Apèsi sou patojèn nan maladi newodejeneratif: Konsantre sou malfonksyònman mitokondriyo ak estrès oksidatif Pati 1

Résumé: Lè popilasyon an ap granmoun, ensidans maladi neurodegenerative ogmante. Akòz rechèch entansif, etap enpòtan nan elisid kaskad patojèn yo te fè ak siyifikativman enplike malfonksyònman mitokondriyo ak estrès oksidatif.

Ak amelyorasyon kontinyèl pou medikaman modèn ak estanda k ap viv, esperans lavi an mwayèn nan èt imen ap vin pi long ak pi long, ki vle di tou ke aje a nan popilasyon an ap vin pi plis ak pi grav. Malgre ke granmoun aje yo gen pou fè fas a anpil pwoblèm sante ak lavi, pèt memwa se pa nesesèman youn nan pwoblèm sa yo.

An reyalite, gen anpil moun ki aje ak memwa ekselan. Yo ka pa sèlman kenbe lavi chak jou yo, men tou itilize eksperyans lavi yo, eksperyans yo rezoud pwoblèm. Konsènan n bès nan memwa, anpil moun panse ke sa a se akòz laj, men an reyalite sa a se jis yon move konsepsyon.

Etid yo gen sh pa gen okenn koneksyon dirèk beprovides pèt ak aje popilasyon an. Kit jèn oswa granmoun, sèvo nou yo gen kapasite pou repare tèt yo, osi lontan ke nou antrene regilyèman, nou ka amelyore memwa nou. N bès nan memwa granmoun aje yo pi plis paske sèvo yo pa konplètman egzèse, ki mennen nan n bès nan sèvo.

Nou ka pran kèk mezi pou ranfòse memwa nou, tankou fè egzèsis sèvo nou atravè divès aktivite tankou lekti, ekri, penti, vwayaje ak sosyalize. Anplis de sa, nou ka tou peye atansyon sou rejim alimantè ak abitid fòm, tankou kenbe bon kalite dòmi, yon rejim ekilibre, ak evite konpòtman malsen tankou fimen oswa bwè.

Se poutèt sa, nou pa ta dwe mete aksan sou n bès nan memwa akòz aje nan popilasyon an, men yo ta dwe pi aktif nan fè egzèsis ak kenbe sèvo a. Lè nou amelyore memwa nou, nou ka pwoteje sante nou ak lavi lib. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche se yon materyèl tradisyonèl Chinwa medsin ak anpil efè inik, youn nan ki se amelyore memwa. Efè a nan Cistanche soti nan engredyan yo divès kalite aktif li genyen, ki gen ladan asid tannik, polisakarid, glikozid flavonoid, elatriye engredyan sa yo ka ankouraje sante nan sèvo nan divès fason.

Klike sou konnen 10 fason pou amelyore memwa

Sepandan, tretman ki disponib nan maladi alzayme a, maladi Parkinson la, ak esklewoz lateral amyotwofik se sitou senptomatik, li bay benefis minè epi, nan pi plis, ralanti pwogresyon maladi a.

Malgre ke nan anviwònman preklinik, dwòg ki vize malfonksyònman mitokondriyo ak estrès oksidatif te bay rezilta ankourajan, esè klinik yo echwe oswa te gen rezilta enkonklizyon. Li posib ke nan moman dyagnostik klinik la, kaskad patojèn yo konplètman kònen ak kantite siyifikatif nan newòn te deja dejenere, ki fè li enposib pou mitokondri yo vize oswa molekil antioksidan yo sispann oswa ranvèse pwosesis la.

Jiskaske plis rechèch pral bay molekil pi efikas, yon vi ki an sante, ak anpil antioksidan dyetetik ak evite oksidan ekzojèn ka ranvwaye aparisyon neurodegeneration, pandan y ap ka familyal yo ka benefisye de tès jenetik ak terapi agresif ki te kòmanse nan etap preklinik la.

Mo kle: malfonksyònman mitokondriyo; estrès oksidatif; antioksidan; maladi alzayme a; maladi Parkinson; esklewoz lateral ayotwofik.

