Kalkile wòl ak enpak entèraksyon dwòg ak repurposing nan maladi newodegenerative Pati 6

6.5.1.1. Medikaman antidyabetik.

Gen plis prèv ki sijere yon lyen ant dyabèt tip 2 ak devlopman PD. Tou de maladi yo gen rapò ak laj epi yo pataje menm mekanis patolojik.

Dyabèt se yon maladi kwonik komen. Si sik nan san pa trete ak kontwole nan tan, li ka gen yon enpak grav sou kò imen an. Anplis de sa nan lakòz divès kalite konplikasyon, dyabèt kapab tou yon move efè sou memwa. Sepandan, nou kapab tou amelyore memwa pasyan dyabetik atravè metòd syantifik ak efikas, kidonk amelyore kalite lavi pasyan an.

Apre dekouvri pèt memwa nan yon pasyan dyabetik, premye etap la se chèche swen medikal san pèdi tan epi sibi egzamen ak tretman ki nesesè yo. Kontwole sik nan san se yon avantou ak etap ki pi enpòtan an. Lè w toujou teste sik nan san, konprann sitiyasyon sik nan san ou, ak fòmile yon plan rejim alimantè rezonab ak plan fè egzèsis, ou ka efektivman kontwole nivo sik nan san. Sou baz sa a, enpak dyabèt sou memwa ka anpeche oswa redwi.

Anplis de sa, egzèsis mantal modere ka amelyore memwa pasyan dyabetik tou. Pou egzanp, ou ka jwe kèk jwèt fòmasyon memwa pou amelyore kapasite mantal ou ak memwa lè w fè egzèsis sèvo ou. An menm tan an, ou ka tou li plis, gade sinema, elatriye pou elaji konesans ou ak orizon, kidonk ankouraje devlopman nan sèvo ak amelyore memwa.

Bon abitid k ap viv yo enpòtan tou. Kenbe bon jan dòmi ak diminye abitid danjere tankou fimen ak abi alkòl ka efektivman redwi enpak dyabèt sou memwa. Nan lavi chak jou, ou ka itilize kèk metòd senp ak fasil pou ede memwa, tankou pran nòt, itilize memo, elatriye. Sa yo ka ede soulaje pwoblèm memwa ak amelyore efikasite lavi.

Nan ti bout tan, byenke dyabèt ka gen efè negatif sou memwa, nou ka toujou retade bès memwa atravè kontwòl sik nan san, egzèsis mantal, ak bon abitid k ap viv. Dyabèt se pa yon maladi tèminal. Osi lontan ke nou pran li oserye, aktivman trete li, epi pran swen rezonab, nou ka simonte pwoblèm memwa ak viv yon lavi ki an sante ak kè kontan. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola kapab tou kontwole balans nan nerotransmeteur, tankou ogmante nivo yo nan asetilkolin ak faktè kwasans. Sibstans sa yo trè enpòtan pou memwa ak aprantisaj. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou amelyore sikilasyon san ak ankouraje livrezon oksijèn, sa ki ka asire ke sèvo a resevwa ase eleman nitritif ak enèji, kidonk amelyore vitalite nan sèvo ak andirans.

Klike sou konnen sipleman pou ranfòse memwa

Rezistans ensilin se yon kòz kache nan devlopman nan dyabèt tip 2 (Athauda and Foltynie, 2016). Reseptè ensilin yo prezan nan divès pati nan selil kò yo ki gen ladan sèten pati nan sèvo tankou ipokanp, ganglion debaz, ak sibstans nigra (Unger et al., 1991).

Plizyè etid yo te montre ke ensilin jwe yon wòl enpòtan nan règleman siviv ak kwasans newòn, transmisyon dopaminèjik, ak antretyen nan sinaps (Gerozissis, 2003).

Plizyè etid rechèch te obsève yon koneksyon ant devlopman PD ak pèt siyal ensilin (Foltynie and Athauda, ​​2020). Konklizyon klinik sa yo ki montre wòl ensilin nan nan fizyopatoloji PD sijere itilizasyon dwòg antidyabetik kòm yon dwòg repurposed pou jesyon PD avèk èd retabli siyal ensilin pèdi a.

