Vaksen kont Grip nan yon kontèks iminite ki deja egziste

Malgre ke nou devlope iminite grip depi yon laj byen bonè, li se ensifizan pou anpeche enfeksyon nan lavni ak tansyon antijenik nouvo. Youn nan fason yo pwopoze pou jenere iminite pwoteksyon alontèm kont yon pakèt tansyon viris grip la se ranfòse repons nan epitop yo konsève sou hemaglutinin la, pi gwo glikoprotein sifas viris grip la. Iminite umoral espesifik pou grip la gen ladan yon gwo fraksyon nan memwa iminitè an jeneral nan imen, epi li te rekonèt depi lontan ke iminite ki deja egziste nan grip fòme repons lan nan enfeksyon grip ki vin apre ak vaksen. Sepandan, mekanis yo pa ki preegzistan iminite modul repons a vaksinasyon grip la toujou pa konplètman konprann. Sèvi ak yon seri modèl matematik, nou eksplore plizyè ipotèz ki ka kontribiye nan diminye ogmantasyon nan antikò nan epitop konsève apre vaksinasyon repete.

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Eksepte pou moun ki iminitè gravman ak popilasyon ki trè izole sou zile ki lwen yo, pa gen moun ki nayif iminolojik kont grip la. Menm ti bebe yo jwenn iminite yo transfere nan men manman yo, sa ki ka afekte repons iminitè a vaksen oswa enfeksyon (Albrecht et al. 1977; Halasa et al. 2008; Voysey et al. 2017; Willis et al. 2020). Nan popilasyon ki pa vaksinen yo, yo estime premye enfeksyon grip la rive nan 5 premye ane lavi yo (Bodewes et al. 2011). Se poutèt sa, iminite grip la etabli byen bonè nan lavi epi li jenere iminite ki dire lontan kont souch ki enfekte a. Pou egzanp, moun ki granmoun aje yo te lajman pwoteje kont enfeksyon pa souch pandemi H1N1 2009 la (Centers for Disease and Prevention 2009), e li te sijere ke sa a se akòz ogmante tit antikò kwa-reyaktif pwovoke pa souch H1N1 ki sanble antijenik ki te sikile plis. pase 60 ane pi bonè (Hancock et al. 2009; Skountzou et al. 2010). Kidonk, iminite kont grip la ka dire plizyè deseni. Sepandan, nou ka re-enfekte ak grip plizyè fwa pandan viris la toujou ap mitasyon ak reyasòti pou chape anba iminite preetabli. Yo estime ke moun ki pa pran vaksen yo enfekte ak yon nouvo souch grip chak 3-7 ane (Kucharski et al. 2015).

Gen de fason souch grip sikile yo chanje sou tan. Drift antijenik rive nan akimilasyon gradyèl nan mitasyon nan glikoprotein hemagglutinin (HA) ak neuraminidase (NA), ki se antijèn prensipal yo sou sifas viral la. Tansyon viral antijenik yo ka evade antikò yo te pwovoke apre enfeksyon ak tansyon anvan yo, konsa pèmèt viris la drifted gaye nan popilasyon an. Drift antijenik responsab pou epidemi grip sezonye epi li mande pou yon refòmilasyon peryodik vaksen an. Chanjman antijenik yo lajman rive nan reasòtiman nan tansyon grip zoonotik. Chanjman antijenik yo ka lakòz pandemi ki pi grav tankou pandemi 1957 ak 1968 nan subtip H2N2 ak H3N2. Malgre ke gen divèsite sekans enpòtan ant tansyon, gen kèk kontrent sou varyasyon nan pwoteyin HA. An patikilye, mitasyon yo ki lakòz flote antijenik yo konsantre nan "tèt" HA (pòsyon ki pi lwen manbràn an), epi gen plis rejyon konsève sou "tij" molekil HA a ki ka pwovoke antikò pwoteksyon kwa yo ( Doud ak Bloom 2016; Neu et al. 2016). Efè iminite preetabli sou repons iminitè a nan enfeksyon grip oswa vaksinasyon an te yon enigm ki te krible jaden grip la depi kòmansman li. Etid ki fèt nan ane 1950 yo te demontre ke te gen yon efè iminite ki te deja egziste sou repons iminitè ki vin apre a enfeksyon oswa vaksinasyon (Francis 1955, 1960). Pou konplike bagay yo, iminite grip preetabli varye selon istwa pèsonèl ekspoze grip, ki trè varyab, patikilyèman ant diferan gwoup laj (Linderman et al. 2014; Gostic et al. 2019). Malgre ke ekspoze a sekans nan tansyon antijenik diferan toujou fòme repètwa antikò nan yon moun bay, nou ta ka espere yon ogmantasyon nan repons nan epitop konsève ak chak nouvo enfeksyon grip. Nan sistèm modèl bèt, yo montre yon ogmantasyon nan nivo antikò nan rejyon konsève tij HA a bay pwoteksyon heterosubtypic (Wei et al. 2010; Kanekiyo et al. 2013; Krammer et al. 2013, 2014; Margine; et al. 2013; Impagliazzo et al. 2015; Yassine et al. 2015). Menm jan an tou, gen prèv nan imen ki sijere ke antikò pwovoke pa repons nan subtip viris nan yon klad bay yo ka bay pwoteksyon limite nan lòt viris nan menm klad la (men se pa nesesèman nan viris nan yon klad diferan) (Gostic et al. 2016). Yon kesyon depi lontan se poukisa vaksen kont grip repete ak enfeksyon pa ranfòse tit antikò kwa-reyaktif nan nivo ase pou anpeche enfeksyon. Isit la, nou revize konpreyansyon nou sou repons iminitè imen an nan vaksinasyon grip la ak kijan iminite ki egziste deja afekte repons nan vaksen an. Nou diskite sou done yo sou mayitid repons antikò a diferan epitop grip ak fason sa yo ranfòse pa vaksinasyon an. Apre sa, nou egzamine ki jan modèl matematik senp yo ka itilize pou konprann faktè ki kontribye nan efè iminite ki deja egziste genyen sou ranfòse repons iminitè umoral pa vaksinasyon an.