1. Entwodiksyon

Aje asosye yon seri defisi fizyolojik ak yon degre varyab nan andikap mantal, yo te tou yon gwo faktè risk pou maladi neurodegenerative tankou maladi alzayme (AD), maladi Parkinson la (PD), oswa esklewoz lateral amyotwofik (ALS) [1].

Soti nan kantite lajan an menmen nan rechèch ki vize debouche mekanis yo nan aje ak neurodegeneration plizyè moso nan devinèt la parèt, men nou gen toujou yon fason lontan pou ale nan atrab tout foto a. Sepandan, li parèt ke domaj oksidatif pwovoke pa freeradicals ak malfonksyònman mitokondriyo jwe yon gwo wòl nan tou de pwosesis.

2. Aje nòmal

Aje nan sèvo a rive nan nivo molekilè, selilè ak istolojik [2]. Li asosye nivo ki pi ba nan aktivite metabolik newòn, chanjman sibtil nan estrikti newòn nan plizyè sikui newòn, osi byen ke atrofi sinaptik, anomali sitoskeletal, akimilasyon nan pigman fliyoresan, ak astrosit reyaktif ak mikroglia [3,4].

Rechèch montre ipotalamus la kòm kòmanse ak kontwole n bès gradyèl nan metabolis enèji nan tout kò a [5,6]. Atravè sekresyon neroòmòn yo, koneksyon ak sistèm andokrin lan, ak pwojeksyon nwayo orexinèjik ak sistèm activating retikul la [5], ipotalamus la kontwole nivo estrès, metabolis, dòmi, epi enfliyanse kalite lavi moun yo konsidere ak etablisman relasyon sosyal. 7–9].

Dejenerasyon nwayo suprachiasmatic ka kontribye nan maladi sirkadyèn ak pwoblèm dòmi [10-12]. Limite dòmi ka lakòz pwodwi dechè toksik newòn yo akimile epi limite nerojenèz nan sèvo a ki aje, li deklanche yon sik visye ki ogmante pwosesis neurodegenerative [13].

Lòt faktè kontribye nan metabolis la dekline nan selil yo nan sèvo. Serebralmetabolism depann sitou sou yon rezèv konstan nan glikoz ak oksijèn nan sikilasyon san an, epi, nan yon limit limite, sou laktat [14].

Se transpòtè glikoz (GLUTs) medyatè absòpsyon newonal glikoz, apre sa li konvèti nan glikoz -6-fosfat (G6P) pa hexokinase. Kòm sa yo, disponiblite ATP, tou depann de rezèv oksijèn ak fosforilasyon oksidatif mitokondriyo (OXPHOS), entèfere ak absorption glikoz [5,15]. OXPHOS pwodui konsiderab kantite pi wo nan ATP kòm konpare ak glikoliz [16,17].

Nan aje, metabolis redwi ka koze pa malfonksyònman mitokondriyo ak sentèz redwi ATP, osi byen ke pa chanjman vaskilè ki mennen nan rezèv oksijèn limite.

Gwo depans enèji selilè nan sistèm nève a, ki itilize pou transmisyon sinaptik (apeprè 80% nan konsomasyon enèji nan sèvo a) [18,19], sinaptogenèz, ak koupe sinaptik [18,20] asosye yon gwo pousantaj jenerasyon oksijèn reyaktif. espès sitou pa elektwon koule soti nan chèn transpò elèktron mitokondriyo (ETC).

Twòp jenerasyon radikal lib yo pa kapab netralize pa defans antioksidan yo epi mennen nan estrès oksidatif, ki enplike nan aje depi ane 1950 yo, lè Harman te sijere ke domaj byomolekil yo lakòz radikal gratis, tankou pwoteyin, lipid, ak ADN, lakòz rediksyon nan byochimik yo. fonksyon fizyolojik nan aje [21].

Vreman vre, rechèch te demontre konpozisyon fosfolipid yo chanje nan sèvo moun ak bèt ki gen laj ansanm ak ogmantasyon jenerasyon malondialdehyde (yon makè peroksidasyon lipid), ki fòme depo ki konekte ak lipofuscin intraneuronal [22], ak rezidi karbonil ki wo (yon makè oksidasyon pwoteyin) [2]. 23].