Plizyè etid ki baze sou prèv yo te pibliye nan repurposing nan divès kalite dwòg antidyabetik pou tretman PD ki gen ladan metformin, thiazolidinediones, ensilin, glucagon-tankou peptide -1 agonist, inibitè dipeptidyl peptidase 4, exenatide, elatriye. Patil et al. etidye efè metformin sou modèl sourit PD 1-Methyl-4-phenyl1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) pwovoke.

Yo te bay sourit metformin 500 mg/kg oral pou 21 jou. Rezilta etid yo montre yon gwo efè neuroprotective metformin. Efè neuroprotective sa a te pwouve pa rediksyon nan estrès oksidatif ansanm ak antretyen nan tirozin idroksilaz (TH) newòn dopaminergic pozitif.

Apre tretman ak metformin, te gen yon ogmantasyon nan aktivite locomoteur ak miskilè nan sourit Parkinsonyen MPTP-induit. Metformin te montre tou yon ogmantasyon siyifikatif nan faktè nerotwofik ki sòti nan sèvo (BDNF) ki responsab efè nerotwofik metformin (Patil et al., 2014).

Yon lòt etid ak metformin pa Luet al. obsève efè neuroprotective metformin sou modèl sourit Parkinsonian MPTP-induced pa anpeche dopaminergic nerono selil lanmò. Nan etid sa a, yo te administre metformin nan sourit yo nan yon dòz 5 mg/mL ak dlo pou bwè pou 3 semèn.

Li te obsève ke metformin amelyore andikap motè ansanm ak yon ogmantasyon nan nivo dopamine nan striatum nan sourit Parkinsonian MPTP-induit. Metforminshowed siyifikativman amelyore newòn TH pozitif nan kontra enfòmèl ant nigrapars nan sourit parkinsonyen MPTP-induit. Rezilta sa yo te revele efè pwoteksyon metformin nan anpeche dopaminergic neuronaldegeneration.

Metformin tou redwi (47.3%) nivo yo nan -Synucleinpositive selil newòn ki aji kòm yon paramèt kritik pou devlopman nan PD (Lu et al., 2016). Kounye a, Paudel et al. pibliye yon revizyon detaye sou wòl metformin sou PD.

Yo te bay tou plizyè etid preklinik ak klinik kontinyèl sou metformin pou jesyon PD. Li te obsève ke metformin enplike nan rediksyon nan fosforilasyon ak agrégation nan -synuclein, diminisyon nan estrès oksidatif, prevansyon nan malfonksyònman mitokondriyo, modulasyon nan otofaji pa aktivasyon nan AMP-kinase (AMPK) ansanm ak rediksyon nan neurodegeneration ak neroenflamasyon (Foltynie and Athauda, ​​22020, ).

Etid klinik yo te fèt nan popilasyon Taywann pou evalye efè metformin ansanm ak sulfonilureas sou risk PD nan pasyan ki gen dyabèt tip-2. Rezilta etid yo te montre metformin ka diminye risk pou PD nan pasyan Taywann ki gen dyabèt tip-2 an konparezon ak tretman ak sulfonilureas (Wahlqvist et al., 2012).

Etid sa yo pibliye yo montre potansyèl metformin kòm yon ajan neuroprotective nan tretman an nan PD. Li te obsève nan syans yo divès kalite ki thiazolidinediones (TZD) tankou pioglitazone, rosiglitazone ki se aktivatè yo ofperoxisome proliferator-activated receptor- (PPAR-) te montre. efè neuroprotective nan divès ND tankou AD (Landreth et al., 2008), iskemi serebral (White and Murphy, 2010), ak PD (Wang et al., 2017).

Konpoze TZD yo prensipalman aji sou reseptè PPAR ki sitou jwenn nan tisi adipoz epi ki enplike nan règleman glikoz ansanm ak metabolis lipid (Hauner, 2002).

