Memwa iminitè natirèl ak adaptab: yon kontinyèl evolisyonè nan repons lame a nan patojèn (Pati 2)

Pou aprann plis enfòmasyon tanpri kontaktedavid.wan@wecistanche.com

Santral kont memwa iminitè natirèl tisi

Pou konprann mekanis ki responsab pou endiksyon iminite antrene, nou bezwen defini de nivo iminite antrene aji. Premye nivo a reprezante pa popilasyon selil k ap sibi repwogramasyon (egzanp,pitit pitit selil souch ematopoyetik;gade pi ba a), ak dezyèm nivo a se pwosesis intraselilè ki responsab pou repwogram chak selil (egzanp, repwogram epijenetik ak metabolik selil la; gade Mekanis epijenetik medyatè endiksyon nan memwa iminitè natirèl).

Piske a vas majorite de selil myeloid, tankou monosit, granulosit, ak selil dendritik, se yon ti tan, kesyon an rive ki jan selil iminitè natirèl yo kenbe ak pwopaje fenotip memwa iminitè natirèl yo obsève pi lwen pase lavi pwòp yo sou yon peryòd de jiska. jiska 3 mwa ak plis ankò. Plizyè etid seminal te fè limyè sou kèk nan mekanis ki kontribye nan pwosesis sa yo. Espesyalman, li te montre ke aplikasyon sistemik nan eleman mi selil chanpiyon an -glucan mennen nan yon modulation nan transcriptomic, metabolomik, ak pwopriyete fonksyonèl nan kaskad an ematopoyetik progenitor nan mwèl zo a, nan vire jenere plis selil myeloid ak yon sinetik pi vit nan. depans lan nan liy lan lenfoyid (Mitroulis et al, 2018). Mekanistikman, efè sa yo te atribiye nan evènman siyal IL1 ak GM-CSF, ak endiksyon nan metabolis kolestewòl ak glikoliz amelyore ki mennen nan pwodiksyon pi solid nan selil efektè myeloid sou.LPS re-challenge. Etid menm jan an nan sourit sou fòm piki ak BCG demontre efè a nan vaksinasyon sou renovasyon myelopoiesis, ki an vire medyatè amelyore defans lame natirèl kont mikobakteri (Kaufmann et al., 2018). Anplis, nan yon modèl fòmasyon iminitè natirèl ki gen anpil grès, yo montre efè menm jan an sou myelopoiesis la, mete aksan sou efè potansyèlman danjere nan fòm sou reyaksyon sistèm iminitè a omwen an pati ki eksplike fenotip deklanchman iminitè yo obsève. nan moun ki obèz (Kris et al., 2018).

Jiskaprezan, etid yo te sèlman elisid efè estimilis fòmasyon sistemikman aplike. Sepandan, fizyolojikman, fòmasyon iminitè natirèl aktualite sanble gen anpil chans kòm poumon, mukoza, oswa po a regilyèman ekspoze a yon pakèt eleman mikwòb. Vreman vre, fòmasyon iminitè natirèl yo ka pwovoke nan yon modèl gerizon blesi sou po itilize administrasyon aktualite nan TLR3 ligand Poly I: C a, ki mennen nan yon kapasite amelyore rejenere po a apre aksidan. Pwosesis amelyore reparasyon blesi sa a te depann de siyal soutni AIM2 nan rezèvwa selil souch epitelyal ki nan zòn ki afekte nan po a, sa ki montre klèman ke fòmasyon iminitè natirèl yo ka jwenn tou lokalman, endepandan de selil iminitè yo (Naik et al, 2017). ). Anplis, etid pi bonè sou poumon an sijere ke selil iminitè natirèl nan poumon an vrèman kapab sonje istwa enflamatwa yo. Etid ki te mennen ankèt sou efè de enfeksyon viral ki vin apre ki pa gen rapò, LCMV, ak viris grip A, te montre klèman ke yon premye enfeksyon egzèse kapasite pou chanje yon repons iminitè segondè ki endike yon degre fòmasyon iminitè natirèl nan modèl enfeksyon viral sa yo (Mehta et al. al, 2015). Pi lwen pase defans lame, konsekans fòmasyon iminitè natirèl aktualite oswa memwa enflamatwa pou devlopman maladi otoiminitè ak oto-enflamatwa rete yo dwe envestige. Dènyèman, yon etid te mete aksan sou enpòtans ki genyen anvan deklanchman iminitè sou devlopman nan opresyon nan anviwònman an nan yon enfeksyon gammaherpesvirus inaktif, ki an vire pwoteje sourit ki afekte nan devlopman nan opresyon alèjik (Machiels et al, 2017). Enteresan, fenotip pwoteksyon sa a te akonpaye pa yon ranplasman nan pisin macrophage alveolaire ki sòti anbriyon ak macrophages alveolè ki sòti nan monosit ki montre yon fenotip iminitè-regilasyon, kidonk leve kesyon an sou ki wòl makrofaj rezidan tisi yo jwe nan endiksyon ak / oswa antretyen nan. fòmasyon iminitè natirèl espesifik ògàn.

