Gwoup I MGluRs nan Terapi ak Dyagnostik Maladi Parkinson la: Konsantre sou MGluR5 Soutip Pati 1

Résumé

Reseptè glutamate metabotwopik (mGluRs; manm nan klas C G-pwoteyin-reseptè makonnen) yo te montre yo modile nerotransmisyon eksitasyon, kontwole nivo presinaptik ekstraselilè glutamate, ak modile chanèl iyon postsynaptic sou kolòn vètebral dendritik. Yo te jwenn mGluR yo aktive plizyè chemen siyal pou kontwole fòmasyon sinaps, potansyasyon alontèm, otofaji, apoptoz, nekroptoz, ak lage cytokin pro-enflamatwa. Yon modèl ekspresyon notwa nan mGluRs te evidan nan plizyè maladi neurodegenerative, ki gen ladan maladi alzayme a, maladi Parkinson la, maladi Huntington a, ak eskizofreni. Pami plizyè mGluR yo, mGluR5 se youn nan kalite ki pi envestige nan sib potansyèl yo terapetik ak zouti dyagnostik potansyèl nan maladi neurodegenerative ak maladi neropsikyatrik. Dènye rechèch te montre radyoligand mGluR5 ta ka yon zouti potansyèl pou evalye pwogresyon maladi neurodegenerative ak trase pwopriyete sinetik respektif dwòg yo. Atik sa a bay insight sou gwoup I mGluRs yo, espesyalman mGluR5, nan pwogresyon ak terapi posib pou PD.

Mo kle

siyal glutamate; reseptè glutamate metabotropik; C G-pwoteyin ki makonnen reseptè yo; maladi neurodegenerative; tomografi emisyon positron; radyoligan;Cistanche benefis.

Klike la a pou w konnenefè Cistanche

Entwodiksyon

Glutamate, neurotransmeteur eksitasyon ki pi enpòtan nan sistèm nève santral mamifè (CNS), gen yon wòl enpòtan nan devlopman memwa ak plastisit sinaptik. Sepandan, ipèaktivasyon glutamate ta ka anvan ak / oswa egzajere patoloji maladi neurodegenerative [1,2]. Gen de reseptè glutamate diferan, sètadi reseptè glutamate ionotropik (iGluRs) ak reseptè glutamate metabotropik (mGluRs). Kontrèman ak iGluRs, ki se chanèl iyon ligand-gated ki ankouraje nerotransmisyon eksitasyon rapid [3], mGluRs ankouraje dekouplage G-pwoteyin. mGluRs dekouple G - G-pwoteyin ak ogmante G -medyatè intraselilè nivo dezyèm mesaje oswa -medyatè règleman chanèl ion ak estimile chemen ki pa canonical [4,5]. mGluRs yo fè pati reseptè G-pwoteyin ki makonnen klas c (GPCR), e jiskaprezan, yo te idantifye uit subtip. Sou-tip sa yo plis divize an twa sous-kategori dapre fenotip ak siyal entraselilè [6-8]. Gwoup I konsiste de mGluR1 ak mGluR5 ki marye ak G q/11 G-pwoteyin, ankouraje entraselilè Ca2 plis eflux [9,10]. Gwoup II gen mGluR2 ak mGluR3; ak mGluR4, mGluR6, mGluR7, ak mGluR8 fè pati gwoup III mGluRs [8]. Tou de gwoup II ak III mGluRs negatif kontwole adenylyl cyclase atravè G i, epi yo ka anpeche glutamate oswa -aminobutyric asid (GABA) lage atravè aksyon oto-reseptè [11].

Maladi Parkinson la (PD), dezyèm maladi neurodegenerative ki pi répandus, karakterize pa manifestasyon andikap motè ak ki pa motè, e maladi neurodegenerative kwonik pwogresif sa a afekte sitou moun ki pi gran men li kapab tou afekte pi piti. Prèv monte sijere ke glutamate ak dopamine kontwole nerotransmisyon nan sistèm nigrostriatal, mesocortical, ak mesolimbik [1-4]. Sepandan, yo te montre siyal mityèl sa a afekte PD [5], kote ogmante ekspresyon mGluR te mennen nan anpwazònman newòn dopaminèrjik nan substantia nigra [6]. Ogmantasyon lage glutamate, nan kondisyon an patolojik, akòz reparèt glutamate ki gen pwoblèm nan manbràn presinaptik la, ogmante konsantrasyon glutamate ekstraselilè. Twòp lage glutamate ka ogmante konsantrasyon Na plis ak Ca2 plis, e sa ka dirèkteman pwovoke lanmò selil newòn ak neurodegeneration nan PD. Anplis de sa, mikroglia aktive ak astrosit reyaktif ka agrave kondisyon an lè yo ogmante volim nan gwo glutamate lage.

Prèv konsiderab endike ke anpèchman famasi pa antagonist glutamatergic oswa modulasyon alosterik negatif nan gwoup 1 mGluRs yo te montre pwoteje newòn dopaminergic ak amelyore diskinesi nan modèl bèt PD [12-14]. Espesyalman vize mGluR5 ta ka amelyore motè ak / oswa andikap mantal. Etid sa yo sijere ke anomali yo nan gwoup 1 ekspresyon mGluR ta ka gen yon koneksyon patolojik ak pwogresyon PD oswa egzajerasyon; Se poutèt sa, reseptè glutamat yo se sib enteresan pou konsepsyon nouvo dwòg.

