Apèsi sou patojèn nan maladi newodejeneratif: Konsantre sou malfonksyònman mitokondriyo ak estrès oksidatif Pati 4

Yon lòt aspè ki dekri souvan nan PD se dinamik mitokondriyo ki gen pwoblèm ak mòfoloji mitokondriyo ki chanje, ak swa mitokondriyo long oswa fragmenté [334,335].

Maladi Parkinson la se yon maladi newolojik ki ka afekte lavi chak jou pasyan yo. Maladi a afekte aktivite misk yon moun ak kapasite pou deplase, sa ki lakòz pasyan yo fè eksperyans rèd nan misk ak tranbleman. Malgre ke efè maladi a fè pè pou pifò moun, etid resan yo te montre ke pa gen okenn relasyon enpòtan ant maladi Parkinson la ak memwa, ki se nouvèl pozitif.

Menm jan ak anpil lòt maladi newolojik, pasyan maladi Parkinson yo ka fè eksperyans pwoblèm mantal. Pwoblèm sa yo anjeneral limite a kapasite nan fè divès travay mantal. Sepandan, etid yo montre ke pifò pasyan maladi Parkinson la toujou kenbe memwa alontèm yo, espesyalman pou bagay ki soti nan ane anvan yo. Anplis de sa, nan yon etid, tan reyaksyon pasyan maladi Parkinson la ak pèfòmans nan atansyon ak travay ekzekisyon pa t montre okenn diferans enpòtan.

Se poutèt sa, menm si pasyan maladi Parkinson la ka fè eksperyans kèk pwoblèm memwa, yo ka toujou reponn byen, ki esansyèl pou lavi chak jou yo. Sa a sijere ke pasyan maladi Parkinson yo ka ranfòse memwa yo atravè yon seri eksitasyon kognitif ak fòmasyon pou ede yo pi byen adapte yo ak lavi reyèl.

An jeneral, byenke maladi Parkinson la fè pè, li pa nesesèman mennen nan yon bès alontèm nan kapasite mantal. Etid yo montre ke memwa ak atansyon pifò pasyan yo rete nan nivo nòmal. Se poutèt sa, pasyan Parkinson yo pa bezwen enkyete twòp sou pwoblèm memwa epi yo ka kontinye aktivman kominike ak moun ak bagay ki bò kote yo pou adapte ak amelyore lavi yo otank posib. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche se yon medikaman tradisyonèl Chinwa ak anpil efè inik, youn nan ki se amelyore memwa. Efikasite a nan Cistanche soti nan engredyan yo divès kalite aktif li genyen, ki gen ladan asid tannik, polisakarid, glikozid flavonoid, elatriye engredyan sa yo ka ankouraje sante nan sèvo nan plizyè fason.

Klike sou konnen 10 fason pou amelyore memwa

Defisi fizyon mitokondriyo, petèt ki gen rapò ak nivo diminye nan fòm kout Opa1 ki dekri nan echantiyon nan sèvo pasyan ki gen PD idyopatik [336], kontribye nan koripsyon nan newòn dopaminèrjik nwal yo, menm jan ak entèraksyon an nan mutan LRRK2 ak Drp1, ki fè pwomosyon fisyon mitokondriyo. 337].

-synuclein kapab tou mare nan OMM ak diminye pousantaj fizyon mitokondriyo [338], ki, ansanm ak ogmante nivo Mfn1 ak Mfn2, ankouraje fwagmantasyon ak mantèg mitokondriyo [339].

Anplis de sa, mutan LRRK2 afekte trafik mitokondriyo pa entèfere ak MIRO1removal, sa ki lakòz akimilasyon MIRO1, ki mare dynein ak kinesin (microtubulemotors) nan mitokondri [340].

Yon konklizyon enteresan se yon bezwen asidize sinaptik yo pou chaje dopamine nan vesik sa yo [341], yon travay ki fèt pa ATPases vacuolar ki mande nivo apwopriye nan ATP [330].

Kòm sa yo, nan kondisyon enèji ki manke, dopamine mal chaje nan vesik sinaptik ak nivo sitoplasmik li yo ogmante, kreye kondisyon pou oto-oksidasyon li yo [342].

