak yon fwa chak jou pou 2 jou.

Rezilta yo sipòte konpòtman neuroprotective offingolimod ansanm ak enflamasyon diminye (Watts et al., 2018).Dènye prèv preklinik revele aktivite potansyèl (FTY720) nan rediksyon nan atopi nan sèvo ak pèt volim men yo te montre mwens efikasite nan diminye pwogresyon andikap ki te. konkli nan faz III INFORMS jijman an (Lublin et al., 2016.

6.5.3.2. Dwòg repurposed pou tretman MS pwogresif. Yon lòt kategori nan dwòg ki anba envestigasyon pou trete MS pwogresif gen ladan Sphingozin -1-Fosfat (SIP) Modulatè Reseptè tankou Siponimod ak fingolimod.

Siponimod se yon reseptè reseptè SIP-1,5 selektif ki ka travèse BBB epi ki gen efè neropwotektif dirèk sou CNS ak selil glial yo lè li diminye resikilasyon ak enfiltrasyon nan lenfosit ki kapab oto-aktif.

Pasyan ki te trete ak dwòg sa a te montre yon rediksyon siyifikatif nan rechute (80%) epi tou te gen benefis estatistik nan volim blesi T2 ak blesi MRI nan sèvo, men yo te soufri nan kèk efè negatif tankou lenfopeni, èdèm makulèr, ogmante transaminaz fwa, reyaktivasyon varisèl-zoster, bradikardi, ak tansyon wo ki sanble ak fingolimod (Gentile et al., 2016).

Biotin se yon vitamin B-konplèks, idrosolubl esansyèl kòm yon ko-faktè pou anzim dekarboxylase, e li te evalye pou aktivite li nan MS pwogresif (Shirani et al., 2016). Rezilta preliminè yon esè faz III nan (MD1003) gwo dòz biotin nan MS pwogresif (NCT02220933) te montre amelyorasyon nan rezilta andikap motè (13% nan gwoup ekspoze a vs 0% nan gwoup la plasebo) konparativman nan yon dòz 100-300 mg. /jou).

Li te tou etidye ke yon dòz segondè nan biotin tou te gen yon enpak pozitif sou re-myelination, ak pwodiksyon enèji nan sèvo, epi tou te ede diminye ipoksi vityèl nan MS (Tourbah et al., 2015; Sedel et al., 2016). Ibudilast okòmansman apwouve pou konjesyon serebral ischemik ak opresyon yo envestige pou sekirite ak efikasite nan MS Pwogresis Segondè ak Prensipal.

Rapò preklinik yo te revele aktivite neropwotektif li yo ak tou ralanti vitès pwogresyon an, men li te gen yon ti enpak sou rediksyon blesi MRI yo (Mizuno et al., 2004). makè anti-enflamatwa tankou IFNgamma, TGF-beta, ICAM-1, ak IL{-4, nan pasyan k ap resevwa ALA konpare ak plasebo.

Rezilta prensipal la se te yon rediksyon enpòtan nan pousantaj chanjman nan volim nan sèvo ({{0}}.21%) konpare ak plasebo (0.65%) ak atrofi nan sèvo redwi pa 68% (Spain et al., 2017). Simvastatin, yon dwòg anti-iperlipidemi yo te envestige pou aktivite li nan RRMS ak MS pwogresif, revele wòl pwoteksyon selil li yo ak anti-enflamatwa men li pa t gen anpil enpak sou rediksyon blesi oswa pwogresyon maladi lè yo itilize kòm yon sèl dwòg oswa nan konbinezon ak INF- (Bhardwaj). et al., 2012 Baldassari and Fox, 2018).

Plizyè lòt dwòg yo kounye a anba envestigasyon esè klinik pou efikasite imunomodulateur, neuroprotective, ak reparasyon myelin nan MS ak kèk egzanp genyen ladan yo MIS416 (NCT02228213), riluzole, amiloride ak fluoxetine (NCT01910259), NeuroVax, yon reseptè vaksen T-selil (NCT02228213). Sunphenon epigallocatechin -3-galat, anantioksidan (NCT00799890), ak Masitinib (NCT01433497).

Apa de dwòg sa yo, yon rechèch kontinyèl pou estrateji modifye maladi ki ankouraje reparasyon myelin se nan pwogrè ki sitou ede bese kòz rasin maladi sa a. Antifonjik imidazol ak Clemastine fumarate se de gwoup konpoze ki entansize pou ankouraje remyelinasyon (Hubler et al., 2018; Green et al., 2017).