Ansanm, etid sa yo bay prèv ke memwa iminitè natirèl pwovoke nan vivo nan de konpatiman prensipal: santralman nan mwèl zo a enfliyanse pwogram fonksyonèl selil iminitè pitit pitit yo, ak periferik nan tisi yo. Espesyalman tisi ki ekspoze nan mond lan deyò posede kapasite pou monte yon repons fòmasyon iminitè natirèl. Sa a soulve kesyon ki jan pwosesis sa a balanse pou bay defans lame amelyore ak debat devlopman nan maladi oto-enflamatwa.

Klike la a pou aprann plis sou Cistanche

Mekanis epijenetik medyatè endiksyon nan memwa iminitè natirèl

Karakteristik santral selil iminitè natirèl ki fòme yo se kapasite pou yo monte yon repons transkripsyon kalitatif ak quantitative diferan lè yo defye ak mikwòb oswa siyal danje. Prèv sipòte dirèksyon plizyè kouch regilasyon pou medyatè memwa iminitè natirèl, ki gen ladan chanjman nan òganizasyon kwomatin, metilation ADN, ak pwobableman RNA ki pa kode tankoumikroRNAs(miRNAs) ak/oswa long RNA ki pa kode (ncRNAs). Nan selil myeloid, anpil loci ki kode jèn enflamatwa yo nan yon konfigirasyon reprime pandan omeyostaz (Ramirez-Carrozzi et al., 2006, 2009; Saccani et al., 2001). Sou eksitasyon prensipal la, gen yon gwo pwogrè nan aksè chromatin, ogmante asetilasyon, ak rekritman RNA polymerase ll. Chanjman sa yo se kondwi pa rekritman an nan eksitasyon-reponn transkripsyon faktè (egzanp, NF-kB, AP-1, ak manm fanmi STAT) nan améliorant ak pwomotè jèn, ki anjeneral pre-marke pa faktè transkripsyon liyage-detèmine. tankou PU.1 (Barozzi et al.,2014; Ghisletti et al., 2010; Heinz et al,2010; Smale and Natoli,2014). Nan vire, faktè transkripsyon kontwole rekritman nan koactivateur (ki gen ladan histon asetiltransferaz ak remodelers chromatin) (Ramirez-Carrozziet al., 2009; Ramirez-Carrozziet al., 2006) ki lokalman modifye chromatin pou fè li pi aksesib a machin nan transcription. Antretyen aksesibilite améliorée sa yo soutni endiksyon ki pi efikas nan jèn sou restimulation (Foster et al., 2007). Youn nan paradigm enteresan yo bay pa améliorateur inaktif oswa de novo (Kaikkonen et al, 2013; Ostuni et al., 2013); sa yo se eleman regilasyon jenomik ki pa make nan selil unstimulated men genyen modifikasyon histon karakteristik améliorant (tankou monomethylation nan histon H3 nan K4, H3K4me1) sèlman an repons a stimuli espesifik. Nan vitro, lè yo retire estimilis la, yon fraksyon nan améliorant inaktif kenbe iston modifye yo epi yo ka sibi yon aktivasyon pi fò an repons a restimulation (Ostuni et al., 2013).

Etid resan yo te envestige chanjman ki fèt nanpwogram epigenomiknan selil iminitè natirèl yo pandan endiksyon iminite ki antrene. Yon etid byen bonè pwopoze ke chanjman nan estati epigenetic kache represyon nan jèn enflamatwa pandan tolerans LPS (Foster et al, 2007). Kontrèman, pandan tolerans LPS, jèn yo ki enplike nan repons anti-mikwòb yo te swa pa afekte, oswa ekspresyon yo te. ogmante (Fos-ter et al., 2007). Nan vire, ekspoze nan monosit / makrofaj nan C.albicans oswa -glucan modulation repons ki vin apre yo nan eksitasyon ak patojèn ki pa gen rapò oswa PAMPs, epi yo te chanje jaden flè nan fonksyonèl nan monosit ki resevwa fòmasyon yo te akonpaye. pa repwogram epijenetik (Quintin et al, 2012; Saeed et al., 2014). Vaksen BCG yo te montre tou pou lakòz yon ogmantasyon nan medyatè enflamatwa nan monosit ki soti nan volontè ki an sante, ki te gen rapò ak chanjman paralèl nan modifikasyon histon ki asosye ak aktivasyon jèn. (Arts et al.,2018; Kleinnijenhuis et al.,2012), osi byen ke ak chanjman nan modèl la nan metilation ADN (Verma et al.,2017).