Evalyasyon tou de pasyan PD ak sèvo bèt yo rapòte regilasyon ekspresyon mGluR5, ki se pwopòsyonèlman ki gen rapò ak nivo ki wo nan -synuclein (S) agrégation [15], yon karakteristik byen li te ye nan PD. Kontrèman, gen kèk etid ki rapòte ke S seleksyonman mare nan mGluR5, pa mGluR3, nan rejyon N-tèminal li yo ak stimul neuroinflammation medyatè microglia [16]. Yo te fèt ti esè yon sèl-sit nan yon radyopharmaceutique trè espesifik nan mGluR5 nan PD pou eklere koneksyon patolojik; sepandan, rezilta a se konplike oswa enkonklizyon [17,18]. Revizyon sa a diskite rezilta ki pi resan yo sou mGluR5 nan pwogresyon PD, mete aksan sou enpòtans li nan konsepsyon terapetik roman ak dyagnostik PD.

Grenn Cistanche

Lokalizasyon gwoup I mGluRs nan sèvo a

Manm gwoup I mGluR yo gaye toupatou nan sèvo a. mGluR1 trè eksprime nan newòn cortical serebeleux yo, anpoul olfactif, septum lateral, globus pallidus, nwayo entopeduncular, pallidum ventral, nwayo preoptik magnoselilè, ak nwayo talamik [19-21]. mGluR5 se sitou eksprime nan telencephalon la, espesyalman nan cortical serebral la, ipokanp, subiculum, anpoul olfactif, striatum, nwayo accumbens, ak nwayo septal lateral [22-24]. Yon ekspresyon segondè nan mGluR5 ka wè nan kòn dorsal supèrfisyèl nan mwal epinyè a [8]. Nan rejyon CA3 nan ipokanp, serebelo, anpoul olfactif, ak talamus, yo te obsève mGluR1 trè eksprime, pandan y ap mGluR5 gen gwo ekspresyon nan rejyon CA1 ak CA3 nan ipokanp, cortical, striatum, ak anpoul olfactif [25] . Yon etid konparatif lè l sèvi avèk sèvo rat ak makak te montre ke yo te jwenn ekspresyon mGluR1 segondè-dans nan manbràn plasma a, tandiske yon kantite lajan esansyèl nan mGluR5 te eksprime nan lòj la entraselilè nan substantia nigra la. Gwoup I mGluR ki mare nan manbràn Plasma yo se sitou ekstrasynaptik oswa eksprime nan kò prensipal sinaps simetrik, GABAèjik, ak striatonigral nan rat ak makak [21].

Tou de reseptè yo te montre varyasyon subtip espesifik nan lokalizasyon ak ekspresyon yo pandan devlopman sèvo a [26,27]. Pou egzanp, ekspresyon mGluR1 ogmante piti piti nan ipokanp la ak neocortex pandan faz devlopman [26]. Nan cortical a, ekspresyon mGluR5a rive nan yon pik pandan dezyèm semèn apre akouchman an epi li tonbe answit [26], pandan y ap nivo mRNA mGluR5b ogmante apre akouchman, epi subtip sa a se sitou eksprime nan granmoun [28].

Aktivasyon ak modèl ekspresyon gwoup I mGluRs ta ka gen yon wòl regilasyon nan divès aspè nan neurogenesis ak synaptogenesis pandan faz devlopman nan cortical a [28,29]. Yon modèl distribisyon gwoup I mGluRs nan yon rejyon nan sèvo a gen rapò ak fonksyon diferan yo. Analiz mikwoskopik mGluR1 ak mGluR5 te montre ke yo lokalize deyò manbràn postsynaptic nan annulus perisynaptic alantou junctions sinaptik yo [30]. Gwoup I mGluR yo prezan tou nan selil periferik deyò sèvo a, reglemante siyal nociceptive ak doulè enflamatwa [31].

An tèm de espesifik selilè, byenke pi fò nan mGluR yo eksprime nan selil newòn yo, eksepsyonèlman, mGluR3 ak mGluR5 yo te eksprime nan selil glial yo nan tout sèvo a. Sepandan, varyasyon jenotipik selilè ta dwe rezon ki fè diferans lan nan ekspresyon mGluRs nan diferan kalite selil. Pou klarifye kontèks sa a epi etabli yon baz done sou entansite ekspresyon mGluRs nan diferan kalite selil nan cortical a, Zhang et al. (2014) [32] te fè yon transcriptome-wo rezolisyon lè l sèvi avèk RNA-Seq nan newòn pirifye, astwosit, mikroglia, ak divès eta spirasyon nan oligodendrocytes soti nan cortical sourit. Etid sa a endike ke mGluR1 se sitou eksprime nan newòn, tandiske mGluR5 gen plis ekspresyon entans nan astwosit yo pase nan newòn nan cortical a.