Amelyore objektivite ak sansiblite nan mezi andikap nan MS ap amelyore plis kapasite nan esè klinik yo bay plis evalyasyon sansib nan efikasite dwòg.

6.5.4. Maladi Huntington
HD se yon ND apati adilt ki sitou karakterize pa twoub sikyatrik, andikap motè, ak demans (Martin and Gusella, 1986). Chanjman neropatolojik yo sitou asosye ak mitasyon ki ankripte jèn huntingtin (HTT) sou moun kwomozòm 4 (MacDonald et al., 1993).

Jèn HTT sitou kode kapasite divès kalite fonksyonèl tankou tradiksyon, modifikasyon apre tradiksyon, siyal ki asosye ak manbràn, prevansyon apoptotik, vezikulèr, transpò mitokondriyo, ak entèraksyon obligatwa pwoteyin (Rigamontiet al., 2000; Smith et al., 2009; Tian et al. , 2014).

Etid entans sou newochimi jèn sa a te revele ke jèn HTT a se yon pwoteyin konplèks epi li divize an sub-domèn ki gen plizyè kapasite obligatwa.

N-tèminal jèn nan gen polyglutamine stretchencoding CAG trinukleotid sekans jeneralman nan yon nimewo 4 a 35 ki te swiv pa twa gwoup repete CHALÈ, ki esansyèl pou lyezon pwoteyin yo epi tou ki gen sit pou modifikasyon apre tradiksyon (DiFiglia et al., 1995) .

Any sort of mutations in this expansion leads to abnormalities in the number of CAG nucleotides (>40) ki lakòz pwoteoliz ki lakòz akimilasyon fragman poliglutamin nan divès pòsyon sitoplasmik nan striatum a, ak lòt tisi nan sèvo ki finalman rezilta nan HD (DiFiglia et al., 1997). Plizyè etid bèt vivan yo te fèt pou eksplore aktivite jèn HTT la.

Yon etid modèl sou sourit ki gen sèlman 7 CAGrepeats nan jèn HTT a, prezante domaj kognitif ak andikap motè Lè nou konsidere ke, sourit ak jèn HTT overexpressed manke polyglutaminestretch, amelyore katabolik otofaji-diminye mitasyon (Claboughand Zeitlin, 2006). Anplis, HTT te jwenn yo dwe yon substra pou divès kalite proteaz tankou caspases, ak kalsyòm-aktive proteaz tankou calpains.

Caspases se cysteine-aspartate proteases ki sitou fann HTTgene la pa ankouraje chemen apoptotik ki lakòz andikap neral (Orrenius et al., 2003; Wellington et al., 2002) tandiske calpains aktive akòz ogmante nivo entraselilè Caþ2 (sitou akòz lage glutamate amelyore. oswa pa depolarizasyon manbràn) ki plis rezilta nan klivaj pwoteolitik nan jèn HTT ki lakòz sitotoksisite (Goll et al., 2003; Gafni and Ellerby, 2002). Kounye a, plizyè apwòch yo itilize pou jesyon maladi sa a men pifò nan yo se pou sentòm sentòm. sekou epi yo mwens apwoche nan direksyon pou yon gerizon konplè.

Syans klinik vaste yo vize divès faktè nikleyè, transkripsyon ak pwoteyin translasyonèl pou reyalize terapi ki modifye maladi a epi yo diskite sou kèk estrateji anba a:

6.5.4.1. Estrateji pwomouvwa degradasyon mutan HTT. De apwòch yo pi pito nan tretman HD se ankouraje degradasyon jèn HTT mutan an swa pa makrootofaji oswa pa règleman pwoteksyon pwoteostaz (Bano et al., 2011).

Otofagi se yon pwosesis katabolik konsidere kòm prensipal chemen destriktif nan patojèn nan kansè ak divès kalite ND, ki sitou enplike fòmasyon nan otofagosome epi transfere kontni an vle ak toksik nan thelyzosome pou degradasyon ki sitou fasilite siviv estrès selilè, delivre enèji, ak omeyostazi selil. Levine ak Kroemer, 2008; Nodaet al., 2009; Longatti and Tooze, 2009;

Pwomosyon pwosesis sa a ede nan destriksyon divès kalite pwoteyin toksik (agrégat poliglutamin) sa ki lakòz yon rekiperasyon amelyore nan kondisyon an.