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Klike la a pou w wè pwodwi Cistanche Enhance Immunity

【Mande plis】 Imèl:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

GWO IMINITE PREEXISTANTE POU GRIPAN NAN MOUN

Adilt ki an sante akimile wo nivo iminite kont viris grip atravè vaksen kont enfeksyon. Pa egzanp, antikò IgG, IgA, ak IgM ki reyaktif vaksen kont enflamasyon yo fasilman mezire pa tès imunosorban ki lye ak anzim (ELISA) nan san periferik adilt ki an sante (Fig. 1% nan MBC IgG nan san an.Sa a siyifikativman pi wo pase sa yo jwenn pou lòt antijèn vaksen komen tankou malmouton, lawoujòl, ribeyòl, oswa viris varisèl-zoster (VZV) (Fig. 1B, C; Rasheed et al. 2019; Eberhardt et al. 2020). Anplis de sa, selil plasma espesifik vaksen kont grip la reprezante ∼1% nan total selil plasma IgG nan mwèl zo a (Fig. 1D; Davis et al. 2020; Eberhardt et al. 2020). yon souzèstime pou omwen de rezon: kapab genyen lòt MBC ki reyaktif grip la ak selil plasma ki dire lontan nan lòt antijèn grip ki pa enkli nan analiz sa yo, epi nou pa detekte repons yo nan tansyon anvan yo reyaktif kwa-reyaktif ak vaksen aktyèl la. tansyon.

Akòz asòtiman kontinyèl tansyon grip sikile yo, epitop nouvo parèt sou tan, sitou nan tèt HA, e chanjman sa yo pèmèt viris la chape malgre iminite ki deja egziste. Kidonk, pou amelyore efikasite vaksen an, nou bezwen pi byen konprann ki jan iminite ki egziste deja gen enpak sou kapasite pou ranfòse epitop kwa-reyaktif ak jenere antikò pou nouvo epitop viris k ap sikile kounye a.

MEMWA RAPPEL REPONS APRÈ VAKSYON

Li te deja dekri ke gen yon ogmantasyon pasajè nan nimewo plasmablast nan san an periferik nan alantou jou 7 apre vaksinasyon oswa apre enfeksyon (Wrammert et al. 2011; Li et al. 2012; Ellebedy et al. 2016). Popilasyon selil sa a se spesifikasyon largantigen-espesifik ak mitasyon somatik, ki sijere ke li sòti nan yon popilasyon memwa ki rapidman aktive lè re-ekspozisyon nan antijèn kwa-reyaktif. Apre vaksinasyon prensipal oswa enfeksyon ak yon souch grip ki trè diferan tankou souch pandemi H1N1 2009 oswa yon souch H5N1 2005, majorite plasmablast sa yo espesifik pou rejyon tij HA ki pi byen konsève (Wrammert et al. 2011; Li et al. 2012; Ellebedy et al. 2014). Sa a gen anpil chans yon rezilta nan frekans segondè nan crosstie-espesifik tij-espesifik MBCs ak yon frekans ki ba nan selil B nan tèt la nan nouvo grip HA a (paske nan omoloji a sekans ki ba ant HA tèt nan nouvo pandemi ak souch grip sezonye- kurseur frekans precurseur nan klon MBC elaji konpare ak selil B nayif bay selil B memwa yon avantaj pandan yon repons rapèl. Anplis de sa, akòz ipèrmutasyon somatik anvan yo, reseptè selil B MBC yo espere tou gen pi gwo antijenisite pou antijèn pase selil B nayif yo. Eisen et al., 1969). Rapèl selektif nan MBCs kwa-reyaktif olye ke deklanchman eksklizif nan selil B nayif gen anpil chans kontribye nan obsèvasyon nan "sin orijinal antijenik" (OAS) (Francis 1955, 1960) nan ki repons iminitè a se skewed nan direksyon. epitop kwa-reyaktif ki ka gen yon pi ba afinite pou souch antijenik drifted la.

Figi 1. Adilt yo gen gwo nivo iminite ki deja egziste kont grip la. ELISA (n=38) (A) te mezire tit antikò IgG, IgA ak IgM nan vaksen kont grip la nan adilt moun ki an sante. Frekans selil B memwa antijèn espesifik yo espesifik pou malmouton, lawoujòl, ribeyòl, ak grip (B), oswa VZV ak grip (C) yo te mezire pa eksitasyon nan PBMCs ak quantification pa ELISpot jan yo dekri deja (Rasheed et al. 2019; Eberhardt et al. 2020). VZV ak grip-espesifik IgG selil plasma mwèl zo yo te quantifye pa ELISpot ak trase kòm pousantaj nan total IgG-sekre selil plasma mwèl zo (D).