Menm jan ak monosit ak makrofaj, endiksyon CMV-induit memwa selil NK akonpaye pa chanjman dinamik estrikti chromatin (Lau et al., 2018) epi omwen pasyèlman depann sou repwogram epigenetik, ki lye nan ekspresyon redwi nan faktè transkripsyon promyelocytic la. lesemi zenk dwèt (PLZF) (Schlums et al, 2015) ak tirozin kinaz SYK (Lee et al, 2015). Enteresan, yon etid konparatif resan nan nivo chromatin estrikti nan jenom-lajè nan mCMV-induit memwa NKand CD8Tcells revele ke siyati epigenetik nan selil NK ak CD8 T, menm si trè diferan nan selil nayif, vin menm jan an nan selil effector ak memwa. Kèk jèn ki pataje pwogram epigenetik ak transkripsyon nan selil NK ak CD8 T memwa yo (pa egzanp Bach2, Tcf7, ak Zeb2) yo konnen yo kondui diferansyasyon selil T CD8 yo nan fenotip memwa, sa ki sijere mekanis epijenetik komen ki kache nan fòmasyon memwa nan adaptasyon ak selil iminitè natirèl (Lau et al., 2018). CMV imen tou kondui anprent epigenetik nan IFNG la nan selil NK, ki mennen nan pwodiksyon konsistan IFNy nan selil NKG2C (hi) NK, bay yon baz molekilè pou karakteristik nan adaptasyon nan selil sa yo (Luetke-Eversloh et al., 2014).

Kidonk, li ka konkli ke rewiring epigenetik se substra molekilè ki chita nan baz repons amelyore selil iminitè natirèl yo sou yon eksitasyon segondè (Figi 3).

Memwa iminitè adaptab klasik

Chanjman nan estrikti chromatin akonpaye pa sèlman fòmasyon memwa iminitè natirèl, men tou memwa iminitè adaptab. Sistèm iminitè adaptatif la konsiste de lenfosit B ak T, ki eksprime anpilreseptè antijèn espesifik, sètadi reseptè selil B (BCR) ak reseptè selil T (TCR) émergentes pandan recombinasyon jèn somatik (Figi 4), yon karakteristik inik nan selil sa yo. Te gen revizyon ekselan sou wòl nan selil T ak B pandan yon repons iminitè (De Silva and Klein, 2015; Kurosakiet al., 2015) ak devlopman nan memwa nan selil T ak B yon fwa yo te rezoud yon reyaksyon iminitè. Plis dènyèman, selil T ak B memwa yo te sibdivize plis pa kote yo ak fonksyonalite diferans yo (Jameson and Masopust, 2018; Kumar et al., 2018).

Malgre ke ni nayif ni memwa selil T ak B eksprime molekil efèktè yo epi yo posede pwogram transkripsyon lajman menm jan an, repons yo nan TCR segondè oswa eksitasyon BCR diferan kalitatif ak quantitatively (Akondy et al, 2017; Klein et al., 2003). Se poutèt sa, kesyon an rive: ki mekanis ki responsab pou yon repons ki pi efikas men espesifik nan lenfosit pandan enfeksyon an ak patojèn nan menm? De pwopriyete sa yo nan repons iminitè adaptab la medyatè pa de kalite fondamantal diferan nan mekanis: premye, mayitid ki pi wo ak vitès nan repons lan se medyatè pa pwogram epigenetic, pandan y ap, dezyèmman, espesifik nan repons lan asire pa recombination jèn nan TCR. ak BCR ak ekspansyon klonal sou-popilasyon espesifik selil yo lè yo rekonèt antijèn yo.

Programmasyon epijenetik nan lenfosit memwa

Pou reyalize pi vit ak pi pwononse réactivité deT ak B lenfositLè re-enfeksyon ak menm patojèn nan, règleman epigenetik se yon sistèm regilasyon ideyal ki pèmèt fonksyonalite diferans nan yon selil san yo pa pèdi idantite li. Nan nivo molekilè, mekanis epigenetik yo esansyèl pou règleman ekspresyon jèn yo (Jaenisch and Bird, 2003). ADN methyltransferases, renovasyon kwomatin, ak anzim ki modifye histon, estrikti kwomatin dèyè ranje nan eleman regilasyon jèn yo epi kontwole aksè nan ADN pou machin transkripsyon an. miRNA yo fè silans ekspresyon jèn nan nivo transkripsyon oswa tradiksyon ak IncRNA yo ka swa ankouraje oswa anpeche entèraksyon kwomatin. (Houri-Zeevi and Rechavi, 2017). Miyò, yon fwa yo pwovoke, chanjman epigenetik pèsiste sou tan epi yo konsève nan divizyon selilè, ki reflete sot pase a nan yon selil epi ki pèmèt yo pase "memwa" sa yo nan yon selil pitit fi. Se poutèt sa, règleman epigenetik pa ta ka sèlman yon karakteristik nan pwosesis devlopman ak diferansyasyon, men eksplike molekilè karakteristik selil T ak B selil memwa, sètadi ogmante grandè ak pi vit aparisyon nan repons. Sa ki enpòtan, règleman transcriptional ak epigenetic kontwole tou pwopagasyon selil ak ekspansyon klonal, yon pwosesis kle nan memwa selil T ak B.