6.3. Estrès oksidatif nan Sklewoz Lateral Amyotwofik

ALS se twazyèm maladi neurodegenerative ki pi komen, apre AD ak PD [16], ki rive detanzantan (90-95% nan ka yo) ak kòm yon maladi eritye ki te koze pa mutasyon jenetik.

Anpil mitasyon ki mennen nan ka ALS familyal yo te dekri, sa ki pi komen yo se mitasyon nan SOD1, FUS (fusion nan sarkom/transloke nan liposarcoma oswa etewojèn ribonukleoprotein nikleyè P2), C9orf72 (kwomozòm 9 open readingframe 72), ak TARDP (transactive response DNA DNA). pwoteyin obligatwa 43) [343,344], etid la ki ka ede idantifye mekanis fizyolojik maladi a.

Diminye metabolis glikoz ak jenerasyon ATP redwi te rapòte nan cortical serebral sourit SOD1G93A anvan foto klinik ALS parèt, pandan y ap kòd epinyè a montre anomali sa yo sèlman nan etap pita [345].

Anòmal menm jan an te obsève nan pasyan imen tou [346], petèt ki gen rapò ak downregulation nan de anzim kle nan glikoliz, PGK (phosphoglycerate kinase) ak PGM2L1 (phosphoglucomutase-2-tankou 1) [347].

Li sanble ke twoub metabolik sa a pa afekte astrosit vwazen [348]. Kòm repons, newòn yo kontwole glikoliz [349] nan depans pou ogmante estrès oksidatif oswa yo ka vire nan altènatif sous enèji tankou kò ketonn [350].

Beta-hydroxybutyrate fasilite oksidasyon NADH ak ogmante rapò NAD + / NADH, kidonk anpeche pwodiksyon mitokondriyo ROS [351] ak aktive SIRT1 ak SIRT3 [31].

SIRT1, atravè deacetylation, chanje aktivite konplèks PGC-1 (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-)/ERR- (reseptè ki gen rapò ak estwojèn) konplèks, ak wòl enpòtan nan byogenesisregulation mitokondriyo [350,352]. Manyen kalsyòm selilè twouble se yon lòt karakteristik ki dekri nan newòn motè pasyan ki gen ALS kòm byen ke modèl in vitro ak in vivo eksprime mutan SOD1 [353].

Apre aktivasyon AMPA, rekiperasyon konsantrasyon kalsyòm fizyolojik reta nan newòn motè nan modèl ALS [354], sa ki fè yo sansib a eksitotoksisite Ca2+-pwovoke [355]. Anplis de sa, analiz de newòn motè ki soti nan pasyan ki gen mitasyon TDP-43 te montre yon ogmantasyon nan reseptè AMPA ak NMDA ak yon move balans ant MICU1 ak MICU2 ki mennen nan diminye absòpsyon mitokondriyo kalsyòm [356].

Yo te jwenn kontwòl kalite mitokondriyo tou, ak òganèl anòmal anfle ak vacuolated distribiye sitou nan kò selil la ak axon proximal nan motoneuron [357]. Nòmalman, reseptè mitofajik mitokondriyo OPTN ak NDP52 vize mitokondri yo atravè domèn ubiquitin-obligatwa yo epi yo rekrite otofagosòm [358].

Mitasyon OPTN ak TBK1, ki kode yon kinaz ki gen OPTN, yo te jwenn nan pasyan ki gen ALS [359], ki mennen nan andikap nan mitofaji ak akimilasyon nan mitokondri domaje ki pi lwen diminye metabolis glikoz ak jenerasyon ATP.

ExcessiveROS aktive Drp1, ak konsekan ogmante fisyon mitokondriyo, pandan y ap redwi ATPlevels lakòz pwoblèm otofaji ak diminye degradasyon pwoteyin proteasomal ak akimilasyon ki vin apre nan total pwoteyin ki ka deklanche estrès ER [360].

Malgre ke estrès oksidatif pa ka faktè deklanche a, li gen anpil chans agrave pwogresyon ALS, epi, ankò, mitokondri yo siyifikativman kontribye nan jenerasyon an nan ROS.