TIT ANTIKÒ KI PREEZISTANTE AFFEKTE GANDITE REPONS LA

Malgre avantaj ki genyen nan sonje memwa apre vaksinasyon, gen tou prèv pou entèferans nan repons iminitè a pa memwa ki deja egziste. Tipikman, moun ki gen gwo tit antikò kwa-reyaktif ki deja egziste yo gen yon pik siyifikativman redwi nan nimewo plasmablast sikile espesifik antijèn apre vaksinasyon grip la (Ellebedy et al. 2020). Moun ki gen pi wo tit antikò ki deja egziste tou gen yon ogmantasyon redwi nan tit antikò apre vaksinasyon (Ellebedy et al. 2014, 2020). Se poutèt sa, repons iminitè endividyèl yo ka modile pa tit antikò yon moun ki deja egziste, epi kòm tit antikò nan grip la diminye ak tan, limit la nan modulasyon ka chanje sou tan. Sa a te vin evidan nan repons iminitè a vaksen kont grip nan moun ki pran vaksen chak ane konpare ak moun ki te sote vaksen kont grip pou omwen 3 zan. Figi 2 montre repons pou vaksinasyon grip sezonye nan de gwoup moun sa yo. Figi 2A montre relasyon ant tit antikò anvan ak apre vaksinasyon an. Anvan vaksinasyon an, tit antikò yo te siyifikativman pi ba nan moun ki te sote pran vaksen kont grip pou omwen 3 ane (kare louvri) konpare ak moun ki te resevwa yon vaksen kont grip ane anvan an (kare plen). Si tit antikò yo pa chanje apre vaksinasyon an, pwen done yo ta tonbe sou liy ki gen pant=1 (liy tire). Yon ogmantasyon nan tit antikò apre vaksinasyon ta pozisyone pwen yo anlè liy sa a. Si tit antikò ki deja egziste yo pa afekte ranfòsman, nou ta espere pwen yo aliye paralèl ak liy tirè an. Sepandan, pi bon anfòm (liy solid) gen yon pant mwens pase youn (pi piti kare; pant=0.45; 95% CI=[0.37;0.68]), ki montre ke moun ki gen pi ba antikò preegziste. tit yo gen yon ogmantasyon siyifikativman pi wo, jan yo ka wè nan distans la ogmante pi wo a liy lan tirè. Figi 2B montre relasyon ki koresponn ant tit antikò prevaksinasyon an ak grandè ogmantasyon an, ki defini kòm yon ogmantasyon pli nan tit antikò, pou repons nan gwoup "sote" (kare louvri) ak "anyèl" (kare plen). Ogmantasyon pliye (sa vle di, ogmantasyon pliye) nan repons antikò a diminye ak yon ogmantasyon nan tit antikò prevaksinasyon ki koresponn lan. Figi 2C montre kouman frekans MBC ak antikò ki deja egziste yo ka modile repons sa yo. Avèk nivo ki ba nan iminite ki deja egziste, reyaktivasyon nan selil B memwa kwa-reyaktif vin tounen yon faktè dominan defini repons lan, tandiske, ak nivo segondè nan iminite preegziste, fidbak negatif nan antikò kwa-reyaktif la ka kontribye nan diminye repons lan an jeneral.

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

OGRAFÈ REPONS POU DIFEREN EPITOPE

Repons iminitè yo nan diferan epitop apre vaksinasyon yo ka afekte pa balans selil B memwa ki deja egziste ak tit antikò ki deja egziste nan epitop sa yo. Pou egzanp, apre yon vaksinasyon prensipal ak yon nouvo souch H5N1, espesifik nan antikò pwovoke pa vaksinasyon an se majorite skewed nan epitop yo ki pi lajman kwa-reyaktif tij espesifik. Sa a se yon rezilta pi gwo kantite MBC espesifik tij ki deja egziste yo te pwovoke pa ekspoze anvan H1N1 ki pataje epitop tij kwa-reyaktif, ak mank de memwa ki deja egziste nan domèn tèt roman H5 la. Sepandan, apre yo fin ekspoze segondè a souch H5N1 pa vaksinasyon rapèl, repons iminitè a trè dekonpoze anvè repons antikò espesifik tèt yo, tandiske tit antikò espesifik tij yo rete lajman pa chanje. Youn nan mekanis potansyèl pou dominasyon antikò HA-tèt kont tij-espesifik apre vaksinasyon H5N1 segondè se ke gwo tij-espesifik ti kò antikò entèfere ak repons lan sonje memwa. Figi 3 montre repons antikò a nan tèt ak tij apre vaksen ak vaksen grip sezonye trivalan (TIV) (Fig. 3A, D), gwo dòz nouvo souch H5N1 (Fig. 3B, E), ak dòz ki ba nan souch H5N1 ak ajoute. adjuvant (figi 3C, F). Menm jan ak done yo pou sote kont vaksen anyèl yo (Fig. 2), ogmantasyon pliye nan repons antikò nan tèt la oswa tij HA se negatif korelasyon ak tit antikò prevaksinasyon nan epitop sa yo. Nan ka vaksinasyon ak TIV sezon an (Fig. 3A), tit prevaksinasyon an nan antikò tou de tij HA a ak tèt HA nan H1N1 sipèpoze. Nan ka sa a, nan ki preegziste tij HA ak tèt antikò reyaktif yo sanble, ogmantasyon nan pliye nan tit antikò se menm jan kèlkeswa spesifik epitop ak korelasyon ak tit yo prevaksinasyon (figi 3D). Nan ka vaksinasyon segondè ak souch roman H5N1 (figi 3B, C), te gen pi wo nivo antikò nan tij la pase tèt la nan HA (e pa gen okenn moun ki gen tit ki ba anpil nan tij la). Nan ka sa a, ogmantasyon nan tit antikò yo te skewed nan direksyon domèn nan tèt HA, ki ekspoze siyifikativman pi ba tit prevaksinasyon.