Figi 3. Anplitid memwa iminitè a: Mekanis epijenetik

Epigenetic recâblage kache tou de karakteristik adaptasyon selil iminitè natirèl yo pandan iminite antrene ak anplifikasyon repons lan nan selil iminitè adaptab memwa. Silansman jèn efèktè nan selil iminitè nayif yo konsève pa mak histon suppressive, tankou H3K27me3. Aktivasyon inisyal transkripsyon jèn akonpaye pa pèt ak genyen nan mak chromatin espesifik tankou H3K27me3 ak H3K4me3, respektivman, ki se sèlman pasyèlman konsève apre eliminasyon an nan estimilis la. Estati amelyore selil iminitè natirèl yo, reflete pa pèsistans mak histon yo tankou H3K4me3-ak H3K4me{1-karakterize "améliorant inaktif," rezilta nan repons ki pa espesifik pi fò nan estimilis segondè lè yo re- defi.

Dènyèman, Pwogram Epigenom Alman an (DEEP) te pwodwi yon seri done epigenetik nan tout genòm pou moun periferik moun nayif, santral, ak memwa efèr CD4 plis selil T (Durek et al., 2016). Etid sa a te montre yon pèt pwogresif nan metilation ADN, mak la epigenetik sitou ki asosye ak silans jèn, soti nan nayif nan santral nan memwa efèktè.Selil T CD4t. Anpil eleman regilasyon ki te montre diminye nan methylation ADN pandan nayif nan memwa CD4 plis tranzisyon selil T yo te lye nan jèn li te ye yo dwe patisipe nan CD4 plis diferansyasyon selil T, tankou T-bet, subunit reseptè IL2, RUNX3. Chanjman methylation DNA akonpaye tou. diferansyasyon an nan nayif CD8 plis selil T nan selil memwa. Enteresan, yo te montre methylation ADN anrichi nan loci kodaj pou jèn karakteristik selil T nayif, tankou CD62L oswa CCR7. Vis vèrsa, jèn ki asosye ak selil memwa CD8 plis T ki gen ladan T-bet ak EOMES montre methylasyon ADN anrichi nan selil CD8 plis T nayif, ankò sijere ke règleman epigenetik pèmèt ekspresyon jèn diferans ant selil T nayif ak memwa (Abdelsamed et al., 2017; Youngblood et al., 2017). Si pèt metilation ADN se youn nan mekanis epijenetik ki pèmèt selil T memwa yo reyaji pi vit ak yon grandè ki pi wo, yon moun ta pwopoze ke loci jèn pou molekil efèktè selil T yo ta dwe de-methylated nan selil T memwa men pa nan selil T nayif. . An reyalite, loci nan jèn ki responsab pou CD8 plis Tcell fonksyon efèktè tankou IFNg, Per-forin, granzyme B (GZMB), ak GZMK yo methylated nan nayif CD8 plis selil T epi yo vin demethylated nan memwa CD8 plis selil T. Anplis, pwofil metilasyon an rete lajman chanje pandan pwopagasyon omeostatik nan memwa CD8 plis selil T nan absans yon antijèn (Abdelsamed et al., 2017; Youngblood et al., 2017).

Yo te obsève yon rearanjman ADN methylom la tou pandan diferansyasyon selil B nayif yo nan selil B nan sant jèminal (GC) ak nan selil memwa yo, ak chanjman ki pi pwofon ant selil B nayif ak GC pase ant selil GC ak selil memwa ak plasma ( Kulis et al., 2015; Lai et al., 2013).An reyalite. memwa B ak selil plasma, byenke relativman distenk transkripsyon, posede ADN-methylom ki sanble, pandan y ap nayif ak memwa selil B yo montre plis diferans nan ADN-methylom malgre pwogram transkripsyon menm jan yo. Anplis, pami rejyon diferan methylated yo te amelyore anrichi nan sit obligatwa faktè transcription (TF), espesyalman moun ki enplike nan diferansyasyon selil B (Kulis et al, 2015; Lai et al, 2013). Obsèvasyon sa yo sijere ke nivo diminye nan metilation ADN nan eleman regilasyon nan molekil efèktè yo reflete istwa a nan rankont antijèn ak fasilite ekspresyon pi rapid ak pi pwononse nan jèn efèktè yo lè reenkontre antijèn yo.