Keyregulator otofaji a se 'sib rapamycin' (TOR) ki sou anpèchman rapamicin, aktive mekanis negatif fidbak oflysosomal degradasyon otofajik nan pwoteyin total (Kroemer et al., 2010). Itilizasyon blokaj chanèl L-type Caþ2 tankou felodipine te revele deklanchman endirèk otofaji sitou nan inaktive calpains ak nan amelyore nivo pwoteyin Beclin-1- ak Atg ki ankouraje otofaji lè yo administre pa miniponp atravè wout lar nan sourit (Williams et al., 2008; Russo et al., 2011; Yousefi et al., 2006).

Menm si estrateji sa a (otofaji) sanble ap apwoche, men li pa trè efikas paske li pa gen kapasite rekonesans pwoteyin (p62 oswa polyubiquitin) ak mwens kapasite sequestration (Martinez-Vicenteet al., 2010).

Konpoze ke yo rekonèt kòm Autophagosome-tether konpoze son (ATTEC) mare nan tou de mutan HTT ak otofagozom pwomouvwa wout otofajik se byen amikal (Li et al., 2019). Yo te fèt plizyè etid sou efè a nan maladi proteostaz inneurogenerative ak yon etid sa yo revele ke yon diminisyon nan nivo faktè kwasans ki sanble ak ensilin -1 (IGF-1) diminye proteotoksisite ak ogmante dire lavi nematod yo ak sourit yo (Cohen et al., 2006, 2009).

Rezilta ki sot pase yo nan C. elegans te ekspoze prezans MOAG{0}}/SERF1-2 nan pwoteyin ki, sou pèt fonksyon li yo, redwi agregasyon pwoteyin mutan nan -synuclein oswa -amyloid ak huntingtin (van Ham et al., 2010). Lè nou konsidere tout reyalite sa yo, otofaji, ak proteostaz gen yon wòl pwofon nan trete HD.

6.5.4.2. Apwòch jenetik. Apwòch jenetik yo konsidere kòm terapi efikas pou modifye maladi ki aji selektivman sou HTT mutan (terapi espesifik alèl) oswa ki ka aji sou tou de HTT mutan ak HTT sovaj (terapi ki pa alèl espesifik).

Oligonukleotid antisans (ASO) yo se yon fragman ADN ki kout, ki gen yon sèl chenn ki gen 8-50 nukleotid epi sitou mare nan mRNA epi arete pwogresyon tradiksyon jèn mutan an pa ankouraje degradasyon ribonukleaz H (Rossor et al., 2018).

RG6042 (ke yo rele tou HTRX) se yon ASO ki pa alèl espesifik ki sitou fasilite degradasyon RNA sou kouple ak mRNA, lè li amelyore nivo RNase H1, ki plis arete modifikasyon translasyonèl mutan ak sovaj jèn HTT jiska 63%. lè yo administre intrathecally swiv pa gen okenn peryòd dòz nan 4 mwa (Tabrizi et al., 2019; Kordasiewicz et al., 2012).

Dezavantaj prensipal la nan ASO sa a se ki pa espesifik li yo ki vin tounen yon enkyetid enpòtan nan eliminasyon an konplè HTT geneduring etap anbriyon ak apre akouchman. rs362307 ak rs362331 se ASO espesifik de alèl ki anba esè klinik ki sitou vize polimorfis nukleotid (SNPs) ki asosye ak HTTgene mutan (Datson et al., 2017). Itilizasyon alontèm nan ASO (ki pa espesifik) te montre efè negatif tankou tronbositemi, efè epatik ak ren, artralji, ak sou sa (Liu and Zeitlin, 2017).

Entèferans RNA (RNAi) se yon mekanis defans kote RNA fèmen ekspresyon li pou pwoteje selil yo kont patojèn, sa ki pwodui RNA doub-chachen (ds RNA) ki kounye a koupe RNA a an 21 fragman ki chaje nan yon konplèks silans, kote fragman an sibi degradasyon. oswa yo ka aji kòm modèl modèl pou ADN (Aguiar et al., 2017; Shannon, 2020).

RNAi sa a ka selektif oswa ki pa selektif epi yo pa travèse BBB, kidonk yo pa ka administre intrathecally. Plizyè konstriksyon RNA ki pa kode yo tou nan etid la tankou ti RNA entèferans (siRNA), microRNA (miRNA), ak hairpinRNA kout, ki te pwouve yo efikas nan diminye ekspresyon mitasyon an HTT (Aguiar et al., 2017).

AMT-130, AAV5, ak VY-HTT01 aremiRNAs ki aktyèlman anba envestigasyon pou aktivite yo men rezilta premye yo gen anpil efikasite nan trete HD lè yo administre atravè wout intraparenchymal la (Barker et al., 2020).