Figi 2. Ranfòse antikò apre vaksinasyon grip la. ELISA te mezire tit antikò pou antijèn vaksen kont grip la anvan ak 14 d apre vaksinasyon an nan moun ki te pran vaksen ane anvan an (anyèl), ak moun ki te sote vaksen kont grip la pou omwen 3 ane (sote). (A) Relasyon ant tit antikò anvan ak apre vaksinasyon an. (B) Relasyon ki genyen ant ogmantasyon pliye nan tit antikò ak tit prevaksinasyon an. (C) Yon chema ki montre kijan MBC ki deja egziste ak tit antikò ka afekte repons rapèl apre vaksinasyon grip sezonye.

Figi 3. Repons antikò nan tèt la ak tij nan hemagglutinin (HA). Ogmante antikò HA espesifik nan tèt ak tij apre vaksinasyon ak H1N1 inaktive (nan vaksen grip sezonye trivalan [TIV], [A, D], gwo dòz H5N1 [B, E], ak dòz ki ba H5N1 ak adjuvant [C). , F]). Pou H5N1 nou itilize done ki soti nan vaksinasyon ranfòsman an (gade tou Fig. 6). (A–C) Trase tit antikò apre vaksinasyon an. Si tit antikò yo pa chanje apre vaksinasyon an, pwen done yo ta tonbe sou liy ki gen pant=1 (liy tire). Liy ki pi bon an (liy solid, pant < 1) montre ke gen plis ranfòse lè tit inisyal yo ba. (D–F) Iminite prevaksinasyon diminye ogmantasyon ak relasyon an apeprè lineyè sou yon trase mòso bwa. (Panno kreye ak done ki soti nan Ellebedy et al. 2014, 2020.)

MODELING REPONS POU TÈT AK TIJ HA

Modèl matematik repons iminitè umoral la ka itilize pou eksplore diferan ipotèz sou fason selil B memwa ki deja egziste yo ak antikò afekte ranfòse repons a diferan epitop apre vaksinasyon an. Figi 4 montre yon modèl senp de epitop ki dekri deja ki konsantre sou epitop tèt ak tij HA ak entèraksyon yo ak selil B ak antikò espesifik nan epitop sa yo (Zarnitsyna et al. 2016). Figi 4A montre yon chema pou yon modèl debaz repons iminitè umoral (modèl "debaz") ak twa modifikasyon li yo ki reflete twa mekanis adisyonèl (kode koulè). Nan modèl debaz la, antijèn espesifik selil B yo ankouraje pa antijèn, sibi ekspansyon klonal, epi pwodui antikò. Stimulasyon selil B espesifik yo ap kontinye jiskaske tout antijèn yo dekonpoze. Nan modèl debaz la, ogmantasyon pliye nan tit antikò se endepandan de tit prevaksinasyon an. Gen plizyè fason nan ki antikò ki deja egziste yo ka diminye repons rapèl (Zarnitsyna et al. 2016). Modèl clearance antijèn (ACM) ipotèz ke antikò ki deja egziste yo lakòz pi vit clearance nan antijèn nan diminye tan pou entèraksyon selil B ak li epi, kidonk, ki mennen nan mwens ekspansyon selil B ak mwens pwodwi antikò. Fc reseptè-medyatè anpèchman modèl (FIM) ipotèz ke antikò ki deja egziste fòme konplèks iminitè inhibiteur ki diminye aktivasyon an nan antijèn-espesifik selil B yo pa relye reseptè B-selil ki mare nan epitop antijenik la ak B-selil Fc RIIB ki lye a. Fc pòsyon nan antikò a nan konplèks iminitè a (Nimmerjahn and Ravetch 2010). Modèl maskin epitop (EMM) ipotèz ke antikò ki deja egziste ak selil B espesifik pou menm epitop la ta fè konpetisyon pou lye ak epitop sa a sou antijèn, epi li anpeche pwopagasyon selil B espesifik epitop yo. Sa rive kòm yon rezilta nan kontrent fizik ki asosye ak gwosè a nan antikò epi yo pa afekte obligatwa a ak pwopagasyon nan selil B espesifik pou lòt epitop ki distans espasyal. Kontrèman ak modèl ACM a, kote antijèn yo retire pi vit lè yo lye ak antikò a, nan modèl EMM, pwodiksyon antikò yo reglemante malgre prezans antijèn yo kontinye. Lè w ap konsidere yon modèl senp de epitop ak repons nan tèt la ak tij nan HA (Fig. 4B), antijèn nan ta ka nan kat eta, ak eta yo defini pa antikò obligatwa nan tèt la ak / oswa tij. Antijèn gratis la rele HS, tandiske OS, HO, ak OO reprezante antijèn ki gen antikò ki mare ak H (epitop tèt), S (epitop tij), oswa toude epitop, respektivman.

Figi 4. Chema pou modèl matematik pou eksplike diminye ogmantasyon nan repons antikò. (A) Chema pou modèl debaz yon sèl-epitop la ak twa modifikasyon li yo ki enkòpore twa mekanis diferan: clearance antijèn antikò ranfòse (ACM, an vèt), Fc R-medyatè anpèchman (FIM, an ble), ak maskin epitop (EMM). , nan zoranj). (B) Modèl yon sèl-epitop la pwolonje nan yon modèl de-epitop lè li enkli yon sèl epitop sou tèt la nan HA (H) ak yon sèl epitop sou tij la nan HA (S). Liaison antikò espesifik tèt (AH) ak antikò espesifik tij (AS) defini kat eta posib nan antijèn nan: antijèn gratis ki pa gen okenn antikò mare (HS), antijèn ki mare nan antikò nan tèt la (OS), antijèn mare pa antikò nan tij la (HO), ak antijè ki mare pa tou de antikò (OO).