Gwoup I mGluRs Siyal nan sèvo

Siyal debaz nan gwoup I mGluRs

Tou de manm nan gwoup I mGluR genyen yon domèn ekstraselilè pou ligand natirèl ligand ak yon domèn sèt-transmembrane (7TM) pou sentetik alosterik modulator obligatwa. Sit ligand mGluR1 la gen yon estrikti kristal ki separe de domèn globular pa yon rejyon gon epi eksprime fòm repoze oswa aktif reseptè yo nan ouvèti oswa fèmen, respektivman, nan absans yon ligand [33]. Estrikti kristal imen mGluR1 ak mGluR50 nan domèn izole 7TM yo te byen etidye [34,35]. Enteresan, etid estriktirèl sa yo te jwenn ke mGluR1 a gen yon konfimasyon gwo epengl nan pozisyon an 2yèm bouk ekstraselilè, tankou klas A GPCRs yo. Yon lòt obsèvasyon enteresan te ke rejyon an transmembrane nan mGluR1 te kapab fòme yon dimer pa entèraksyon TM1-TM1 ak entèraksyon sa yo estabilize pa molekil kolestewòl [34].

Gwoup, mwen te rapòte deklanchman mGluR pwovoke repons osilatif myriad nan frekans diferan lajman akòz yon sèl rezidi asid amine nan domèn nan kouple G-pwoteyin nan mGluR1 (D854) ak mGluR5 (T840) [25]. Anplis de sa, kontni lipid nan manbràn plasma a ta ka gen yon enfliyans sou aktivite gwoup I mGluRs. Yo te wè tou de manm gwoup sa a yo prezan nan manbràn ak yon anviwònman lipid ogmante [36,37]. Sepandan, pa nan reseptè sa yo yo te wè ki asosye ak lipid-rich kannòt yo, sijere ke asosyasyon an ta ka pasajè. Yon etid rapòte ke asosyasyon sa a ant lipid kannòt ak mGluR1 depann sou kontni an kolestewòl nan manbràn nan epi yo ta ka amelyore pa obligatwa a agonist [38]. TM5 a ak twazyèm bouk intraselilè nan reseptè a gen yon motif kolestewòl-obligatwa ki ogmante nivo kolestewòl nan manbràn nan, amelyore deklanchman agonist-medyatè nan reseptè a. Sepandan, rediksyon nan nivo kolestewòl inibit activation siyal kinaz (ERK) ki depandan mGluR1-depandan [25,38]. Done sa yo endike asosyasyon ak règleman pozitif nan gwoup I mGluR siyal aktivasyon pa kannòt lipid yo ak kolestewòl manbràn.

Herba Cistanche

Gwoup I mGluRs yo makonnen pozitivman ak G-pwoteyin G q/11 la, ki nan en la stimul fosfolipas C 1 (PLC 1) ak aktive dyacilglycerol (DAG) ak inositol-1,4,5-trifosfat. (IP3). Lè sa a, reseptè IP3 yo (IP3R) deklanche entraselilè Ca2 plis lage [8], tandiske DAG nan manbràn plasma a, ansanm ak ekstraselilè Ca2 plis, aktive pwoteyin kinaz C (PKC) ak aktive fosfolipaz D (PLD), fosfolipaz A2 (PLA2). , ak mitogen-aktive pwoteyin kinaz (MAPKs) chemen [39]. Aktivasyon PKC atravè mGluR5 kapab tou ankouraje NMDAR [40]. Sepandan, N-methyl-D-aspartate reseptè (NMDAR)-depandan aktivasyon nan calcineurin, yon Ca2 plis chanèl-depandan fosfataz, ranvèse desensibilizasyon nan PKC-medyatè nan mGluR5 [41]. Anplis de sa, mGluR1 ka ogmante kaskad NMDAR nan newòn kortik atravè aktivasyon Ca2 plis -, calmodulin-, ak Src-depandan proline ki rich tirozin kinaz (Pyk2) [42]. Anplis de sa, mGluR1/5- medyatè entèraksyon pwoteyin Homer yo enpòtan tou. Homer ka fosforil IP3 ak aktive reseptè ryanodine ak pwoteyin Shank, ki fè pati konplèks pwoteyin NMDAR [43,44]. Couplage de protéines Homer ak mGluR1/5 tou aktive Akt atravè ki enplike fosfoinositide 3-kinase (PI3K), fosfoinositide kinaz depandan (PDK1), ak PI3K enhancer (PI3), ki mennen nan neuroprotection (Figi 1) [45 ,46]. Malgre ke gwoup I mGluRs mare nan G q / 11, ekspresyon de reseptè sa yo te montre kouple ak G s ak G i / o tou. Menm jan an tou, yo te montre mGluR1a marye ak G i / o, ki mennen nan eksitasyon cAMP nan selil ovè amstè Chinwa (CHO) twòp eksprime [47]. Egzanp sa a sijere ke gwoup I mGluRs ta ka marye ak yon varyete G-pwoteyin, ak konpreyansyon yo ta ka revele mekanis reseptè andojèn nan fòm natif natal, ki ta ka mennen nan konpreyansyon mekanis reseptè sa yo nan vivo tou.