ADN-methylation se pa sèlman modifikasyon epigenetik ki chanje pandan deklanchman selil T ak B nayif epi ki pèsiste nan selil memwa yo. Anplis de sa, modèl modifikasyon histon sou eleman regilasyon pèmèt prediksyon estati ekspresyon jèn ki vin apre a. Plizyè etid adrese chanjman sa yo pandan diferansyasyon selil T. Yon analiz nan tout genòm nan modifikasyon histon (H3K4me1, H3K4me3, ak H3K27ac) nan moun nayif, memwa santral, ak memwa efèr CD4 plis selil T revele ke loci kodaj pou plizyè sitokin ki gen ladanIFNY, IL4, IL13, IL17, ak IL22yo anrichi nan aktive mak histon yo konpare ak selil nayif. Anplis de sa, yo pi rapid pwovoke nan memwa pase nan selil T nayif sou eksitasyon (Barski et al., 2017; Durek et al, 2016). Modèl ki sanble yo te obsève nan kodaj jèn yo pou T-bet ak RORC faktè transkripsyon li te ye kòm regilatè enpòtan pou molekil effector pwovoke nan memwa selil CD4 * T sou eksitasyon ki, pou egzanp, kondwi ekspresyon IFN ak IL17, respektivman. Anplis de sa, gen yon korelasyon pozitif ant yon pwogrè nan H3K4me3 nan memwa CD4 plis selil T nan loci jèn ki gen plis enduzib nan selil memwa pase selil T nayif, ki sijere estati yo pare nan selil memwa (Barski et al., 2017).

Anplis de sa, etid epigenetik yo te fèt sou popilasyon selil CD8 * T (Henning et al., 2018). Yo te obsève pèt aktive H3K4me3 ak H3K9ac mak histon yo ak benefis H3K27me3 suppressive sou jèn ki te kontwole nan efèktè CD8 plis selil T (tankou FOXO1, KLF2, LEF, ak TCF7), pandan y ap pèt H3K27me3 ak/oswa genyen H3K4me3. yo jwenn sou jèn ki kode pou molekil efèktè (tankou Eomes, TNFa, IFNg, GZMB, CD27, BLIMP1, CCR7, oswa SELL) nan selil memwa (Araki et al., 2008; Russ et al., 2014). Enteresan, aktive modifikasyon H3K9ac te ogmante nan selil memwa nan loci nan jèn ki fè pati chemen siyal en nan TCR la. Sa a sijere ke pa sèlman molekil efèktè yo, men tou transdiksyon siyal bonè ka byen vit ranfòse sou eksperyans segondè antijèn nan selil T memwa (Rodriguez et al, 2017). Si efè sa a responsab tou pou pi gwo mayitid yo wè nan selil T memwa yo mande plis envestigasyon.

Anplis de sa, aktive modifikasyon histon H3K4me1 ak H3K27ac yo te montre yo te rich nan efèktè ak memwa CD8 plis selil T nan loci jèn pwovoke sou aktivasyon nan selil nayif, IL7r ak Id2 pou egzanp (Yu et al., 2017) (Crompton et al, 2016). ). Menm jan ak selil CD4 plis T yo, jèn yo trè endivizib sou eksitasyon nan memwa CD8 plis selil T yo te karakterize pa modifikasyon H3K4me3 anrichi ak apovri H3K27me3 nan loci jèn respektif yo lè yo konpare ak selil nayif (Araki et al., 2009; Russ et al., 2014). Anplis, distribisyon an nan tout genòm nan mak H3K4me3 ak H3K27me3 nan selil memwa yo te plis menm jan ak effector pase nan nayif CD8 plis selil T (Cromp-ton et al., 2016; Russ et al., 2014).

Figi 4. Espesifik memwa iminitè; Rekonesans antijenik ak ekspansyon klonal

Memwa iminitè adaptab klasik pwovoke pa prezantasyon antijèn nan lenfosit espesyalize nan nœuds lenfatik yo. Apre pwopagasyon, eliminasyon patojèn nan, ak kontraksyon, yon ti kantite lenfosit memwa pèsiste asire memwa alontèm espesifik nan patojèn nan sib.