Figi 5. Modèl diskriminasyon. (A) Prediksyon modèl pou modèl debaz la ak modifikasyon li yo ki enkòpore twa mekanis diferan: clearance antijèn (ACM), Fc-reseptè medyatè anpèchman nan deklanchman selil B (FIM), ak maskin epitop (EMM). Sèvi ak yon modèl de-epitop, nou predi ki jan diferan nivo nan antikò espesifik tèt ak tij prevaksinasyon afekte ranfòse nan tit antikò nan tèt la ak tij nan HA. Yo te itilize dis seri diferan nan diferan tit antikò nan tèt ak tij (ki imite 10 moun diferan) pou prediksyon ogmantasyon pliye apre vaksinasyon an nan tit antikò. Repons nan tèt (sèk wouj) ak tij (triyang ble) nan chak moun yo konekte pa yon liy. (B) Trase korespondan yo soti nan twa etid eksperimantal. (C) Chema ki montre kouman selil B memwa ak antikò prevaksinasyon yo afekte repons pou premye ak ranfòse vaksen ak nouvo pandemi H5N1. Segondè frekans prevaksinasyon selil B memwa tij espesifik yo defini repons prensipal la ak yon rapèl fò nan antikò tij espesifik yo. Sepandan, ogmante tit antikò espesifik tij yo apre premye vaksinasyon H5N1 an anpeche plis ranfòse antikò espesifik tij yo apre vaksinasyon segondè a. Olye de sa, antikò ki fèk pwodwi apre dezyèm vaksinasyon an se sitou espesifik nan tèt.

Twa mekanis ki enkòpore nan modèl ACM, FIM, ak EMM ta ka chak eksplike rediksyon nan ogmantasyon pliye antikò akòz antikò ki deja egziste, men nou te jwenn ke modèl de epitop yo fè prediksyon diferan si nou konpare kijan repons nan tèt la ak tij. nan HA pou chak moun depann sou tit prevaksinasyon nan tèt ak tij (Fig. 5A; Zarnitsyna et al. 2016). Pou chak moun, nou sipoze diferan nivo inisyal antikò nan tèt la (sèk wouj) ak nan tij la (triyang ble), epi nou konekte repons yo prevwa a tèt la ak tij nan yon moun apre vaksinasyon an ak yon liy. Yo montre rezilta ranfòsman pou 10 kondisyon inisyal diferan ki melanje tit antikò segondè ak ba inisyal pou tèt la ak tij. Modèl debaz la predi ke ranfòse yo pral endepandan de nivo iminite ki deja egziste epi, Se poutèt sa, tout liy yo orizontal ak nan menm wotè. Modèl ACM a predi ke clearance antijèn egalman afekte repons yo nan tèt la ak tij kòm obligatwa nan antikò nan nenpòt epitop pral retire antijèn an antye. Kidonk, liy yo paralèl, epi wotè yo detèmine pa tit total antikò ki deja egziste nan chak moun. Nan modèl FIM la, lyezon konplèks antikò-antijèn (atravè pòsyon Fc nan antikò a) ak Fc RIIB sou yon selil B mennen nan anpèchman deklanchman selil B kèlkeswa spesifik epitop li yo. Modèl FIM la predi ke antikò ki deja egziste nan youn epitop yo menm jan an afekte jenerasyon an nan repons yo nan tou de tèt la ak tij nan HA epi, kidonk, liy yo pou chak moun yo orizontal. Modèl EMM la pwopoze ke iminite ki deja egziste sèlman afekte repons lan nan epitop ki mare nan antikò, epi repons espesifik tèt yo ak tij yo ka ranfòse pa diferan kantite depann sou tit antikò prevaksinasyon yo. Plis antikò ki deja egziste nan yon epitop bay yo ta lakòz plis maskin ak mwens ranfòse nan repons lan nan epitop sa a, ak modèl la EMM predi ke liy ki konekte repons nan tèt ak tij pou tout moun tonbe sou yon dyagonal ak yon pant negatif. Kounye a nou konpare prediksyon modèl yo ak done ki soti nan twa etid vaksen kote moun yo te pran vaksen ak HA soti nan H1N1 ak H5N1 (done nan Fig. 3). Done eksperimantal yo te re-analize pou jenere yon konplo ki sanble ak sa ki nan Figi 5A pa konekte repons antikò nan tèt la ak tij HA ak yon liy pou chak moun. Pou tout twa etid vaksinasyon yo, liy ki konekte repons ak tèt ak tij nan chak moun (liy mens) ak yon liy mwayèn ki sèvi ak tout done yo (liy epè) yo montre nan Figi 5B. Nou jwenn ke mwayèn pant yo soti nan liy mens moun nan (pa montre) se siyifikativman diferan de zewo. Sa a sijere ke repons nan tèt ak tij yo ranfòse nan diferan degre nan chak moun epi, kidonk, li pa konsistan avèk modèl yo ACM ak FIM nan ki anpèchman nan tèt- ak tij-espesifik repons yo prevwa yo dwe menm jan an. Okontrè, pant mwayen an pa siyifikativman diferan de pant anfòm pou tout done (liy epè) ki sipòte modèl EMM la.

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Modèl EMM a sipoze ke repons nan tèt la ak tij HA yo pwodwi poukont li, ak tit ki deja egziste nan tèt la pa ta afekte ranfòse nan antikò nan tij la (ak vis vèrsa). Nou ta renmen remake ke nan tout twa konsidere etid vaksen nivo inisyal la nan antikò nan tèt la roman te relativman ba. Nan ka sa a, nou pa atann anpil entèferans ant antikò yo ak selil B obligatwa nan epitop yo sou tèt la ak ranfòse nan repons yo nan epitop yo sou tij la nan HA, epi nou pa jwenn okenn korelasyon enpòtan ant tit inisyal la nan tèt-. antikò espesifik ak ogmantasyon pliye nan antikò espesifik tij nan etid sa yo. Sepandan, sipozisyon sa a ka pa vre nan ka gwo antikò espesifik ki egziste deja, ak kontribisyon nan diferan mekanis ki dekri nan modèl ACM, FIM, ak EMM sou repons rapèl nan diferan senaryo, pou egzanp, apre repete vaksinasyon sezon an oswa enfeksyon, poko detèmine.