Anplis de sa, yon gwoup I mGluRs tou modile kaskad siyal ERK a atravè IP 3- estimile Ca2 plis lage, pwoteyin Homer, ak Pyk2 [48,49]. Aktivasyon ERK enpòtan pou modulation kwasans selil, diferansyasyon, ak siviv, osi byen ke ogmantasyon faktè nerotwofik tankou faktè nerotwofik ki sòti nan sèvo (BDNF) [50], ki endike gwoup I neropwoteksyon mGluR-medyatè ta ka konte sou aktivasyon. nan siyal ERK. Sepandan, jan yo diskite pi wo a, mGluR5 eksprime plis nan selil glial pase nan newòn, espesyalman nan astwosit yo (Figi 2), kote yo fòme konplèks ak IP3 epi ogmante Ca2 plis nan selil intraselilè pou fasilite liberasyon glutamate ak kontribiye nan apoptoz astrosit. 51–54]. Etid yo te jwenn tou ke aktivasyon mGluR5 nan astrosit kortik ak ipokanp ka estimile chemen MAPK ak siyal PLD [55,56]. Aktivasyon selektif mGluR5 pa yon agonist inibit deklanchman microglial ak neroenflamasyon ki asosye ak nerotoksisite atravè chemen transdiksyon G q-siyal [57].

Gwoup I mGluR Desensibilisation ak trafik

Anpil GPCR sibi desensibilizasyon atravè aktivasyon dezyèm chemen mesaje a pou pwoteje reseptè yo kont eksitasyon pwolonje. Rezilta desansitizasyon nan dekouplage yon GPCR espesifik nan G-pwoteyin ki enplike. Plizyè mekanis desensibilizasyon GPCR yo te evalye, ak obsèvasyon yo sijere ke pwosesis la depann de plizyè reyalite, ki gen ladan kalite reseptè a, kalite ligand, ak kalite sistèm [59-61]. Fosforilasyon jwe yon pati enpòtan nan kèk desensibilizasyon GPPCR; fosforilasyon mennen reseptè a mare nan pwoteyin adaptè, tankou -arrestin, ki entèfere ak kouple G-pwoteyin epi mennen nan dezyèm jenerasyon mesaje chemen an [59]. Pou lòt moun, andositoz jwe yon pati enpòtan nan desensibilizasyon [61].

Plizyè desensibilizasyon kinaz-depandan nan gwoup I mGluR yo te teste byen lwen tèlman, epi li te wè ke PKC enpòtan nan desensibilizasyon nan agonist-medyatè nan gwoup I mGluRs. Pou egzanp, fosforilasyon mGluR1a pa PKC mennen nan desensibilisation nan reseptè a [62]. Enteresan, yo te montre deklanchman PKC afekte chemen mGluR1 makonnen ak G q, men li pa afekte kouple reseptè a ak chemen cAMP la. Done sa yo endike desensibilizasyon selektif mGluR1 atravè aktivasyon PKC [10]. Desensibilizasyon mGluR5 la te byen etidye olye ke mGluR1. Prezans plizyè résidus serin/threonine nan mGluR5 gendwa enplike nan pwosesis desensibilizasyon PKC-medyatè. mGluR5 gen yon sit obligatwa kalmodulin, ak nan eta a fondamantal, calmodulin reyaji ak mGluR5 nan rejyon an nan S881 ak S890 sit rezidi asid amine nan reseptè a, ak PKC yo te montre fosforil sit sa yo de obligatwa [63]. Kontrèman ak anpèchman PKC-medyatè nan kalmodulin obligatwa nan mGluR5 atravè fosforilasyon, calmodulin ka anpeche fosforilasyon PKC-depandan nan reseptè a [64]. Done sa yo sijere ke fosforilasyon PKC-depandan ak kalmodulin-obligatwa kontrebalance youn ak lòt. PKA, yon lòt dezyèm kinaz pwoteyin ki depann de mesaje, montre efè opoze sou pwosesis desensibilizasyon gwoup I mGluR la. Aktivasyon PKA rezilta nan disosyasyon nan pwoteyin adaptè soti nan C-tèminal nan reseptè a ak mennen nan anpèchman nan andositoz reseptè ak agonist-depandan desensibilizasyon nan mGluR1 [62]. Pou anpil desensibilizasyon GPCR, G-pwoteyin makonnen reseptè kinaz (GRK) jwe yon wòl enpòtan. Fosforilasyon GRK-medyatè nan résidus espesifik nan reseptè a rezilta nan obligatwa nan -arrestin ki dekouple reseptè a nan respektif G-pwoteyin yo [59-61]. Li te sijere pa plizyè etid ke GRKs te kapab kontwole desensibilisation nan tou de manm nan gwoup mwen an mGluR lè heterologously eksprime nan selil HEK293 ak newòn prensipal [65-67]. GRK2 te patisipe nan pwosesis desensibilizasyon mGluR1 ak mGluR5, ki sanble fosforilasyon endepandan [66,68]. Kontrèman, GRK4 te montre desensibilisation selektif mGluR1 nan newòn Purkinje serebeleux men pa mGluR5 [67]; menm jan an tou, GRK5 afekte woulman Purkinje mGluR1-medyatè [69]. Depi GRK yo anjeneral yo pa limite a espesifik substra yo, li te difisil jwenn modifikasyon rezidyèl GRK-medyatè nan gwoup I mGluRs.

Sipleman Cistanche

Referans

1. Ferraguti, F.; Crepaldi, L.; Nicoletti, F. Metabotropic Glutamate 1 Reseptè: Konsèp aktyèl ak pèspektiv. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 536–581.

2. Jakaria, M.; Park, S.-Y.; Haque, ME; Karthivashan, G.; Kim, I.-S.; Ganesan, P.; Choi, D.-K. Ajan newotoksik pwovoke blesi nan modèl maladi neurodegenerative: Konsantre sou patisipasyon reseptè glutamat. Devan. Mol. Neurosci. 2018, 11, 307.