Dènye etid yo te montre ekspresyon reseptè sa yo nan astwosit ak newòn (Warden et al., 2016). Reseptè sa yo jwe tou yon wòl enpòtan nan règleman an nan repons enflamatwa ak ekspresyon jèn ki gen rapò ak anti-enflamatwa ansanm ak downregulation nan sitokin enflamatwa pa aji sou mikroglia / makrofaj (Villapol, 2018).

Breidert et al. evalye wòl pioglitazone sou MPTP-induced Parkinson a maladi nan yon modèl sourit. MPTP mennen nan pèt la nan newòn pozitif nan sourit maladi, men pèt sa a te anpeche apre tretman ak pioglitazone nan substantia nigra. Bèt ki entoksike ak MPTP yo te montre yon rediksyon enpòtan nan dopamine ak metabolites li yo, ki gen ladan asid dihydroxyphenylacetic (DOPAC) ak asid homovanillic (HVA) nan striatum a konpare ak sourit pioglitazone trete.

Sourit ki te administre MPTP yo te montre ogmante aktivasyon mikroglia ki te ajoute pa antijèn macrophage -1 (Mac{-1) ak nitrioksid sintaz (iNOS) endivizib nan substantia nigra.

Apre tretman ak pioglitazone, ekspresyon Mac-1 te siyifikativman redwi (Breidert et al., 2002). Nan yon lòt etid pa Quinn et al. te obsève ke pioglitazone te montre Monoamine oksidaz-B (MAO-B) aktivite inhibition nan modèl la MPTPmouse nan PD.

Apre piki MPTP nan sourit, te gen yon rediksyon enpòtan nan dopamine striatal, rediksyon an similtane nan TH-iminoreaktivite ansanm ak metabolit nerotoksik 1-methyl-4--pyridinium (MPPþ). Ogmantasyon nan konsantrasyon nan neurotoxicmetabolite, MPPþ te akòz overactivation nan MAO-B nan striatum la.

Apre administrasyon pioglitazone nan dòz 20 mg/kg, de fwa chak jou pa wout oral te montre neuroprotection nan sourit ki entoksike ak MPTP. al., 2008).

Kontrèman ak etid preklinik sa yo, esè klinik faz -2 miltisantrik, doub avèg, randomized te montre rezilta defavorab pou pasyan Parkinson ki te trete ak pioglitazone nan yon dòz 15 mg/kg ak 45 mg/kg (Neurol, 2015). te dokimante siyal konpwomèt nan ensilin nan pasyan PD (Morris et al., 2008). Faktè risk prensipal ki asosye ak devlopman PD se laj.

Aje nòmal montre tou yon diminisyon nan siyal reseptè ensilin periferik men nan ka PD, yo te jwenn yon diminisyon nan siyal reseptè ensilin sa a pi wo pase aje nòmal. Etid anvan yo te obsève yon diminisyon nan nivo mRNA nan reseptè ensilin nan sèvo a sitou nan thecortex, hypothalamus, ak ipokanp.

Fine et al. te etidye efè ensilin imen intranasal (Humulin) sou 6-hydroxydopamine({6-OHDA) pwovoke PD nan modèl rat la. Yo te jwenn ke ensilin nan nasal diminye malfonksyònman motè ki te pwovoke nan modèl rat 6-OHDA-induit nan yon dòz 3 IU (Fine et al., 2020). Recentpilot, yon sèl sant, doub avèg, plasebo-kontwole jijman klinik (NCT02064166) ki fèt sou yon ti gwoup pasyan yo te montre efikasite nan ensilin nan nasal pou jesyon an nan PD.

Sijè yo te resevwa 40 IU nan ensilin imen imen, Novolin R (Novo Nordisk, Denmark) yon fwa chak jou pandan kat semèn anvan manje maten an avèk èd nan aparèy Via Nase (Kurve Technologies Seattle, WA). Yo te jwenn dòz ensilin yo te administre atravè wout nan nen an san danje epi pa gen okenn efè negatif ki gen rapò ak etid, tou pa gen okenn chanjman nan nivo glikoz nan serik ak pa gen okenn evènman ipoglisemi.