Twoub monojenik yo ka trete nan yon pi gwo mezi ak genomeediting (chanje sekans jèn nan mete, efase, oswa tranche nan sekans ADN) estrateji tankou pwoteyin dwèt zenk oswa pa transcriptionactivators. Pwoteyin Zenk dwèt (ZFP) yo se sekans espesifik asid amine ki mare sitou nan nucleases yo oswa faktè transkripsyon epi modifye pwosesis transcription pa klivaj ADN.

Enjenieri ZFP sou CAGexpands yo, avèk siksè redwi pwogresyon mHTT (90%) ak wHTT (15%) nan fib newòn ki sòti nan tij ak tou nan fibroblasts ki kenbe nati selektif li (Caron et al., 2018; Zeitler et al., 2019). ).

Yon lòt bò, transkripsyon activator-tankou efèktè yo se pwoteyin ki gen plis espesifik, ki sou obligatwa nan sekans mHTT lakòz jenesilencing diminye plis mutagenèz (Fink et al., 2016). Nan pifò ka yo, apwòch jenetik yo konsidere kòm yon fason efikas pou trete HD pase lòt. estrateji. Plizyè dwòg repurposed yo anba envestigasyon pou jesyon HD ki gen ladan Ceftriaxone (CFM), apomorfin, elatriye.

Etid preklinik sou sourit gason transjenik R6/2 te revele ke CFM sitou kontwole ekspresyon GLT -1, ki ogmante plis absòpsyon glutamate, diminye depozisyon li yo (Sari et al., 2010; Yimer et al., 2019). Administrasyon lar apomorfin (1 mg) te gen yon efè rekiperasyon enpòtan nan malfonksyònman motè ak 10-20min ak efè sa a se sitou akòz efè sedatif ak ipnotik li yo ki ka ranvèse lè l sèvi avèk haloperidol (2 mg) (Auffret et al., 2019) .

Dwòg chelating Copper (II) yo anba envestigasyon pou repurposing tankou asmetformin, cyclodipeptides, ak sou sa akòz efè neuroprotective yo sou divès ND (Lanza et al., 2018). Rechèch kontinyèl nan jenetik mòfoloji se toujou nan pwogrè, ki sou siksè gen yon enpak pozitif nan tretman an nan ND otozomal ra sa a yon ti tan.

6.5.5. Maladi Batten

Neuronal ceroid lipofuscinoses (NCLs), ke yo rele tou Battendisease se yon eritye, maladi otozomal neropediatrik sitou karakterize pa kriz, demans, andikap vizyèl ak neral, ak andikap sikomotè finalman sa ki lakòz lanmò twò bonè.

Fizyoloji egzak maladi sa a toujou pa fasil, men akòz aparisyon teknoloji eksperimantal avanse yo twouve kòz maladi sa a se akòz mitasyon ki fèt nan youn nan 13 jèn yo (PPT1, TPP1,DNAJC5, CLN3, CLN5, CLN6, MFSD8, CLN8, CTSD, GRN, ATP13A2, CTSF, ak KCDT7) ak lòt karakteristik maladi sa a se akimilasyon otofluoresan (lipofuscin oswa ceroid), sibstans ki nan lizozòm yo ki sitou diferansye maladi sa a ak lòt ND ki sanble (Zeman and Dyken, 1969). ).

Ou ka fè dyagnostik maladi sa a atravè aparisyon maladi, evalyasyon vizyèl, MRI nan sèvo ak EEG, oswa lè w egzamine patoloji ultrastructure depo yo pa tès jenetik ak byolojik (Kohan et al., 2009; Aldrich and Kielian, 2011).

Apwòch ki pi serye chwazi nan peyi ki gen teknoloji jenetik avanse se ale pou aktivite anzim ak tès jenetik tandiske, nan peyi ki manke enstalasyon sa yo, po biopsyor egzamen san ka yon apwòch altènatif pou detekte sibstans ki sou depo lizozomal yo.

Nan ka tès anzim, echantiyon pasyan tankou fibroblast, leukosit, villi koryonik, amniosit, ak tach san sèk yo kolekte epi melanje ak substrats espesifik (substra sentetik emoglobin-makonnen ak substra Ala-Ala-Phe-kouplè pou CTSD ak TPP1) kote anzim nan enterè cleaves substra pou fòmasyon fluorophore ak absans fluorophore konfime prezans nan subtip maladi batten respektivman (Vines and Warburton, 1999; Sohar et al., 2000).

Apwòch terapetik pwomèt gen ladan terapi jèn, terapi selil souch, terapi ranplasman anzim, ak itilizasyon plizyè medikaman ti molekilè ki reutilize pou objektif sa a.