3. Dingledine, R.; Borges, K.; Bowie, D.; Traynelis, SF Chanèl ion reseptè glutamat yo. Pharmacol. Rev. 1999, 51, 7–61.

4. PIN, J.-P.; Galvez, T.; Prézeau, L. Evolution, structure, and activation mechanism of family 3/C G-protein-coupled receptors. Pharmacol. La. 2003, 98, 325–354.

5. Willard, SS; Koochekpour, S. Glutamate, Glutamate Receptors, ak Downstream Signaling Pathways. Ent. J. Biol. Sci. 2013, 9, 948–959.

6. Gerber, U.; Gee, C.; Benquet, P. Metabotropic glutamate reseptè: Entracellular siyal chemen. Curr. Opinyon. Pharmacol. 2007, 7, 56–61.

7. PIN, J.-P.; Duvoisin, R. Reseptè yo glutamate metabotropik: Estrikti ak fonksyon. Neuropharmacology 1995, 34, 1-26.

8. Ribeiro, F.; Vieira, LB; Pires, RG; Olmo, RP; Ferguson, SS Metabotropic glutamate reseptè ak maladi neurodegenerative. Pharmacol. Res. 2017, 115, 179–191.

9. Abdul-Ghani, MA; Valiante, TA; Carlen, PL; Pennefather, PS Metabotropic glutamate reseptè makonnen ak pwodiksyon IP3 medyatè anpèchman IAHP nan newòn granule rat dante. J. Neurophysiol. 1996, 76, 2691–2700.

10. Dhami, GK; Ferguson, SS Règleman nan siyal reseptè glutamate metabotropik, desensibilizasyon ak andositoz. Pharmacol. La. 2006, 111, 260–271.

11. Schoepp, DD Devwale fonksyon reseptè glutamate metabotropik presinaptik nan sistèm nève santral la. J. Pharmacol. Eksp. La. 2001, 299, 12–20.

12. Kang, Y.; Henchcliffe, C.; Verma, A.; Vallabhajosula, S.; Li, B.; Kothari, PJ; Pryor, K.; Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT montre regilasyon mGluR5 nan Maladi Parkinson la. J. Neuroimaging 2018, 29, 97-103.

13. Berg, D.; Godau, J.; Trenkwalder, C.; Eggert, K.; Csoti, I.; Storch, A.; Huber, H.; Morelli-Canelo, M.; Stamelou, M.; Ries, V.; et al. AFQ056 tretman nan diskinezi levodopa-induit: Rezilta 2 esè kontwole owaza. Mon. Dezòd. 2011, 26, 1243–1250.

14. Armentero, M.-T.; Fancellu, R.; Nappi, G.; Bramanti, P.; Blandini, F. Pwolonje blokaj reseptè glutamate NMDA oswa mGluR5 diminye koripsyon nigrostriatal pandan y ap pwovoke chanjman metabolik selektif nan sikwi ganglia fondamantal nan yon modèl rat nan maladi Parkinson la. Neurobiol. Dis. 2006, 22, 1–9.

15. Pri, DL; Rockenstein, E.; Ubhi, K.; Phung, V.; MacLean-Lewis, N.; Askay, D.; Cartier, A.; Spencer, B.; Patrick, C.; Desplats, P.; et al. Chanjman nan ekspresyon mGluR5 ak siyal nan maladi Lewy kò ak modèl transjenik Alpha-Synucleinopathy-Enplikasyon pou Excitotoxicity. PLoS ONE 2010, 5, e14020.

16. Zhang, Y.-N.; Fan, J.-K.; Gu, L.; Yang, H.-M.; Zhan, S.-Q.; Zhang, H. Metabotropic glutamate reseptè 5 inibit -synuclein-induit microglia enflamasyon pwoteje kont nerotoksisite nan maladi Parkinson la. J. Neuroinflammation 2021, 18, 23.

17. Wang, W.-W.; Zhang, X.-R.; Zhang, Z.-R.; Wang, X.-S.; Chen, J.; Chen, S.-Y.; Xie, C.-L. Efè antagonist mGluR5 sou pasyan Parkinson ki gen Diskinezi L-Dopa-induit: Yon revizyon sistematik ak meta-analiz nan esè kontwole owaza. Devan. Aje Neurosci. 2018, 10, 262.

18. Crabbé, M.; Van der Perren, A.; Weerasekera, A.; Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; Van Laere, K.; Casteels, C. Chanje potansyèl mGluR5 obligatwa ak konsantrasyon glutamin nan 6-modèl rat OHDA nan maladi Parkinson egi ak diskinezi levodopa-induit. Neurobiol. Aging 2018, 61, 82–92.

19. Martin, LJ; Blackstone, CD; Huganir, RL; Pri, DL lokalizasyon selilè nan yon reseptè glutamate metabotropik nan sèvo rat. Neuron 1992, 9, 259–270.

20. Abe, T.; Sugihara, H.; Nawa, H.; Shigemoto, R.; Mizuno, N.; Nakanishi, S. Molekilè karakterizasyon yon roman metabotropic glutamate reseptè mGluR5 makonnen ak inositol fosfat / Ca2 plis transdiksyon siyal. J. Biol. Chem. 1992, 267, 13361–13368.