REPONS ANTIKÒ POU TIJ HA PANDAN PRIME AK BONSE VAKKSANSYON H5N1

Youn nan kesyon ki rete yo se poukisa repons nan tij HA a te ranfòse pandan vaksinasyon prensipal la men se pa vaksinasyon segondè ak H5N1 (Ellebedy et al. 2014, 2020). Nou itilize etid vaksen H5N1 adjuvans la kòm yon egzanp paske li te jenere yon repons jeneral ki pi solid. Figi 6 montre ranfòsman pliye antikò pou tij HA parapò ak tit prevaksinasyon yo pou vaksen premye ak ranfòsman ak H5N1 adjuvan. Premye tit antikò nan tij la anvan vaksinasyon prensipal la te pi ba konpare ak tit inisyal yo anvan vaksinasyon segondè, e sa kapab eksplike ogmantasyon relativman gwo pliye pandan vaksinasyon prensipal la ak ogmantasyon limite pandan vaksinasyon segondè. Sa a se menm jan ak repons moun ki pran vaksen anyèl ak sote yo montre nan Figi 2 kote moun ki te pran vaksen an pi resamman e ki te gen pi wo tit antikò ki te deja egziste yo te redwi ogmantasyon pli nan tit antikò.

DISKISYON

Grip se yon patojèn ki montre anpil varyasyon souch. Sa pèmèt li enfekte moun plizyè fwa, chak fwa fòme ak modile memwa iminitè grip espesifik. Kòm yon rezilta, nivo iminite a grip nan imen se ekstrèmman wo, ak MBC espesifik grip yo souvan gen ladan omwen 1% nan total MBC sikile. Sa a siyifikativman pi wo pase frekans MBC espesifik pou lòt antijèn vaksen timoun yo itilize souvan (figi 1). Malgre nivo segondè nan iminite akeri, repons iminitè a epitop yo konsève sou viris la pa ase pou anpeche nouvo enfeksyon. Isit la nou analize twa etid vaksen kote iminite kont grip la te ranfòse ak nouvo tansyon pandemik ak objektif pou konprann ki jan iminite preegziste module repons antikò yo nan epitop yo konsève sou tij HA. Iminite ki deja egziste gen ladan tou de selil B memwa ak antikò, e byenke frekans ogmante nan selil B memwa ka benefisye repons segondè a, fidbak negatif nan antikò ka limite li. Nou jwenn ke moun ki gen gwo tit antikò kwa-reyaktif ki deja egziste yo gen yon repons pi ba-mayitid nan vaksen ak yon repons rapèl redwi malgre nivo segondè frekans MBC preetabli (figi 1 ak 2). Sèvi ak modèl matematik nou analize kontribisyon nan diferan faktè tankou frekans MBC, tit antikò prevaksinasyon, ogmante clearance nan antijèn ki mare nan antikò a an konparezon ak antijèn gratis, anpèchman deklanchman selil B atravè lyezon nan konplèks iminitè antikò-antijèn nan reseptè inhibiteur. sou selil B, ak maskin epitop sou antijèn nan pa antikò pou sonje repons apre vaksinasyon an (gade modèl chematik nan Fig. 4).

Figi 6. Ranfòse repons antikò nan tij HA pandan premye vaksen ak vaksen H5N1 adjuvan ak mank de ranfòsman apre vaksinasyon ranfòsman an. Triyang plen ak triyang louvri se repons yo nan tij HA apre vaksen premye ak ranfòsman, respektivman. Iminite prevaksinasyon diminye ogmantasyon an, ak relasyon an apeprè lineyè sou yon konplo boutèy demi lit. (Figi ki te kreye apati done nan Ellebedy et al. 2020.)

Nan ka repons prensipal yo nan nouvo tansyon grip tankou souch pandemi H1N1 2009 la, oswa yon souch H5N1 ki trè divergent, gen ti tit antikò ki deja egziste ak pi wo frekans MBC espesifik tij HA kwa-reyaktif an konparezon ak tèt HA espesifik. MBC yo. Kidonk, an repons a enfeksyon prensipal oswa vaksinasyon ak tansyon sa yo, gen yon repons fò sonje nan antikò tij HA espesifik. Entrigan, sou ekspoze segondè a souch H5N1, repons antikò a se majorite skewed nan direksyon epitop yo tèt HA olye ke epitop yo tij HA (figi 3 ak 5). Nou fè ipotèz ke sa a se akòz gwo tit antikò tij-reyaktif HA ki deja egziste nan moman vaksinasyon segondè (Fig. 5C) epi eksplore twa mekanis diferan ki ka mennen nan rediksyon nan repons lan lè l sèvi avèk modèl matematik senp (Fig. 4 ak 5). Nou te jwenn ke modèl maskin epitop la pi byen refè done yo nan senaryo yon repons a yon nouvo souch pandemi. Nou remake ke lòt mekanis konsidere, tankou clearance antijèn antikò-amelyore ak anpèchman nan aktivasyon selil B pa deklanche reseptè inhibiteur sou selil B pa konplèks antijèn-antikò, ka lajman defini repons yo rapèl nan senaryo diferan nan vaksinasyon ak enfeksyon. Lefèt ke repons antikò a detounen anvè spesifik yo pa menm pi souvan nan repètwa antikò a nan moman vaksinasyon H5N1 segondè a ka yon rezilta benefik nan maskin epitop pandan li elaji repètwa iminitè a.