Anplis de sa, aje diminye sistèm defans antioksidan, tankou sistèm glutatyon astrocytic [24], ki plis potensyalite estrès oksidatif [2].Mitokondri sibi yon seri chanjman ki gen rapò ak laj tankou fwagmantasyon oswa elajisman [25], ogmante ADN mitokondriyo (mtDNA). ) domaj oksidatif [26], montre disfonksyon chèn respiratwa [27] ak omeyostazi kalsyòm [28].

Chanjman sa yo asosye yon rediksyon nan nivo NAD + intraselilè ki afekte fonksyon anzim depandans NA yo tankou sirtuin (SIRT) ak histon deacetylases [29,30]. Sirtuins yo trè evolisyonè konsève anzim ki enplike nan règleman an nan lavi ak aje nan diferan òganis, soti nan ledven ak mamifè [31].

Nan mamifè yo, SIRT 3, 4, ak 5 yo sitiye nan mitokondri yo, SIRT 2 nan sitosol la, ak SIRT 1, 6, ak 7 yo sitiye nan thenucleus [32]. Rechèch yo montre ke SIRT 1, sitou nan ipotalamus la, se yon jwè kle nan kontwole aje ak lonjevite nan òganis mamifè [33,34].

Mantèg telomèr yo, ki ankouraje estabilite kwomozòm pandan replikasyon selil [35], te okòmansman neglije kòm gen yon enfliyans enpòtan nan sèvo a paske newòn yo se esansyèlman selil postmitotik ki pa repwodui ankò.

Sepandan, opinyon sa a te defye lè yo demontre aktivite sik selilè nan 10-20% nan newòn nan cortical a nan sèvo aje ki an sante ak nan AD [36,37], osi byen ke pa prezans nan selil souch neral nan zòn subventricular ak subgranulaire, nan. plexus korwoyid yo ak menenj [38]. Anplis de sa, selil glial (espesyalman mikroglia) repwodui aktivman, ak telomè yo piti piti piti apre chak replikasyon selilè [39].

Aje pwovoke tou yon fenotip enflamatwa pandan ki, an repons a mitasyon ak domaj ADN, faktè nikleyè-κB (NF-κB) inisye transkripsyon nan faktè tumornecrosis- (TNF-) ak divès kalite interleukins enflamatwa (IL-1, IL). -6, IL-8) [40].

ROS gen yon wòl enpòtan nan pwosesis sa a, paske yo fosforilate ak degrade IκB, ki konekte ak inaktive NF-κB [41]. Kantite ki ba nan ROS kòmanse siyal kaskad pro-siviv, aktive NF-κB siprime c-Jun N-terminal kinases (JNKs) ak apoptosis ak upregulating antioksidan ak anti-apoptotik jèn tankou manganèz superoxidedismutase (MnSOD) [42].

Sepandan, gwo konsantrasyon ROS aktive NF-κB atravè kinaz pwoteyin ak kòmanse chemen siyal estrès selilè. Newòn ki domaje chanje balans teyonik nan espas entèstisyèl la epi mennen nan lage sitokin, kidonk aktive microglia [43,44].

Malgre ke TNF- gen wòl enpòtan nan aprantisaj ak plastisit sinaptik [45], twòp aktivasyon microglial pral lakòz koripsyon nan sinaps ak andikap fonksyonèl, karakteristik aje ak neurodegeneration [46].

Anplis de sa, repons enflamatwa yo pwovoke lòt faktè transkripsyon, tankou transducer siyal ak activator oftranscription (STAT-1) ak peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR), dènye a jwe yon wòl enpòtan nan byogenesis mitokondriyo [47] .

Kòm sa yo, sekretèrifenotip ki asosye ak senesans (SASP), patikilyèman nan astwosit, ka deklanche plizyè maladi neurodegenerative ki gen rapò ak laj [48].

3. Mitokondri nan sèvo a

Aktivite metabolik segondè serebral la depann sitou sou fosforilasyon oksidatif pou pwodiksyon ATP. Sepandan, mitokondri yo egzèse lòt fonksyon enpòtan nan sèvo a tou.

Siyal konstan an mennen nan varyasyon kontinyèl nan konsantrasyon kalsyòm cytosolic yo ak mitokondri an kolaborasyon ak retikul endoplasmik la gen yon wòl enpòtan nan reglemante nerotransmisyon pa tanpon kalsyòm nan tèminal presinaptik ak reglemante nivo kalsyòm somato-dendritik [49,50]. Anplis, mitokondri yo kontwole sik selil yo ak kontwole lanmò selil [51].