21. Hubert, GW; Paquet, M.; Smith, Y. Diferans lokalizasyon Subcellular mGluR1a ak mGluR5 nan Substantia Nigra rat ak makak. J. Neurosci. 2001, 21, 1838–1847.

22. Shigemoto, R.; Nomura, S.; Ohishi, H.; Sugihara, H.; Nakanishi, S.; Mizuno, N. lokalizasyon imunohistochimik nan yon reseptè glutamate metabotropik, mGluR5, nan sèvo rat la. Neurosci. Lett. 1993, 163, 53–57.

23. Romano, C.; Sesma, MA; McDonald, CT; O'Malley, K.; Van den Pol, AN; Olney, JW Distribisyon iminoreaktivite reseptè glutamate metabotropik mGluR5 nan sèvo rat. J. Konp. Neurol. 1995, 355, 455–469.

24. Bhattacharyya, S. Anndan istwa gwoup I Metabotropic Glutamate Receptors (mGluRs). Ent. J. Biochem. Selil Biol. 2016, 77, 205–212.

25. Catania, MV; Landwehrmeyer, GB; Testa, C.; Standaert, D.; Penney, J.; Young, A. Metabotropic glutamate reseptè yo diferan reglemante pandan devlopman. Nerosyans 1994, 61, 481-495.

26. Lopez-Bendito, G.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Luján, R. Distribisyon diferans nan gwoup I metabotropic glutamate reseptè pandan devlopman kortik rat. Sèrèb. Cortex 2002, 12, 625–638.

27. Romano, C.; van den Pol, AN; O'Malley, KL Amelyore ekspresyon devlopman bonè nan reseptè glutamate metabotropik mGluR5 nan sèvo rat: Pwoteyin, varyant mRNA episè, ak distribisyon rejyonal yo. J. Konp. Neurol. 1996, 367, 403–412.

28. Martínez-Galán, JR; López-Bendito, G.; Luján, R.; Shigemoto, R.; Fairén, A.; Valdeolmillos, M. Selil Cajal-Retzius nan cortical sourit byen bonè apre akouchman eksprime reseptè glutamate metabotropik fonksyonèl. Lajan ewo. J. Neurosci. 2001, 13, 1147–1154.

29. Luján, R.; Nusser, Z.; Roberts, JDB; Shigemoto, R.; Somogyi, P. Perisynaptic Kote Metabotropic Glutamate Récepteurs mGluR1 ak mGluR5 sou Dendrit ak Epin Dendritik nan Hippocampus Rat la. Lajan ewo. J. Neurosci. 1996, 8, 1488–1500.

30. Bhave, G.; Karim, F.; Carlton, SM; Iv, RWG Peripheral gwoup I metabotropic glutamate reseptè modile nociception nan sourit. Nat. Neurosci. 2001, 4, 417–423.

31. Zhang, Y.; Chen, K.; Sloan, SA; Bennett, ML; Scholze, AR; O'Keeffe, S.; Phatnani, HP; Guarnieri, P.; Caneda, C.; Ruderisch, N.; et al. Yon transkriptòm RNA-sekans ak baz done splicing nan glia, newòn, ak selil vaskilè nan cortical serebral la. J. Neurosci. 2014, 34, 11929–11947.

32. Tsuchiya, D.; Kunishima, N.; Kamiya, N.; Jingami, H.; Morikawa, K. Opinyon estriktirèl nan nwayo yo ligand-obligatwa nan yon reseptè glutamate metabotropik konplèks ak yon antagonist ak tou de glutamate ak Gd 3 plis. Pwosedi. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 2660–2665.

33. Wu, H.; Wang, C.; Gregory, KJ; Han, GW; Cho, HP; Xia, Y.; Niswender, CM; Katritch, V.; Meiler, J.; Cherezov, V.; et al. Estrikti nan yon Klas C GPCR Metabotropic Glutamate Reseptè 1 Lie ak yon Modulator Allosteric. Syans 2014, 344, 58–64.

34. Doré, AS; Okrasa, K.; Patel, JC; Serranovega, MJ; Bennett, KA; Cooke, RM; Errey, JC; Jazayeri, A.; Khan, S.; Tehan, B.; et al. Estrikti nan klas C GPCR metabotropic glutamate reseptè 5 domèn transmembran. Nat. Selil Biol. 2014, 511, 557–562.

35. Burgueño, J.; Anrichi, C.; Canela, EI; Mallol, J.; Lluís, C.; Franco, R.; Ciruela, F. Metabotropic glutamate tip 1 reseptè lokalize nan fraksyon ba-dansite caveolin ki rich manbràn plasma. J. Neurochem. 2003, 86, 785–791.

36. Francesconi, A.; Kumari, R.; Zukin, RS Règleman nan gwoup I Metabotropic Glutamate reseptè trafik ak siyal pa chemen an Kaveolar / Lipid Raft. J. Neurosci. 2009, 29, 3590–3602.

37. Kumari, R.; Castillo, C.; Francesconi, A. Agonist-depandan Siyal pa Gwoup I Metabotropic Glutamate Reseptè se reglemante pa Asosyasyon ak Domèn Lipid. J. Biol. Chem. 2013, 288, 32004–32019.

38. Hermans, E.; Challiss, J. Pwopriyete estriktirèl, siyal ak regilasyon nan gwoup I metabotropic glutamate reseptè yo: Pwototip fanmi C G-pwoteyin-reseptè makonnen. Byochim. J. 2001, 359, 465–484.