Yon gwoup enteresan nan selil ki ta ka pon devlopman soti nan nayif nan selil T efèktè yo dènyèman dekri kòm memwa tankou selil souch.CD8 plisSelil T(SCM). Tsim posede yon fenotip pasyèlman nayif (CD44low CD62L) ak karakteristik memwa∶ nan ekspresyon segondè nan IL2Rßt ak CXCR3 plis, ogmante potansyèl pwopagasyon, ak lage sitokin an repons a re-estimulasyon antijèn (Gattinoni et al., 2011; Gattinoni et al., 2009; Zhang et al, 2005), ak depandans sou IL-15 ak IL-7 pou woulman omeostatik (Cieri et al, 2013). Devlopman selil Tsim tou akonpaye pa chanjman epigenetik (Abdel-samed et al., 2017; Akondy et al., 2017). Analiz transcriptomic ak modifikasyon histon an vitro te pwodwi Tscm imen sijere ke popilasyon selil sa a konsiste de yon kontinyèl devlopman soti nan nayif atravè Tsim nan efektè ak selil T memwa. Crompton et al. te montre yon ogmantasyon pwogresif ak downregulation nan jèn siyati soti nan selil T nayif, Tsim, ak selil T efèktè yo nan selil T memwa, akonpaye pa akizisyon pwogresif H3K4me3 ak pèt mak histon H3K27me3 (Cromp-ton et al, 2016). ). Chanjman estrikti Chromatin yo te elaji plis nan analiz ADN methylome ki te montre yon pèt pwogresif nan methylation ADN pandan devlopman nan selil Tsim soti nan selil T nayif (Abdelsamed et al., 2017), ki endike ke Tsim sòti nan selil T nayif. Ipotèz sa a te defye sepandan pa obsèvasyon CD8 ki dire lontan plis selil T ki te pwodwi nan moun ki pran vaksen lafyèv jòn, otè sa yo te pwopoze ke Tsim pwodui nan selil T effector (Akondy et al., 2017). Malgre ke orijin nan Tsim bezwen pi byen envestige, li klè ke estrikti nan chromatin konsiste de yon baz nan repons améliorée cytokine ak potansyèl proliferatif nan Tsim.

Done sa yo sijere ke potansyèl ekspresyon ki wo nan yon jèn nan selil T memwa yo kode nan estrikti chromatin li yo ak molekilè sanble ak karakteristik yo ki fonksyonèl nan yon mayitid ki pi wo ak aparisyon repons pi rapid. Li se prensipalman te vin sou deklanchman selil antijèn espesifik nan selil T nayif, Lè sa a, pre-sèvi nan selil T memwa pandan omeyostazi in vivo.

Mwens konnen sou modifikasyon histon nan selil B nayif ak memwa, men evalyasyon H3K4me1, H3K4me3, ak H3K36me3. H3K27me3 ak H3ac te montre ke subpopulations selil B imen yo gen pwofil epigenetik trè diferan ak espesifik. Yo te jwenn tranzisyon an soti nan nayif nan selil GC B ki asosye ak yon pwogrè nan aktive mak histon H3K4me1, H3K4me3, ak H3ac sou jèn pwovoke pandan fòmasyon GC ak yon pèt mak sa yo sou jèn ki vin silans (Zhang et al, 2014b) . Malgre ti konesans ki disponib sou chanjman ki fèt nan peyizaj modifikasyon histon pandan angajman selil B nan sous-ensemble memwa, plizyè etid montre enpòtans ki genyen nan anzim modifikasyon histon nan fòmasyon selil B memwa.

Nouvo rechèch te tou fè limyè sou anzim yo ak mekanis ki responsab pou pwogram epigenetik memwa nan lenfosit yo. Histone acetyltransferase monocytic lesemi zenk dwèt pwoteyin (MOZ) se yon modifye histon yo te jwenn yo enpòtan pou fòmasyon apwopriye GC ak memwa B selil (Good-Jacob-son et al, 2014). MOZ obligatwa pandan deklanchman selil B e li te sijere ke modifikasyon histon MOZ-induit pandan yon repons prensipal ka chanje dinamik repons segondè yo lè li afekte repètwa selil B memwa a. Kòm metilation ADN jwe yon wòl nan mitasyon fòmasyon selil B memwa nan ADN, methyltransferase 3 beta (Dnmt3b) gen rapò ak yon mank de plasma ak selil B memwa nan sendwòm ICF (iminodefisyans, enstabilite santòmè, ak sendwòm anomali feminen) (Blanco-Betancourt). et al., 2004; Hansen et al, 1999; Xu et al., 1999).Dnmt3 efase bonè pandan diferansyasyon selil efè CD8* T te lakòz diminye nivo metilation ADN ak re-ekspresyon jèn ki asosye ak eta selil nayif, kidonk atenuasyon. fòmasyon nan selil memwa (Youngblood et al, 2017). Nan selil CD4 plis T, plizyè anzim ki modifye histon, ki gen ladan H3K9 methyltransferase SUV39H1 ak Jumonji Domain Containing 3(Jmjd3)H3K27 demethylase, kontwole nayif T-selil angajman nan selil effector pa reglemante sitokin efèktè ak ekspresyon faktè transcription. Nan absans SUV39H1 oswa Jmjd3, yon fwa ke yo pran angajman Th1, Th2, oswa Th17cells kòmanse re-eksprime cytokines nan yon lòt filiaj, sijere ke anzim ki modifye histon yo oblije nan CD4 plis T selil yo "sonje" pwogram orijinal transcriptional yo (Allan et al. , 2012; Let al.,2014).