Nou itilize yon modèl senp de epitop ak yon epitop sou tèt ak yon epitop sou tij HA pou fè prediksyon pou diskriminasyon modèl. Li te etabli ke HA gen plizyè epitop sou tèt la ak mwens epitopes sou tij la (Caton et al. 1982; Das et al. 2013). Enkòporasyon an nan epitop miltip sou tèt la nan HA nan modèl la ta mande pou konsiderasyon nan entèferans esterik. Entèferans esterik rive nan gwosè konparab HA ak molekil antikò ak pwoksimite epitop tèt yo. Entèferans esterik yo te deja pwopoze nan yon kontèks efikasite netralizasyon nan epitop (Ndifon et al. 2009), epi li sipòte pa syans stoichiometrik nan obligatwa nan antikò nan tèt la nan HA sou viris la entak (Taylor et al. 1987; Taylor ak Dimmock 1994). Nou ka entwodui yon paramèt ki defini entèferans esterik pou yon antikò ki mare nan yon epitop tèt pa sèlman bloke lyezon plis antikò oswa reseptè Bcell nan menm epitop la, men tou inibit obligatwa nan epitop ki tou pre sou tèt HA. Nou te montre ke modèl multiepitope ak epitop adisyonèl sou tèt HA, epi ki konsidere entèferans esterik ant epitop yo sou tèt la, jenere dinamik ak prediksyon menm jan ak modèl de epitop yo montre nan Figi 5 (Zarnitsyna et al. 2016) . Nan syans ki dekri isit la, antikò espesifik tèt yo te ba nan moman vaksinasyon an paske tou de H1N1 ak H5N1 se te nouvo tansyon pandemik. Kòm pa gen okenn korelasyon ant tit yo antikò ki deja egziste nan tij la ak ogmantasyon pliye nan antikò nan tèt la, sa sijere ke tij-espesifik ti kò antikò pa afekte jenerasyon an nan repons nan tèt la nan HA (Zarnitsyna et al. 2016) . Nan ka a nan tansyon drifted sezon an, nou ta atann pi wo nivo nan iminite preegziste nan tèt la nan HA, ak antikò tèt-espesifik ka entèfere ak B-selil obligatwa nan tij la paske nan antrav esterik. Apwòch modèl nou an ka fasilman pwolonje pou konsidere entèferans esterik asimetri kote antikò tèt yo ta ka siprime jenerasyon antikò tij men pa vise vèrsa. Kòm done eksperimantal ki enpòtan yo vin disponib, sa ta dwe pèmèt nou evalye wòl potansyèl entèferans esterik asimetri nan ranfòse tit antikò tij-reyaktif pandan diferan senaryo vaksen oswa enfeksyon ak tansyon antijenik.

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Malgre ke ogmantasyon nan tit antikò an repons a vaksen an te trè ba nan matyè ki te resevwa vaksen kont grip sezonye a ki te repete vaksen an ki gen ladan ane a anvan etid la (Fig. 2), vaksen anyèl bay benefis enpòtan. Pa egzanp, li enpòtan pou nou pa neglije lefèt ke malgre gwo kantite repons lan nan moun ki te sote vaksen yo, tit yo apre vaksen an pa t depase sa moun ki te pran vaksen an nan ane anvan an. Anplis de sa, byenke repons rapèl memwa a sanble limite nan moun ki vaksen yo repete ki gen gwo tit antikò kwa-reyaktif ki deja egziste, sa pa anpeche posiblite pou vaksinasyon an pwovoke espesifik antikò espesifik souch yo. Kòm grandè spesifik antikò roman ki sòti nan selil B nayif yo ta gen anpil chans nan tit ki pi ba anpil konpare ak gwo tit antikò kwa-reyaktif ki deja egziste yo, sa ka pa ogmante dramatikman tit yo an jeneral men li ka toujou enpòtan pou iminolojik nan ka yon viral. defi. Malgre ke gen yon gwo korelasyon negatif ant tit antikò ki deja egziste ak grandè ogmantasyon nan tit antikò kwa-reyaktif, ka gen yon ekspansyon nan spesifik antikò roman nan sant jèminal yo. Kidonk, vaksinasyon repete ka afekte ak mete ajou repètwa iminitè a an jeneral. Ranfòsman limite nan antikò tij HA-reyaktif apre vaksinasyon H5 segondè ak nan tit antikò nan vaksen repete soulve kesyon konsènan limit yo nan ranfòse antikò kwa-reyaktif. Modèl maskin epitop predi ke ogmante dòz la antijèn ka simonte ogmantasyon limite nan antikò akòz maskin nan epitop yo sou antijèn pa antikò ki deja egziste (Zarnitsyna et al. 2016). Lòt estrateji tankou enklizyon nan adjuvant, platfòm vaksen nouvo, oswa nouvo iminojèn yo pral gen chans pou yo mande pou plis ranfòse nan tit antikò lajman kwa-reyaktif.

REFERANS

Albrecht P, Ennis FA, Saltzman EJ, Krugman S. 1977. Pèsistans nan antikò matènèl nan tibebe ki depase 12 mwa: mekanis nan echèk vaksen lawoujòl. J Pediatr 91: 715–718. doi:10.1016/S0022-3476(77)81021-4

Bodewes R, de Mutsert G, van der Klis FR, Ventresca M, Wilks S, Smith DJ, Koopmans M, Fouchier RA, Osterhaus AD, Rimmelzwaan GF. 2011. Prevalans nan antikò kont grip sezonye A ak viris B nan timoun nan Netherlands. Clin Vaccine Immunol 18: 469–476. doi:10.1128/CVI.00396-10

Caton AJ, Brownlee GG, Yewdell JW, Gerhard W. 1982. Estrikti antijenik viris grip A/PR/8/34 hemagglutinin (soustip H1). Selil 31: 417–427. doi:10.1016/ 0092-8674(82)90135-0

Sant pou Kontwòl ak Prevansyon Maladi (CDC). 2009. Repons antikò serik kwa-reyaktif nan yon nouvo viris grip A (H1N1) apre vaksen ak vaksen kont grip sezonye. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 58: 521– 524.