39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; Lei, S.; Orser, BA; Dudek, E.; Browning, MD; Macdonald, JF G-pwoteyin ki makonnen reseptè yo aji atravè pwoteyin kinaz C ak Src pou kontwole reseptè NMDA yo. Nat. Neurosci. 1999, 2, 331–338.

40. Alagarsamy, S.; Marino, MJ; Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; Conn, PJ Aktivasyon nan reseptè NMDA ranvèse desensibilizasyon mGluR5 nan sistèm natif natal ak recombinant. Nat. Neurosci. 1999, 2, 234–240.

41. Heidinger, V.; Manzèra, P.; Wang, XQ; Strasser, U.; Yu, SP; Choi, DW; Behrens, MM Metabotropic glutamate reseptè 1-pwovoke regilasyon aktyèl reseptè NMDA: Medyasyon atravè chemen kinaz Pyk2/Src-fanmi nan newòn kortikal yo. J. Neurosci. 2002, 22, 5452–5461.

42. Tu, JC; Xiao, B.; Yuan, JP; Lanahan, AA; Leoffert, K.; Li, M.; Linden, DJ; Worley, PF Homer mare yon nouvo motif pwolin rich ak lyen gwoup 1 Metabotropic Glutamate récepteurs ak IP3 récepteurs. Neuron 1998, 21, 717–726.

43. Tu, JC; Xiao, B.; Naisbitt, S.; Yuan, JP; Petralia, RS; Brakeman, P.; Doan, A.; Aakalu, VK; Lanahan, AA; Sheng, M.; et al. Konplèks mGluR/Homer ak PSD-95 pa fanmi Shank Pwoteyin Densite Postsynaptic. Neuron 1999, 23, 583–592.

44. Rong, R.; Ahn, J.-Y.; Huang, H.; Nagata, E.; Kalman, D.; Kapp, JA; Tu, J.; Worley, PF; Snyder, SH; Ye, K. PI3 kinase enhancer— Homer konplèks marye mGluR1 ak PI3 kinaz, anpeche apoptoz newòn. Nat. Neurosci. 2003, 6, 1153–1161.

45. Hou, L.; Klann, E. Aktivasyon Phosphoinositide 3- Sib kinaz-akt-mamifè nan chemen siyal rapamicin obligatwa pou depresyon alontèm depandan de reseptè glutamat Metabotropic. J. Neurosci. 2004, 24, 6352–6361.

46. ​​Aramori, I.; Nakanishi, S. Transduction siyal ak karakteristik farmakolojik nan yon reseptè glutamate metabotropik, mGluRl, nan selil CHO transfekte. Neuron 1992, 8, 757–765.

47. Mao, L.; Yang, L.; Tang, Q.; Samdani, S.; Zhang, G.; Wang, JQ Pwoteyin nan echafodaj Homer1b/c Lyen Metabotropic Glutamate Reseptè 5 nan kaskad Pwoteyin Kinaz kinaz siyal ekstraselilè nan newòn. J. Neurosci. 2005, 25, 2741–2752.

48. Nikodèm, AA; Pampillo, M.; Ferreira, LT; Dale, LB; Cregan, T.; Ribeiro, FM; Ferguson, SS Pyk2 dekonekte metabotropic glutamate reseptè G pwoteyin siyal men fasilite deklanchman ERK1/2. Mol. Brain 2010, 3, 4.

49. Balazs, R. Trophic Efè Glutamate. Curr. Top. Med. Chem. 2006, 6, 961–968.

50. Biber, K.; Laurie, DJ; Berthele, A.; Sommer, B.; Tölle, TR; Gebicke-Härter, P.-J.; Van Calker, D.; Boddeke, HWGM ekspresyon ak siyal gwoup I Metabotropic Glutamate reseptè nan Astrocytes ak Microglia. J. Neurochem. 1999, 72, 1671–1680.

51. Miller, S.; Romano, C.; Cotman, CW Growth factor upregulation nan yon reseptè glutamate metabotropik fosfoinositide makonnen nan astwosit kortik. J. Neurosci. 1995, 15, 6103–6109.

52. Pasti, L.; Volterra, A.; Pozzan, T.; Carmignoto, P. Osilasyon kalsyòm entraselilè nan astwosit: yon fòm kominikasyon ki trè plastik, bidirectionnelle ant newòn ak astrocytesIn situ. J. Neurosci. 1997, 17, 7817–7830.

53. Niswender, CM; Conn, PJ Metabotropic Glutamate Récepteurs: Fizyoloji, Farmakoloji, ak Maladi. Ann. Rev. Pharmacol. Toksik. 2010, 50, 295–322.

54. Servitja, J.-M.; Masgrau, R.; Sarri, E.; Picatoste, F. Gwoup I Metabotropic Glutamate Récepteurs Médiate Phospholipase D Stimulation nan rat Kiltive Astrocytes. J. Neurochem. 1999, 72, 1441–1447.

55. Peavy, RD; Conn, PJ Phosphorylation nan Mitogen-aktive Pwoteyin Kinase nan Kiltivasyon Rat Cortical Glia pa Stimulasyon nan Metabotropic Glutamate Reseptè. J. Neurochem. 1998, 71, 603–612.