Pasyan ki te resevwa ensilin nan nasal la te montre yon amelyorasyon nan konpetans vèbal an konparezon ak gwoup debaz ak plasebo yo. Te gen amelyorasyon nan nòt andikap la nan nòt Hoehn and Yahr (HY) ki reprezante gravite PD an tèm de fonksyonalite motè ak pèfòmans.

Yo te jwenn Echèl Maladi Parkinson Inifye - Nòt Motè (UPDRS) yo te diminye pou ensilin intranasal konpare ak debaz la. Epitou, yo te jwenn ensilin nan nasal yo byen tolere epi san danje (Novak et al., 2019).

Glucagon-like peptide -1 (GLP-1) se yon òmòn enkretin ki sekrete andojèn ki enplike prensipalman nan omeyostaz glikoz epi tou ki enplike nan aktivasyon an nan chemen ki sanble ak sa yo ki nan ensilin (Drucker and Nauck, 2006).

GLP-1 prensipalman sekrete nan selil L yo nan ti trip la pandan ke yon ti kantite ladan yo sekrete tou nan tèminezon nè yo nan kò selil ki gen nan nwayo aparèy solitè a ak tij sèvo caudal (Mortensen et al., 2003; Goke et al., 1995 € ).GLP-1 egzèse aksyon li atravè GLP-1 reseptè (GLP-1R) ki se yon 7-transmembrane spanning G-pwoteyin makonnen reseptè (GPCR) (Reimann and Gribble, 2016).

Selil pankreyas yo montre gwo ekspresyon GLP-1R pandan ke newòn nan sèvo a montre ekspresyon selektif GLP-1R, sitou nan serebelèl, cortical frontal, ipokanp, ipotalamus, sibstansanigra, ak talamus ansanm ak selil glial ak astwosit. (Alvarez et al., 2005; Trapp and Cork, 2015). Fonksyon enpòtan GLP-1 nan sèvo a se diminye estrès oksidatif, estimile kwasans newòn ak pwopagasyon ansanm nan entèdiksyon apoptoz ak modulasyon wout enflamatwa yo. Holscher, 2012 €).

Siyal en GLP -1 atravè reseptè li yo se sitou responsab pou siviv selilè ansanm ak anpèchman wout proapoptotik yo te jwenn aktive nan PD a (Liet al., 2010a; Drucker, 2003).

GLP-1 ki sekrete yon fason andojèn sa a te vin aktivman clive ak degrade pa yon anzim sikile ke yo rekonèt kòm dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) nan yon metabolit inaktif ki pa montre okenn aktivite kont GLP-1R (Deacon, 2004). ).Degradasyon GLP-1 sa a te mennen nan dekouvèt yon analòg GLP-1ki se yon peptide natirèl ki rele exendin-4 (Holz and Chepurny, 2003).

Sa a te refè nan saliv la nan yon zandolit venen ke yo rekonèt kòm mons la Gila (Heloderma suspectum) (Parkes et al., 2013). Yo te jwenn analòg natirèl sa a nan GLP -1 yo rezistan a sikile DDP-IV la. Depi lè sa a, analòg sentetik ki baze sou exendin-4 yo te devlope sètadi, exenatide, dulaglutide, liraglutide, liksisenatide ak ki gen lisans pou jesyon dyabèt tip-2 (Nielsen, 2005; Garber, 2012). Jan nou te diskite pi bonè, youn nan pi gwo bezwen klinik ki pa satisfè nan PD a se indisponibilite opsyon ki ka geri maladi-modifye.

Terapetik ki modifye maladi yo pa gen anyen men opsyon ki ka geri ou ki gen potansyèl pou diminye to neurodegenerasyon an oswa ki responsab anpeche pwosesis maladi a (Kalia et al., 2015).