Das SR, Hensley SE, Ince WL, Brooke CB, Subba A, Delboy MG, Russ G, Gibbs JS, Bennink JR, Yewdell JW. 2013. Defini grip A viris hemaglutinin antigenic drift pa seleksyon antikò monoklonal sekans. Cell Host Microbe 13: 314–323. doi:10.1016/j.chom.2013.02.008

Davis CW, Jackson KJL, McCausland MM, Darce J, Chang C, Linderman SL, Chennareddy C, Gerkin R, Brown SJ, Wrammert J, et al. 2020. Selil plasma nan mwèl zo imen ki pwovoke vaksen kont grip la diminye nan yon ane apre vaksinasyon an. Syans (nan laprès).

Doud MB, Bloom JD. 2016. Mezi egzat efè tout mitasyon asid amine sou emagglutinin grip la. Viris 8:155.

Eberhardt CS, Wieland A, Nasti TH, Grifoni A, Wilson E, Schmid DS, Pulendran B, Sette A,Waller EK, Rouphael N, et al. 2020. Pèsistans nan selil plasma viris varicella-zoster espesifik nan mwèl zo adilt moun apre vaksinasyon timoun. J Virol 94. doi:10.1128/JVI .02127-19

Eisen HN, Little JR, Steiner LA, Simms ES, Gray W. 1969. Dejeneresans nan repons iminitè segondè: eksitasyon fòmasyon antikò pa antijèn kwa-reyaksyon. Isr J Med Sci 5: 338–351.

Ellebedy AH, Krammer F, Li GM, Miller MS, Chiu C, Wrammert J, Chang CY, Davis CW, McCausland M, Elbein R, et al. 2014. Endiksyon repons antikò lajman kwa-reyaktif nan rejyon tij grip HA apre vaksinasyon H5N1 nan imen. Proc Natl Acad Sci 111: 13133– 13138. doi:10.1073/pnas.1414070111

Ellebedy AH, Jackson KJL, Kissick HT, Nakaya HI, Davis CW, Roskin KM, McElroy AK, Oshansky CM, Elbein R, Thomas S, et al. 2016. Defini antijèn-espesifik plasmablast ak memwa B selil nan san apre enfeksyon viral ak vaksen moun. Nat Immunol 17: 1226–1234.

Ellebedy AH, Nachbagauer R, Jackson KJL, Dai YN, Han J, Alsoussi WB, Davis CW, Stadlbauer D, Rouphael N, Chromikova V, et al. 2020. Vaksen kont grip H5N1 adjuvant amelyore tou de repons kwa-reyaktif selil B memwa ak repons nayif selil B souch espesifik nan imen. Proc Natl Acad Sci 117: 17957–17964. doi:10.1073/pnas .1906613117

Francis T Jr. 1955. Estati aktyèl la nan kontwòl grip la. Ann Intern Med 43: 534–538. doi:10.7326/ 0003-4819-43-3-534

Francis T. 1960. Sou doktrin peche antijenik orijinal la. Proc Am Philos Soc 104: 572–578.

Gnostic KM, Ambrose M, Worobey M, Lloyd-Smith JO. 2016. Pwoteksyon pwisan kont grip H5N1 ak H7N9 atravè anprent hemaglutinin timoun. Syans 354: 722– 726. doi:10.1126/science.aag1322

Gnostic KM, Bridge R, Brady S, Viboud C, Worobey M, Lloyd-Smith JO. 2019. Anprent iminitè timoun nan grip A fòme risk espesifik ane nesans pandan epidemi sezon H1N1 ak H3N2. PLoS Pathog 15: e1008109. doi:10.1371/journal.ppat.1008109

Halasa NB, Gerber MA, Chen Q, Wright PF, Edwards KM. 2008. Sekirite ak iminojenisite nan vaksen kont grip inaktive trivalent nan tibebe. J Infect Dis 197: 1448–1454. doi:10.1086/587643

Hancock K, Veguilla V, Lu X, Zhong W, Butler EN, Sun H, Liu F, Dong L, DeVos JR, Gargiullo PM, et al. 2009. Repons antikò crossreactive a viris grip H1N1 pandemi 2009 la. N Engl J Med 361: 1945–1952. doi:10 .1056/NEJMoa0906453

Impagliazzo A, Milder F, Kuipers H, Wagner MV, Zhu X, Hoffman RM, van Meersbergen R, Huizingh J, Wanningen P, Verspuij J, et al. 2015. Yon tij hemagglutinin grip trimerik ki estab kòm yon imunojèn pwoteksyon lajman. Syans 349: 1301–1306. doi:10.1126/science.aac7263

Kanekiyo M, Wei CJ, Yassine HM, McTamney PM, Boyington JC, Whittle JR, Rao SS, Kong WP, Wang L, Nabel GJ. 2013. Vaksen kont grip nanopartikul ki monte pwòp tèt ou yo lakòz antikò H1N1 netralize yo. Nature 499: 102–106. doi:10.1038/nature12202

Krammer F, Pica N, Hai R, Margine I, Palese P. 2013. Chimeric hemagglutinin grip viris vaksen konstwi pwovoke antikò lajman pwoteksyon tij espesifik. J Virol 87: 6542–6550. doi:10.1128/JVI.00641-13