An jeneral, yon gwo kantite prèv demontre wòl enpòtan nan pwogram epigenetik jwe nan medyatè chanjman yo nan grandè ak sinetik nan lenfosit T ak B pandan endiksyon nan memwa iminitè (Figi 3).

Dezyèm pwopriyete enpòtan memwa iminitè adaptatif la reprezante pa espesifik repons yo. Li asire pa ekspresyon de reseptè trè espesifik ak imunoglobulin (g) pa selil T ak B. Pou kapab efikas, yon repons iminitè trè espesifik mande pou gwo divèsite reseptè ak antikò, ki reyalize pa reranje somatik nan segman jèn ki kode pou TCR ak LG. Nan pwosesis klasik recombinaison V(D)J, plizyè santèn segman jèn, yo rele varyab (V), divèsite (D), ak rantre (J), yo rasanble nan yon sèl VDJ exon. Pwosesis "koupe ak kole" sa a kondwi pa anzim RAG (kode pa jèn rekonbinasyon-aktivasyon) espesyalman eksprime ak endispansab nan lenfosit matirite. V(D)J rekonbinasyon rezilta nan dè milyon de TCR ak variants antikò ki kapab rekonèt ak netralize dè milyon de divès antijèn. Apre reranje siksè nan reseptè li yo, selil B oswa T ki gen matirite eksprime BCR fonksyonèl (ki konpoze de lgs transmembran) oswa TCR, respektivman, pare pou yon rankont antijèn. Prezans nan pwoteyin RAG se estrikteman ki asosye ak pwosesis la re-aranjman ADN, ak aparans nan jèn RAG pandan evolisyon yo te kwè pou dè dekad yo dwe yon wòch debaz pou devlopman nan iminite adaptasyon. Jouk jounen jodi a, yo te dekri omològ RAG nan anpil vertebre machwè, men se pa nan vertebre ki pa gen machwè tankou lamproy oswa hagfishes (Kumar et al., 2015). Malgre mank de jèn rekonbinasyon-aktivasyon, repons iminitè a nan vertebre san machwè montre karakteristik iminite adaptasyon. Sa a se medyatè atravè lenfosit ki pote reseptè lenfosit varyab antijèn espesifik (VLR) ki parèt pandan reranje ADN somatik. Gen kèk VLR ki ka sekrete deyò epi sèvi kòm antikò (Herrin and Cooper, 2010).

Lenfosit ki pote yon reseptè antijèn espesifik sibi ekspansyon klonal lè antijèn yo aktive pa anrichi biwo iminitè a nan moun ki kapab rekonèt antijèn yo rankontre. Ekspansyon klonal nan selil B ak T aktive antijèn yo pa sèlman asire yon pi bon defans pandan enfeksyon prensipal, men tou fè repons iminitè a pi efikas lè enfeksyon segondè pa menm ajan an. Gwo kantite selil memwa ak selil plasma ki pwodui antikò ki te pwodwi pandan ekspansyon klonal ogmante chans pou yon rankont ak antijèn, sa ki fè repons iminitè segondè a pi vit ak pi efikas (Campos and Godson, 2003). Sepandan, malgre chanjman nan nimewo ak demenajman selil memwa yo nan sit ki gen plis chans pou rankontre yon antijèn (Aiba et al., 2010; Sathaliyawala et al., 2013), ta ka gen chanjman intrinsèques ki pèmèt selil memwa yo reyaji pi pwononse ak pi vit nan defi iminitè segondè (Barski et al, 2017).

Figi 5. Yon modèl de etap pwopoze pou evolisyon memwa iminitè a

Premye etap la reprezante pa ansyen pwosesis epigenetik evolisyonè ki asire yon mayitid ogmante nan repons lan nan yon dezyèm enfeksyon, e sa karakterize tou de memwa natirèl ak adaptasyon. Dezyèm etap la te evolye nan vertebre epi asire memwa a trè espesifik nan direksyon yon sèten patojèn, lè li enplike devlopman nan selil memwa espesifik chwazi nan yon gwo repètwa jwenn nan rekonbinasyon jèn.

Yon modèl evolisyonè ki enplike de etap pou devlopman memwa iminitè

Nan pèspektiv sa a, nou re-evalye divès mekanis ki responsab pou endiksyon de gwo fòm memwa iminitè yo: memwa iminitè adaptatif klasik ak memwa iminitè natirèl. Tou de fòm yo karakterize pa yon repons amelyore nan lame a apre re-enfeksyon epi yo te evolye pou amelyore chans pou siviv lame nan yon anviwonman ki gen anpil mikwo-òganis patojèn ki kapab letal.