GLP-1 analòg tankou exenatide yo te jwenn yon potansyèl modifikasyon maladi ki ka geri pou jesyon PD (Lang and Espay, 2018). modèl PD ki gen ladan 6-OHDA ak lipopolisakarid (LPS) (Li et al., 2009), 1-methyl-4-phenyl1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) (Harkavyi et al., 2008), elatriye.

Etid sa yo te revele ke apre administrasyon neurotoxins, te gen yon pèt fiks nan newòn dopaminergic ki te mennen nan devlopman nan PD nan bèt yo. Sa a te konfime plis pa konpòtman, rotarod, poltest ansanm ak tès defi apomorfin, elatriye. Yo te obsève ranvèse PDsymptoms anpil apre administrasyon GLP-1agonist yo.

Lòt analogue GLP-1ki te deja apwouve pou dyabèt tip-2 yo te etidye tou pou jesyon PD ki gen ladan liraglutide, liksisenatid (Liu et al., 2015), ak semaglutide (Zhang et al. , 2018b), elatriye.

Agonis GLP-1 sa yo anba esè klinik pou jesyon PD. Exenatide te konplete faz 2 nan esè klinik owaza, doub avèg ki kontwole plasebo (NCT01971242).

Etid sa a te fèt sou 62 pasyan ki te asiyen owaza kote 32 pasyan yo te resevwa exenatide (Bydureon) nan yon dòz 2 mg anba lar yon fwa pa semèn pandan 30 pasyan yo te asiyen yon plasebo. Rezilta prensipal etid sa a se diferans ki genyen nan echèl motè Movement Disorders Society UnifiedPD Rating Scale (MDS-UPDRS) (pati 3).

Yo te jwenn exenatide byen tolere nan pasyan PD. Gwoup pasyan ki pa pran medikaman an ki te resevwa exenatide te montre yon amelyorasyon nan 1.0 pwen nan MDS-UPDRSscore pandan ke gwoup plasebo a te vin pi grav nan nòt MDS-UPDRS la 2.1 pwen apre 60 semèn tretman an.

Apa nòt MDS-UPDRS la, pa te gen okenn diferans estatistik enpòtan nan lòt paramèt yo te obsève ant gwoup exenatide-trete ak plasebo (Athauda et al., 2017).

6.5.1.2. Iron vize ajan yo.

Plizyè rapò sijere ke fè mennen nan endiksyon nan oksidasyon nan dopamine ki an vire lakòz pwogresyon nan PD akòz akimilasyon nan kinon ki sòti nan dopamine ansanm ak radikal idroksil reyaktif (Jiang et al., 2013; El-Ayaanet al., 1997).

Akimilasyon fè nan SNpc a ka anvan kòmansman sentòm klinik PD yo. Akimilasyon ak depozisyon sa a se sitou ki asosye ak aje (Mochizuki and Yasuda, 2012). Tretman ki vize diminye kontni fè yo se apwòch pwomèt pou ralanti pwogresyon maladi nan PD (Mounsey and Teismann, 2012).

Gen kantite chelators fè chimik ki gen ladan ranvwa (Jiang et al., 2006), deferiprone (Sun et al., 2018), apomorfin (Stacy ak Silver, 2008), hydroxyquinolines (Mena et al., 2015) te deja apwouve. pou plizyè kondisyon maladi ak tou montre opsyon terapetik pwomèt pou PD a (Jiang et al., 2006; Kaur et al., 2003; Moreau et al., 2018).

Esè klinik randomized doub-avèg, ki kontwole plasebo sou deferiprone nan pasyan PD te evalye sekirite dwòg la, chanjman nan kontni fè nan sèvo a avèk èd Imaging sonorite mayetik (MRI), ak estati klinik la nan PD konsènan nòt UPDRS. Rezilta etid yo te montre ke deferiprone te an sekirite epi li ta ka diminye kontni an fè nan rejyon espesifik nan sèvo a (Martin-Bastida et al., 2017).

Chelation fè asosye ak plizyè pwoblèm ki pako rezoud tankou yon dòz nan dwòg la, mank de yon sib espesifik ansanm seleksyon etap maladi pou enskripsyon an nan yon pasyan. Genyen tou yon kesyon konsènan efikasite nan terapi chelation fè sou modifikasyon PDdisease (Elkouzi et al., 2019).