56. Byrnes, KR; Stoica, B.; Loane, D.; Riccio, A.; Davis, M.; Faden, AI Metabotropic glutamate reseptè 5 aktivasyon inibit enflamasyon ki asosye ak microglial ak nerotoksisite. Glia 2009, 57, 550–560.

57. Iacovelli, L.; Bruno, V.; Salvatore, L.; Melchiorri, D.; Gradini, R.; Caricasole, A.; Barletta, E.; De Blasi, A.; Nicoletti, F. Native gwoup-III metabotropic glutamate reseptè yo makonnen ak mitogen-aktive pwoteyin kinaz/phosphatidylinositol-3-chemen kinaz yo. J. Neurochem. 2002, 82, 216–223.

58. Krupnick, JG; Benovic, JL Wòl reseptè kinaz ak arestin nan pwoteyin G-regilasyon reseptè makonnen. Ann. Rev. Pharmacol. Toksik. 1998, 38, 289–319.

59. Kelly, E.; Bailey, C.; Henderson, G. Agonist-selektif mekanis desensibilisation GPCR. Br. J. Pharmacol. 2008, 153, S379–S388.

60. Ferguson, SS Konsèp evolye nan andositoz reseptè G pwoteyin makonnen: Wòl nan desensibilizasyon reseptè ak siyal. Pharmacol. Rev. 2001, 53, 1–24.

61. Francesconi, A.; Duvoisin, RM Efè opoze nan pwoteyin kinaz C ak pwoteyin kinaz A sou siyal reseptè glutamate metabotropik: desensibilizasyon selektif nan inositol trisphosphate/Ca 2 plis chemen pa fosforilasyon nan domèn nan kouple reseptè-G pwoteyin. Pwosedi. Natl. Acad. Sci. USA 2000, 97, 6185–6190.

62. Gereau, RW; Heinemann, SF Wòl Pwoteyin Kinaz C Fosforilasyon nan Desansitizasyon Rapid nan Metabotropic Glutamate Reseptè. Neuron 1998, 20, 143–151.

63. Minakami, R.; Jinnai, N.; Sugiyama, H. Phosphorylation ak Calmodulin Liaison nan Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 5 (mGluR5) yo antagonis nan vitro. J. Biol. Chem. 1997, 272, 20291–20298.

64. Dale, LB; Bhattacharya, M.; Anborgh, PH; Murdoch, B.; Bhatia, M.; Nakanishi, S.; Ferguson, SS G Pwoteyin-makonnen reseptè kinaz-medyatè Desansitization nan Metabotropic Glutamate reseptè 1A Pwoteje kont lanmò selil. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38213–38220.

65. Dale, LB; Babwah, AV; Bhattacharya, M.; Kelvin, DJ; Ferguson, SS Modèl espasyal-tanporèl nan Inositol 1,4,5-Trifosfat, Kalsyòm, ak Pwoteyin Kinaz C Osilasyon Metabotropic Glutamate Reseptè-medyatè: Pwoteyin kinaz C-depandan fosforilasyon reseptè pa obligatwa. J. Biol. Chem. 2001, 276, 35900–35908.

66. Sorensen, SD; Conn, P. G kinaz reseptè pwoteyin makonnen kontwole fonksyon metabotropik glutamate reseptè 5 ak ekspresyon. Neuropharmacology 2003, 44, 699-706.

67. Ribeiro, F.; Ferreira, LT; Paquet, M.; Cregan, T.; Ding, Q.; Gros, R.; Ferguson, SS Phosphorylation-endepandan Règleman nan Metabotropic Glutamate Reseptè 5 Desensitization ak Entènasyon pa G Pwoteyin-makonnen Receptor Kinase 2 nan Neurons. J. Biol. Chem. 2009, 284, 23444–23453.

68. Sallese, M.; Salvatore, L.; D'Urbano, E.; Sala, G.; Storto, M.; Launey, T.; De Blasi, A.; Nicoletti, F.; Knopfel, T. G-pwoteyin-makonnen reseptè kinaz GRK4 medyatè desensibilisation omologe nan reseptè glutamate metabotropic. FASEB J. 2000, 14, 2569–2580.

69. Yamasaki, T.; Fujinaga, M.; Kawamura, K.; Furutsuka, K.; Nengaki, N.; Shimoda, Y.; Shiomi, S.; Takei, M.; Hashimoto, H.; Yui, J.; et al. Chanjman Dinamik nan Striatal mGluR1 men pa mGluR5 pandan Pwogresyon Patolojik Maladi Parkinson nan rat transjenik moun Alpha-Synuclein A53T: Yon etid Imaging Multi-PET. J. Neurosci. 2016, 36, 375–384.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* ak Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Depatman Syans lavi aplike, Lekòl gradye, Pwogram BK21, Inivèsite Konkuk, Chungju 27478, Kore di; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Melbourne Dementia Research Centre, Enstiti Florey nan nerosyans ak sante mantal, University of Melbourne, Parkville, VIC 3052, Ostrali

3 Depatman Biotechnologie, Kolèj Biomedikal ak Syans Sante, Enstiti Rechèch pou Maladi Enflamatwa (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Kore di

* Korespondans: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: plis 82-43-840-3905 (I.-SK); plis 82-43-840-3610 (D.-KC); Faks: plis 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Otè sa yo kontribye egalman nan travay sa a.