6.5.5.1. Terapi jèn. ND yo pi byen trete ak terapi jèn, kòm chanjman an ka nan nivo jenetik nikleyè ki sitou entèdi pwogresyon pi lwen ak terapi jèn AAV-medyatè se apwòch ki pi pwomèt la. Nan pwosesis sa a, re-entwodiksyon nan anzim lizozomal yo fèt atravè pwoteyin viral (AAV) nan CNS la ki ede kontwole aktivite anzim yo, diminye akimilasyon nan pwoteyin. Yon etid ka nan 2018 te rapòte ke pasyan ki gen mucopolysaccharidosis tip IA (yon maladi depo lizozomal ki asosye ak mitasyon nan lisosomalenzyme SGSH la) lè yo te administre ak yon sèl dòz venn nan AAV9 pwòp tèt ou-konplemantè (scAAV9) ki gen SGSH imen (hBB, HSGSH) ogmante. aktivite anzim ak redwi akimilasyon silfat eparin nan pipi ak CSF konsa amelyore kapasite kognitif yo (Sawamoto et al., 2018). Siksè terapi jèn AAV-medyatè nan CNS se medyatè pa plizyè faktè ki gen ladan wout la nan administrasyon an, dòz, tropism, ak repons iminitè a kapsid viral oswa transjèn. Kòm AAV natirèlman afekte moun, sistèm iminitè nou an fasilman pwodui antikò ki ka montre yon enpak negatif sou pwosesis jenetik la, kidonk sa ki nesesè siveyans kontinyèl pasyan an. Plizyè esè preklinik ak klinik yo anba envestigasyon pou detekte aktivite livrezon anzim AAV-medyatè pou konbat. divès kalite maladi Batten. Divès serotip AAV (AAV1, AAV2, AAV5, AAV6, AAV9) yo anplwaye pou objektif sa a swa kòm yon sèl vektè oswa enkonbinasyon ak lòt vektè (Johnson et al., 2019).

6.5.5.2. Terapi selil souch. Terapi selilè yo nan etap bonè yo nan pwogrè ki sitou vize retabli aktivite a nan pati ki enfekte nan selil pa rejenerasyon. Repurposing apwòch sa a nan tretman an efikas se konplèks, men amann pou bay reparasyon nan yon sèten mezi.

Yon etid te rapòte ke yon liy klonal selil souch neral (NSC), ki asosye ak lentiviris eksprime yon sitokin ke yo rekonèt kòm yon faktè neurotrophic ciliary (CNTF) te gen yon efè pozitif sou restorasyon vizyon lè yo te bay intravitreally (Jankowiak et al., 2015). Selil souch imen ki sòti nan CNS (HuCNS-SCs) ki sekrete TPP1 andojèn ak PTT1 yo te grefe nan pasyan ki gen maladi Batten (CLN1 ak CLN2) nan faz I esè, yo te byen tolere san okenn efè negatif pou yon tan pi long, epi yo te ede refè kondisyon an. (Selden et al., 2013).

6.5.5.3. Ti molekil terapetik/apwòch famasi.

Terapi ti molekil se yon konbinezon de ajan byolojik ak pharmaceutical ki sitou ede nan kontwole aktivite lizozom yo. Akimilasyon pwoteyin nan lizozom yo ka akòz move trafik anzim pa retikul andoplasmik oswa konplèks Golgi anvan yon tès faz 1 kontinyèl (NCT01586455). an pwogrè pou teste si transplantasyon selil souch ki sòti nan plasenta imen ede pasyan ki gen yon seri maladi, ki gen ladan NCL yo. antre nan lizozom nan pou degradasyon (Arvan et al., 2002).

Chaperons farmakolojik yo se youn nan molekil sa yo ki mare nan pwoteyin sib yo epi kontwole trafik la nan lizozom nan pou degradasyon (Fan, 2008).

Ataluren (ke yo rele tou PTC124) se yon ti molekil ki administre oralman pou anpeche revokasyon twò bonè nan kominike avèk ribozom nan epi ankouraje ensèsyon tRNA ki tou pre-anyen nan sit la san sans (Royet al., 2016) tandiske, gentamicin, yon antibyotik aminoglikozid mare. nan sit la aminoacyl-tRNA nan subinite 30S la, ogmante nivo transkripsyon PPT1 ak TPP1 ak aktivite anzim nan pasyan ki gen CLN1 ak CLN2type (Sleat et al., 2001).

For more information:1950477648nn@gmail.com