Dapre done yo prezante pi wo a, nou ta renmen pwopoze yon konsèp konplè kòm yon fondasyon debaz pou konprann pwopriyete memwa iminitè a nan divès gwoup òganis milti-selilè. Nan modèl sa a, nou pwopoze ke memwa iminitè se yon karakteristik jeneral nan defans lame a nan tout òganis vivan. Evolisyon memwa iminitè a nan divès gwoup òganis se yon kontinyèl ki te kòmanse ak devlopman mekanis epijenetik ki responsab pou ogmante mayitid ak vitès repons iminitè a lè re-enfeksyon an e ki te kontinye apre sa ak devlopman espesifik nan vertebre pa mekanis ki gen ladan jèn. recombinasyon ak seleksyon klonal. Magnitude ak sinetik anplifikasyon pa epigenetic re-wiring karakterize konsa yon fòm pi primitif nan memwa iminitè natirèl, pandan y ap tou de pi wo mayitid / sinetik ak espesifik karakterize memwa iminitè adaptive rafine nan vertebre (Figi 5).

Sa a pa dwe wè kòm yon modèl estatik, men li ka chanje sou dekouvèt roman nan ane kap vini yo. Nou ka anvizaje, pou egzanp, nouvo fòm memwa iminitè adaptatif yo pral dekri nan bèt envètebre konplèks. Vreman vre, nan liy ak evalyasyon yo ke avantaj ki genyen nan bati memwa iminitè adaptasyon yo espesyalman evidan nan òganis ki dire lontan, li se li posib e petèt menm gen anpil chans, ke fòm espesifik iminite adaptasyon yo pral dekri tou kèk gwoup nan bèt envètebre konplèks. .

Soti nan yon pèspektiv molekilè, nou bezwen pi byen konprann ki jan chanjman epigenetik yo apre yon premye aktivasyon iminitè yo tradui pou reyalize repons segondè ki pi pwononse ak yon kòmansman pi rapid. Ki mekanis epigenetik ki pèmèt yon adaptasyon konsa nan konpòtman selil iminitè yo? Ki lè konpòtman sa a evolisyonè benefisye? Poukisa sèlman kèk stimuli mennen nan yon repons selilè konsa? Epi, kòm yon konsekans, èske nou ka idantifye règ ki ta pèmèt nou predi repons memwa iminitè a yon antite chimik bay yo? Ki sitiyasyon lavi modèn ki deklanche memwa iminitè deyò konpreyansyon evolisyonè nou an? Èske memwa iminitè nan ensidans sa yo toujou prejidis? Egzanp trè resan sijere ke yon endiksyon inatandi nan memwa iminitè natirèl pa Rejim Lwès la (Kris et al., 2018) oswa nan kontèks maladi alzayme a (Wendeln et al., 2018) montre flop-side nan yon mekanis iminitè evolisyonèman konsève. . Anplis de sa, ki wòl memwa iminitè natirèl pwovoke lokalman, e ki jan tisi yo efase memwa sa yo si sa nesesè?

Lòt kesyon gen rapò ak espesifik nan mekanis yo epigenetic ak chanjman pwovoke pandan endiksyon nan memwa iminitè. Poukisa sèlman kèk loci jèn afekte, epi yo soti nan sèten klas? Mekanistikman, ki resanblans ak diferans ki genyen ant chanjman epigenetik yo obsève nan memwa iminitè adaptatif ak natirèl? Yon domèn enpòtan nan rechèch nan lavni yo pral idantifye ak dekri karakteristik memwa selil ki pa iminitè yo (egzanp, selil epitelyal, selil stromal, elatriye. Vreman vre, etid ki sot pase yo te montre chanjman alontèm epigenetic-cally-medyatè nan précurseur epitelyal. (Naik et al., 2017; Ordovas-Montanes et al., 2018), ak wòl enpòtan nan defans tisi ak rejenerasyon Itilizasyon teknoloji ki fèk devlope, ki gen ladan sekans omik yon sèl selil, pral reprezante sipò enpòtan pou reponn anpil nan sa yo. kesyon nan pwochen deseni kap vini an.

Finalman, anplis de yon pi bon konpreyansyon sou memwa iminitè nan nivo mekanik ak konseptyèl ekspresyon, nou espere ke deskripsyon tou de memwa adaptasyon ak iminitè pral mennen nan yon konsepsyon pi efikas nan vaksen. Vreman vre, yon moun ka imajine ke vaksen ki kapab pwovoke tou de fòm memwa iminitè an menm tan ta pi efikas. Yon konpreyansyon klè sou pwosesis yo kondwi memwa iminitè nan tout nivo enpòtan anpil pou reyalize objektif sa a.