Pou akonpli divès fonksyon sa yo, antretyen nan kondisyon fizik mitokondriyo enpòtan anpil, ki mande mekanis kontwòl kalite efikas [52], reyalize atravè byojenèz mitokondriyo ak fisyon (separasyon yon sèl òganèl nan de oswa plis òganèl pitit fi, esansyèl pou peple selil k ap divizyon oswa k ap grandi ak yon sèl. bon kantite mitokondri), fizyon (yon pwosesis kote mitokondri yo pataje eleman esansyèl), ak mitofaji (eliminasyon mitokondri ki domaje anvan yo mennen nan apoptoz nan tout selil la) [53,54].

Anplis de sa, mitokondri yo dwe trafike sou axon yo pou bay enèji nan tout axon yo [2].

3.1. Chèn respiratwa mitokondriyo ak pwodiksyon ROS

Yon mitokondriyon gen yon manbràn mitokondriyo ekstèn eponj (OMM), ki pèmèt mouvman gratis nan ti iyon ak molekil san chaj, ak yon manbràn mitokondriyo enteryè enpèmeyab (IMM), ki anvlope matris mitokondriyo a.

Ant IMM ak OMM se espas entè-manbràn [55]. Chain transpò elèktron mitokondriyo (ETC) konsiste de plizyè konplèks pwoteyin ki sitiye nan IMM a ki sèvi ak elektwon yo retire nan redwi nikotinamid adenin dinukleotid (NADH) ak flavinadenin dinukleotid (FADH2) ki soti nan sik Krebs pou ponpe pwoton ki soti nan matris la nan espas entèmembran. jenere yon gradyan potansyèl atravè IMM la, ki pral itilize nan etap final la nan OXPHOS sentèz ATP [56].

Yo nan lòd yo fonksyone byen, konplèks sa yo dwe rasanble pa IMM ki plwaye (mitokondriyo kristae) nan estrikti espesifikman konfigirasyon [57]. Menm nan kondisyon nòmal, 1-2% nan total oksijèn konsome fwit ak jenere ROS [58].

Omwen uit sit mitokondriyo yo kapab jenere ROS, ak konplèks I, II, ak III ki se kontribitè prensipal yo [55,59]. nan pwodiksyon ROS, abouti endejenerasyon newòn [60,61].

3.2. Mitokondri ak omeyostaz kalsyòm selilè

Kalsyòm patisipe nan anpil fonksyon newòn, tankou diferansyasyon, lage vesik ak transmisyon sinaptik, oswa lanmò selil ak siviv [62,63]. Fluctuations pasajè nan Ca2+ sitosol aji kòm dezyèm mesaje.

Nivo sitosolik gratis Ca2+ yo nan ranje nanomolar, pandan y ap nivo ekstraselilè yo milimolar. Foul kalsyòm rive atravè chanèl kalsyòm ligando-operated oswa vòltaj-gated (VGCCs), men Ca2+ ka lage tou nan magazen Ca2+ entraselilè, pami ki retikul endoplasmik (ER) gen yon wòl pivotal [64]. Liaison agonist nan reseptè inositol 1,4,5-trifosfat (IP3) oswa nan ryanodinereceptors (RyRs) lakòz yon liberasyon Ca2+ nan ER la [65].

Sepandan, pou ogmantasyon cytosolic Ca2+ yo kout, kalsyòm dwe rapidman efase atravè kalsyòm koule, lye ak Ca2+-pwoteyin tanpon [66], oswa absòpsyon nan ER oswa mitokondri [62] .

Ca2+ ekoulman reyalize pa manbràn plasma Ca2+-ATPaz la, ki ponpe Ca2+kont gradyan konsantrasyon an pandan y ap idrolize ATP, ak echanjeur Na+/Ca2+ (NCX). ), ki depann de gradyan sodyòm pou ekstride Ca2+ [67].

ER Ca2+ absòpsyon fèt pa retikul sarko-endoplasmik ki depann de ATP Ca2+-ATPase (SERCA) [68], alòske absòpsyon mitokondrial Ca{2+ se medyatè pa seleksyon anyon ki depann de vòltaj. channelproteins (VDCA), ki medyatè transfè Ca2+ nan espas entè-manbràn, ki soti nan kote mitokondriyo Ca2+ uniporter (MCU) ki sitiye nan IMM la transfere plis kalsyòm nan matris mitokondriyo a.