Mitasyon SOD1 la diminye afinite Cu/ZnSOD pou Zn, chanje pwopriyete antioksidan li yo [361], ak yon chaj pi wo nan domaj ADN, petèt akòz yon pèt nan pwoteksyon nikleyè [350]. Rapò oksidan / antioksidan anplis chanje pa nivo redwi GSH yo te jwenn nan cortical motè pasyan ALS an konparezon ak healthyvolunteers [362].

Omeyostaz kalsyòm ki chanje a mennen nan malfonksyònman mitokondriyo ak deklanchman entrinsèk (atravè liberasyon mitokondriyo siyal lanmò) oswa ekstèn (atravè ligand espesifik ki konekte ak reseptè lanmò tankou Fas oswa DR{0}}reseptè lanmò 6) chemen apoptoz [363 ].

Newòn motè nan rejyon ki afekte nan pasyan ALS yo montre nivo ogmante nan p53 [364], petèt ki te koze pa degradasyon proteasomal redwi nan p53 [365], ki mennen nan yon diminisyon nan Bcl-2 ak yon ogmantasyon nan Bax, Fas, ak kaspas. 8 ak 3 [366].

Anplis de sa, astrosit ak mikroglia yo aktive, ki mennen nan enflamasyon kwonik ak jenerasyon siplemantè nan ROS. Kilti astroglia rat ekspoze a CSF nan ALSpatients yo te montre ogmante liberasyon enflamatwa sitokin IL{0}} ak TNF, redwi sitokin antienflamatwa IL10, ogmante jenerasyon cyclooxygenase-2 ak prostaglandinE2, ak downregulation nan faktè twofik tankou GDNF ( neurotrophicfactor ki sòti nan selil glial) oswa VEGF (faktè kwasans endothelial vaskilè) [367].

Anplis de sa, astwosit ki soti nan ALSpatients lage faktè nerotoksik ki kapab domaje newòn motè yo atravè yon mekanis ki depann de Bax [368] ak pwopagasyon pou antoure newòn motè dejenere ak pwodui molekil ki anpeche recroissance axonal [369].

Microglia aktive yo tou toksik nan motoneuron. Nan etidye efè mitasyon TDP43, deklanchman microglial te mennen nan yon NF-κBand NLRP3 (domèn pirin fanmi NLR ki gen 3) kaskad ki depandan enflamasome ki te domaje newòn motè yo, pandan y ap nan absans microglia, newòn motè yo te kapab siviv [370].

Pli lwen, bloke chemen siyal NF-κB la nan microglia rescuedmotor newòn nan yon modèl bèt nan ALS [362].Table 2 rezime pwoteyin yo nòmal ki asosye ak twa maladi neurodegenerative diskite ak aksyon danjere yo sou fonksyon mitokondriyo.

7. Tradwi Konesans Teyorik nan Terapi

7.1. Vize estrès oksidatif ak malfonksyònman mitokondriyo nan maladi alzayme a

Esè klinik sou terapi modifye maladi yo te sitou echwe, tretman AD pwouve youn nan domèn ki pi difisil nan medikaman modèn malgre ogmantasyon ensidans ak prévalence maladi a [387].

Kounye a, gen sis dwòg ki apwouve pa FDA yo itilize pou tretman AD, kat ladan yo (tacrine, donepezil, rivastigmin, ak galantamin) se inhibiteur acetylcholinesterase, memantine se yon antagonist NMDA, pandan y ap aducanumab ki fèk apwouve se yon amiloid beta ki dirije. monoclonalantibody [388].

Eksepte pou molekil ki sot pase a, pa youn nan yo se maladi-modifying.Nan yon lis long nan esè make pa rezilta enkonklizyon oswa echèk, plizyè molekil antioksidan yo te repete evalye.