6.5.1.3. Chemen estrès mitokondriyo vize ajan yo.

Mitokondri yo reprezante òganèl enpòtan yon selil ki jwe yon wòl enpòtan nan metabolis enèji ansanm ak omeyostazi redox (Yin et al., 2014). Li te rapòte ke patisipasyon nan degradasyon twòp nan mitokondrien nan fizyopatoloji a nan PD sporadik osi byen ke familyal (Twig and Shirihai, 2011). Dwòg ki vize chemen estrès mitokondriyo yo pwomèt opsyon terapetik nan PD.

Inosine se yon nukleozid purin ki te montre yon wòl pwomèt kòm ajan aneuroprotective. Li aji kòm yon ajan anti-enflamatwa kidonk bay aksyon pwoteksyon nan newòn. Inosine metabolit, urat aji kòm yon antioksidan, ak moun ki gen nivo wo nan urat nan serom te montre yon risk diminye nan PD.

Nan divès modèl bèt nan PD tankou MPTP (Nishikawa et al., 2017), rotenone (El-Shamarka et al., 2020), inozin te montre yon efè pwomèt anti-parkinsonyen. Rezilta sa yo te pwovoke kòmansman etid klinik inozin pou jesyon PD. Nan Sure-PD, yo te evalye yon tès dòz inozin, owaza, doub avèg, kontwole ak plasebo (NCT00833690), sekirite, tolerans, ak kapasite pou ogmante urat nan pasyan PD.

Yon total de 164 pasyan te patisipe, pami yo 75 pasyan yo te satisfè kritè kalifikasyon yo. Pasyan yo te randomize nan gwoup rapò 1:1:1 ki baze sou plasebo, inozin ak yon dòz yo te ogmante nivo urate nan serik la (jiska 6.1-7.0mg/dL), ak inozin ak yon Dòz Titre pou ogmante nivo modere ofurat nan serik la (jiska 7.1-8.0 mg/dL) pou 25 mwa.

Yo te jwenn inosineterapi a san danje epi yo byen tolere nan pasyan PD, pasyan ki te panse yo te montre nefrolitiyaz sentòm. Nivo urat nan serum ak likid serebrospinal yo te jwenn ogmante ak yon ogmantasyon nan dòz inozin (Schwarzschild et al., 2014). Yon lòt esè klinik inosine ki pa randomize, yon sèl sant, ki louvri etikèt te fèt nan Japon.

Nan esè sa a, yo te enskri 1 0 pasyan Azyatik PD epi etid la te vize pou evalye sekirite ak efikasite inozin. Yo te ajiste dòz inozin lan pou kenbe nivo urat serik yo nan yon seri 6.0 -8.0 mg/dL.

Yo te jwenn inosine a san danje epi byen tolere nan etid sa a epi pasyan yo pa t montre okenn efè negatif. Nan etid sa a, pwogresyon maladi a pa te obsève nan tout pasyan ki patisipe yo. Rezilta etid sa yo te jwenn satisfezan men sèlman limit la te jwenn yon ti popilasyon pasyan ki vize yon rejyon espesifik (Iwaki et al., 2017).

Faz 3 (SURE-PD 3), yon esè multisant, owaza, doub avèg, kontwole plasebo (NCT02642393) te fèt sou 298 pasyan PD epi yo te konplete dènyèman. Nan etid sa a, yo te bay gwoup tretman yo kapsil ki gen 500 mg inozin aloral pandan ke yo te bay gwoup plasebo kapsil ki gen laktoz, twa fwa pa jou pandan 24 mwa.

Dòz inozin yo te ogmante plis pou reyalize nivo serik urat nan 7.1-8.0 mg/dL. Rezilta prensipal etid la se estimasyon pousantaj chanjman nan nòt total MDS-UPDRS I-III sou 24 mwa apre inisyasyon terapi dopaminèjik.

For more information:1950477648nn@gmail.com