Ogmantasyon nan kalsyòm mitokondriyo aktive dehydrogenase ETC yo ak pwodiksyon ATP [69]. Sepandan, surcharge kalsyòm ka chanje potansyèl mitokondriyo manbràn, louvri pò tranzisyon pèmeyabilite mitokondriyo (MPTP), epi mennen nan lage cytochrome c [70].

Kòm sa yo, konsantrasyon mitokondriyo Ca2+ dwe byen ajiste.

Yon echanjeur mitokondrial Na+/Ca2+ ki sitiye nan IMM a, epi ki rele NCLX paske li kapab tou chanje Li+ pou Ca2+, ekstrè Ca2+ soti nan matris mitokondrial la lè l sèvi avèk gradyan elektwochimik la. nan Na+[71], pandan y ap soti nan entèmembranespas Ca2+ sòti pa Na+/Ca2+ echanjeur 3 ak VDACs [72]. Figi 1 montre mekanis ki enplike nan omeyostazi kalsyòm selilè.

Figi 1. Omeyostaz kalsyòm intraselilè. Selilè Ca2+ aflu se medyatè pa chanèl kalsyòm vòltaj-gated (VGCC), ligand-gated kalsyòm chanèl (LGCC), ak, nan sikonstans eksepsyonèl, pa fonksyone ranvèse nan sodyòm/kalsyòm echanjeur (NCX).

Anplis de sa, Ca2+ ka lage nan ER la apre inositol-1,4,5-trifosfat (IP3) obligatwa nan reseptè espesifik (IP3R) oswa reseptè yo ryanodine (RyR).

IP3 pwodui pa lyen ligand yo ak reseptè plasmalemmal Gprotein ki makonnen, ki aktive fosfolipas C pou fann fosfatidilinositol 4,5-bifosfat, sa ki lakòz dezyèm mesaje IP3 la.

Depase kalsyòm cytosolic retire nan ekoulman atravè NCX a ak manbràn plasma Ca2+ ATPaz (PMCA) epi absòpsyon nan ER pa retikul sarkoendoplasmik Ca2+-ATPaz (SERCA).

Mitokondri bufferscytosolic kalsyòm nan mitokondriyo kalsyòm uniporter (MCU) epi ekstride depase Ca2+ atravè echanjeur Na+/Ca2+(NCLX). Anplis de sa, cytosolic Ca2+ pwoteyin obligatwa (CBP) aji kòm transducteur siyal.

Nan kontwole konsantrasyon entraselilè Ca2+, mitokondri yo kominike avèk ER atravè manbràn ER ki asosye ak mitokondri yo (MAM) [73], mikwodomèn kote OMM se jis 10-100 nanomèt apa de ER [74,75].

Zòn sa yo anrichi ininositol 1,4,5-reseptè trifosfat (IP3Rs) [76] ki fòme konplèks fonksyonèl ak VDAC atravè yon chaperone, Grp75 (pwoteyin 75 ki reglemante ak glikoz), ki fè pati fanmi 70 pwoteyin chalè chok [77 ].

IP3R-Grp75-VDAC konplèks kontwole Ca2+ transfè soti nan ER a nan mitokondri [74]. Apozisyon ER nan mitokondri yo kontwole pa fosfofurin asid gwoup pwoteyin 2 (PACS2) [78]. Diminye sit kontak ant ER ak mitokondri ki te koze pa sipresyon PACS2 lakòz fragmantasyon mitokondriyo ak apoptoz [79].