Kurkumin ka elimine radikal gratis (ROS oswa espès nitwojèn reyaktif) [389], anpeche aktivite anzim ki enplike nan jenerasyon radikal gratis tankou siklooksijenaz ak xanthine oksidaz [390], modile aktivite antioksidan andojèn tankou glutatyon peroksidaz, katalaz, ak sipèoksid dismutase. [391], pou diminye peroksidasyon lipid, epi redwi ekspresyon NF-κB, ERK, sintaz oksid nitrik ki endivizib, ak sitokin enflamatwa IL-1 ak IL-6 [392].

Efikasite 24-semèn curcuminsupplementation sou pwogresyon AD yo te evalye ak rezilta enkonklizyon nan afaz 2 owaza, doub avèg, esè ki kontwole plasebo (NCT 00099710) [393], ki te swiv pa yon dezyèm etid pilòt nan kurkumin ak ekstrè Gingko. administre sou 6 mwa (NCT00164749), rezilta yo pa te pibliye jiska dat [394].

Yon lòt esè aktif, NCT01811381, gen pou objaktif pou evalye efikasite nan kurkumin an asosyasyon ak pasyan yoga ki entène ak defisyans mantal modere [394]. Yo montre resveratrol amelyore chemen PI3K/Akt ak translokasyon nikleyè Nrf2 [395], pou siprime NF. -κB ak MAPK deklanchman chemen an, ak diminye lage microglial nan TNF- ak pro-enflamatwa IL -1 [396].

Yon etid faz 2, doub avèg, ki kontwole plasebo (NCT01504854) sou efè sipleman resveratrol nan pasyan ki gen AD pwobab poko pibliye rezilta yo [394]. NCT00678431 se yon lòt etid ki konplete evalye si sipleman dyetetik ak Resveratrol, glikoz, ak malat ka ralanti pwogresyon AD.

Dapre rezilta yo pibliye yo, diferans ki genyen ant bra aktif ak plasebo yo pa te estatistik siyifikatif [397]. Yon etid faz 1 kounye a rekritman (NCT02502253) pral evalye pénétration BBB ak byodisponibilite yon ekstrè grenn rezen osi byen ke efikasite li nan defisyans mantal twò grav, prediabetes, ak dyabèt tip 2 [394].

Kòm yon antioksidan, quercetin elimine radikal gratis [398], kontwole anzim antioksidan tankou glutatyon transferaz, glutatyon peroksidaz, SOD, katalaz, ak thioredoxin [398], epi pwovoke chemen Nrf2-ARE [399].

Esè SToMP-AD (SenolyticTherapy to Modulate Progression of Alzheimer's Disease, NCT04063124) se yon esè en faz I/II k ap evalye byodisponibilite ak sekirite dasatinib + quercetin nan granmoun aje ki gen AD byen bonè, pandan y ap ALSENLITE, NCT0478530 patisipasyon yo ap patisipe nan yon faz. I/II esè pou evalye sekirite ak tolerans nan konbinezon an [394].

Sulforaphane te kapab nan modèl bèt nan AD yo modile chemen Nrf2 / ARE, anpeche NFκB, ak upregulate ekspresyon nerotrofin [400]. Yon esè kontinyèl owaza, doub avèg, kontwole plasebo (NCT04213391) gen pou objaktif pou evalye sekirite ak efikasite sulforaphane nan pasyan maladi alzayme ki twò grav ak modere [394].

Modès efè kognitif benefisye nan pasyan AD yo te jwenn ak yon lòt sipleman dyetetik antioksidan, izoflavon soya, nan yon etid pilòt doub-avèg ki te kontwole plasebo (NCT00205179) ki te randomize 73 pasyan [401].

8-Idroksi daidzein, yon konpoze ki soti nan soya fèrmante, montre pwopriyete antioksidan lè li koupe ROS, anpeche microglialTNF-, ak IL-6 lage, ak regilasyon antioksidan Nrf2 ak anti-enflamatwa Akt/NF-κB [402].

Chlorogenic asid, prensipal konpoze kafe a, te kapab nan vitro diminye akimilasyon ROS intraselilè, sispann aktivasyon an nan -sekretaz, BACE-1, oswa MAPK, ak atténuation GSH appauvrissement [403]. Nan modèl bèt nan AD, polifenol ki soti nan kafe redwi fado plak amiloid ipokanp, kidonk diminye andikap memwa ak malfonksyònman mantal [404].

CAFCA (NCT04570085) se yon esè miltisantrik, owaza, doub avèg, kontwole plasebo ki te planifye pa University of Lille, ki vize evalye efè yon 30-semenn tretman kafeyin sou fonksyon kognitif nan etap bonè ak modere nan maladi alzayme a. 394].

Asid lipoik se yon molekil ki gen fonksyon anti-enflamatwa, ki kapab redwi NF-κBaktivite nan vitro nan selil ankouraje ak TNF- [405], epi ki kapab resikle vitamin C, E, ak glutatyon [406].

Yon ti esè faz I/II te randomize 39 pasyan AD yo pou yo resevwa lipoikasid, lwil pwason, oswa plasebo epi li te evalye pousantaj defisyans mantal sou 12 mwa, ki montre rezilta pwomèt [407] epi li te swiv pa yon lòt etid faz I/II, NCT01058941. , ak 67 patisipan yo swiv plis pase 18 mwa, rezilta yo ki poko pibliye.

Lòt esè ak antioksidan yo te fèt tou oswa yo sou pye. Pou egzanp, NCT00117403 se te yon esè faz 1 ak bra aktif la pran yon konbinezon de vitamin E, ak C, asid lipoik, ak coenzyme Q10 pou 4 mwa. Malgre ke analiz CSF te endike rediksyon makè estrès oksidatif, envestigatè yo te avèti kont yon bès kognitif pi rapid [408].

Yon etid kowòt potansyèl ak 4246 patisipan yo (PREADVISE, NCT00040378) ki te swiv pou 7-12 ane konkli ke ni vitamin E ni selenium pa t 'kapab enfliyanse to a nan n bès mantal [409].

Anplis, yon esè faz 3 ki konpare efè adisyonèl nan tokoferol (TEAM-AD, NCT00235716) te revele ke vitamin E te montre benefis modès sou plasebo nan ralanti n bès mantal men li pa t ajoute nan efè memantine [410].

Yon etid faz 1 k ap rekrite kounye a, NCT04430517, pral evalye efè 1000 mg nikotinamid riboside oral pou 12 semèn sou estati redox, nivo GSH, ak fonksyon mitokondriyo ak sou koyisyon nan patisipan ki gen yon ti pwoblèm kognitif nan AD [394], yon esè faz 1 nan sipleman glisin, alanin, ak N-acetylcysteine ​​(Glutathione nan maladi alzayme a, NCT04430517) pou 24 semèn se anrejistre men li poko rekritman [394].

Latrepirdine yo te montre nan etid preklinik yo anpeche peroksidasyon lipid ak anpéché ouvèti MPTP a kòm byen ke vòltaj-gated ion kalsyòm (Ca2+) chanèl nan newòn, pwoteje kont A-pwovoke nerotoksisite [411], pandan y ap gen asetilkolinesteraz trè ba. aksyon inhibition, kòm opoze ak lòt dwòg antihistamin.

Nan yon etid pilòt 8-semenn sou 14 pasyan AD, latrepirdine te montre benefis klinik [411], ki te pouse yon faz 2 owaza, doub avèg, esè ki kontwole plasebo sou 60 mg latrepirdin oralman pandan 26 semèn nan. 183 pasyan AD (NCT00377715), ki konfime efè pozitif sou koyisyon, konpòtman, ak fonksyon mondyal [412].

Sepandan, esè CONNECTION (NCT00675623), yon esè klinik faz 3 nan 60 mg latrepirdine pou 6 mwa nan 598 pasyan pa t 'kapab demontre okenn efè enpòtan nan dwòg la konpare ak plasebo [413], e ni te kapab CONCERT (NCT00829374), yon faz 3. esè klinik ki konpare de dòz latrepirdin ak plasebo nan 1003 pasyan.

Yon meta-analiz plizyè etid ak latrepirdine nan pasyan AD modere ak modere te konkli ke malgre kèk efè benefis modès sou konpòtman, koyisyon, ak estati fonksyonèl yo pa enfliyanse [414].

For more information:1950477648nn@gmail.com