PACS2 se fonksyonman lye ak fosfatidilserin sentaz -1 (PSS1), yon anzim ki sitiye nan MAMs ki medyatè transfè lipid ant ER ak mitokondri [80]. Yo te jwenn PACS2 ak PSS1 regilasyon nan sourit transjenik AD kòm byen ke pasyan moun ki gen AD an reta [74,81]. Plizyè lòt eleman nan MAM ki enplike nan omeyostaz kalsyòm ak kaskad siyal yo te dekri, tankou:

- Bap31 (pwoteyin ki asosye ak reseptè selil B 31), ki reyaji ak pwoteyin OMM Fis1 [82];

- VAPB (Vesicle-asosye pwoteyin manbràn ki asosye pwoteyin B), ki entèraksyon ak pwoteyin OMM tyrosine phosphatase-interacting protein 51 [83];

- Sig-1R (Sigma ki pa opioid entraselilè 1-reseptè 1), yon chaperon ki mare Grp78;nan kondisyon estrès ER, Grp78 disoye de ER lipid kannòt yo epi aktive repons pwoteyin depliye (UPR) [ 84,85];

- Kinaz retikul endoplasmik ki sanble ak pwoteyin kinaz (PERK), ki, lè li aktive, diminye sentèz pwoteyin jiskaske pwoteyin ki akimile depliye a netwaye [86].

3.3. Dinamik mitokondriyo

Mitokondri yo se òganèl dinamik, yo kapab modile kantite yo, fòm, gwosè, ak pozisyon nan sitoplasm nan atravè yon balanse atansyon nan de pwosesis opoze: fizyon mitokondriyo ak fisyon [87].

Fizyon reglemante pa de pwoteyin: Drp1 (pwoteyin ki gen rapò ak dinamin / tankou pwoteyin 1) ak Dnm2 (dinamin 2) [88]. Premye etap la se vlope retikul andoplasmik alantou mitokondri yo epi redwi dyamèt lèt la soti nan 300-500 nm a apeprè 150 nm [89]. Asosyasyon an espasyal nan repwodwi mtDNA ak sit ER-mitokondriakontak eksplike distribisyon mtDNA nan òganèl yo repwodui [90].

Apre etap sa a, pwoteyin cytosolic Drp1 la rekrite nan sit konstriksyon ki deja make sou OMM la epi li mare nan manbràn fosfolipid la pa pwoteyin adaptè tankou MFF (faktè fisyon mitokondriyo) ak pwoteyin dinamik mitokondriyo 49 ak 51 (MiD49 ak MiD51) [91].

Apre rekritman Drp1, yon estrikti ki sanble ak bag fòme alantou mitokondri yo [92], apre sa idroliz GTP pote konstriksyon nan manbràn mitokondriyo a [87].

Etap final la se rekritman Dnm2, yon GTPase ki rasanble nan sit ki make la epi ki konplete pwosesis fisyon an [93]. Konstriksyon ak divizyon IMM la depann de kalsyòm epi li rive nan sit kontak ER-mitokondri yo, petèt menm anvan rekritman Drp1 [94].

Fizyon mitokondriyo se pwosesis opoze a, kote manbràn de mitokondri yo fusion, bay monte yon sèl mitokondriyon epi pèmèt yo pataje eleman esansyèl ant de òganèl yo.

Pwosesis la kontwole pa de lòt pwoteyin ak aktivite GTPase, Mfn1 ak Mfn2 (mitofusins ​​1 ak 2) pou fizyon OMM a, pandan fizyon IMM la anba kontwòl yon lòt GTPase, OPA1 (atrofi optik 1) [95].

Apre atachman de mitokondri (medyatè atravè domèn GTP yo), de OMM adjasan yo ogmante zòn sifas kontak yo ki te swiv pa fizyon yo akòz idroliz GTP, chanjman konformasyon ki vin apre, ak oligomerizasyon Mfns [96].

Apre OMMfusion, fizyon IMM medyatè pa OPA1 IMM-insert, ki ka cleaved pa metaloproteases twomembrane-bound, OMA1 ak YME1L, sa ki lakòz de fragman segondè molekilè (L-OPA1) ak twa fragman ki pi kout (S-OPA1) [97] .

Entèraksyon L-OPA1 ak cardiolipin, ki mete nan IMM a, enpòtan anpil pou kondwi fizyon manbràn [98].Ekilib ant OMA1 oswa YME1L klivaj OPA1 kontwole fizyon mitokondriyo [99].

Stimulasyon OXPHOS pwovoke klivaj YME1L nan OPA1 ak mitokondrialfusion, pandan y ap klivaj OPA1 pa OMA1 se yon repons estrès, epi li ka pwovoke mitokondrialfragmantasyon tou [87].

For more information:1950477648nn@gmail.com