Apèsi sou patojèn nan maladi newodejeneratif: Konsantre sou malfonksyònman mitokondriyo ak estrès oksidatif Pati 3
Jul 16, 2024
4.3.3. ADN
ROS ka pwovoke anpil kalite domaj ADN, tankou modifikasyon baz, deoxyribosemodification, yon sèl-strand breaks (SSBs) ak doub-strand breaks (DSBs), DNA crosslinks, oswa sit abazic [235].
Pandan n ap aprann plis sou byoloji, n ap jwenn modifikasyon baz yo ka afekte memwa imen. Lide sa a trè enteresan paske sa vle di ke nou ka itilize modifikasyon sa yo pou amelyore ak amelyore fonksyon sèvo nou an.
Etid yo montre ke ajoute methylation nan ADN ekson ka afekte fòmasyon memwa ak kapasite aprantisaj espasyal. Nan echantiyon tisi nan sèvo imen an, yo idantifye baz ADN 5-Hydroxymethylcytosine (5hmC) epi ekspresyon li nan zòn cortical serebral moun adilt yo ogmante.
Plis rechèch te montre ke jwenn nouvo enfòmasyon ak konsolide memwa mande pou omwen de fonksyon sèvo diferan, sètadi "anrejistreman" ak "repwodiksyon". Nan etap anrejistreman an, newòn kolinerjik yo lage asetilkolin pou transfere enfòmasyon ki soti nan memwa kout tèm nan memwa alontèm. Nan pwosesis sa a, methylase (ADN methyltransferase) jwe yon wòl enpòtan paske li ka jwe yon wòl enpòtan nan reglemante ekspresyon jèn lè nouvo memwa yo fòme.
Nan pwochen etap la, etap repwodiksyon an, newòn rejoue eksperyans anvan yo. Sa vle di ke memwa konsolide a mete nan memwa alontèm, ak kèk ekspè kwè ke methylation nan jèn sa yo konvèti nan yon fòm ki trè fasil ranvèse, tankou 5-Hydroxymethylcytosine. Sa vle di, asid yutian jwe yon wòl kle nan konsolide memwa alontèm.
Se poutèt sa, nou ka wè ke modifikasyon baz ak memwa yo se pre relasyon. Sa a bay nou anpil espwa pou nou desine kèk nouvo tretman pou amelyore efikasite nan sèvo, tankou amelyorasyon mantal, epi evite defisi mantal. Malgre ke gen toujou anpil travay pou fè, sa a se youn nan etid yo zouti nan konpreyansyon nou ak eksplorasyon nan plis sistèm nève. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche kapab tou kontwole balans nan nerotransmeteur, tankou ogmante nivo yo nan asetilkolin ak faktè kwasans, ki trè enpòtan pou memwa ak aprantisaj. Anplis de sa, Cistanche kapab tou amelyore sikilasyon san ak ankouraje livrezon oksijèn, sa ki ka asire ke sèvo a jwenn ase nitrisyon ak enèji, kidonk amelyore vitalite nan sèvo ak andirans.
ADN oksidize se pwobableman newòn lesionin ADN ki pi komen [236]. Nan kondisyon nòmal, ROS ka lakòz jiska 50,000 blesi ADN/selil/jou [237], ak reta nan reparasyon domaj ADN ka lakòz enstabilite jenomik ak pwovoke kaskad siyal ki mennen nan lanmò selil [238].
Selil yo gen plizyè mekanis reparasyon, tankou reparasyon baz eksizyon (BER), reparasyon dezakò (MMR), reparasyon ekscision nukleotid (NER), ak mekanis sèl- (SSBR) ak doub-strand break repair (DSBR) [239].
Baz ADN oksidize yo retire sitou pa mekanis BER/SSBR epi yo enplike retire baz la domaje pa yon glikozilaz ADN espesifik (DG), ensizyon nan sit abazik la pa yon AP-endonukleaz (APE1), ranpli espas sa a ki kapab lakòz pa yon DNApolymerase. , ak sele nan branch ADN domaje a pa yon ligaz ADN [240].
Yo te idantifye plizyè DG, tankou uracil-DNA glycosylases (UDGs), thymine DNA glycosylase (TDG), oswa DGs oksidize baz espesifik, tankou 8-oxoGuanine (8-oxoG) DNAglycosylase (OGG1) [ 241,242]. OGG1-1a patisipe nan reparasyon ADN nikleyè, alòske OGG1-2a kontribye nan reparasyon ADN mitokondriyo [243].
APE1 fende kolòn vètebral sik-fosfat ADN nan sit abazik la. Fosforilasyon anzim nan, jan sa rive apre ekspoze 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+), diminye aktivite anzim li yo ak rezilta nan akimilasyon ADN domaje nan newòn [244].
ADN mitokondriyo a gen plis tandans fè domaj oksidatif paske genòm mitokondriyo a sitiye tou pre IMM, sit jenerasyon ROS mitokondriyo a, epi paske li manke iston pwoteksyon [245]. Kòm kontwòl kalite ADN mitokondriyo a enpòtan anpil pou kominikasyon ak nwayo a, mitokondri yo gen antioksidan ak anzim reparasyon ADN, tankou OGG1 ak MUTYH (mutY DNA glycosylase) [246].
Disfonksyon mitokondrial, jan sa rive apre sipresyon mtDNA, ka mennen nan aktivasyon NF-κB atravè chemen siyal akalcineurin-depandan [247] epi yo ka, nan vire, pwovoke pa molekil siyal divès kalite. Pou egzanp, PPAR-coactivator 1 ak SIRT1 kontwole fonksyon mitokondriyo lè yo aktive ekspresyon faktè transcription mitokondriyo A (TFAM) [248].
Anplis de sa nan ogmante domaj oksidatif ki te koze pa estrès oksidatif, yo te dekri mekanis defektye DNArepair nan maladi neurodegenerative, tankou AD oswa PD [235].
Newòn dopaminèjik pasyan PD yo te montre regilasyon mitokondrialOGG1 ak pi wo nivo fosforil APE1 [249]. Newòn ki soti nan pasyan AD yo te gen pi wo nivo baz ADN oksidize nan ADN nikleyè ak mitokondriyo [250], te montre yon diminisyon nan aktivite OGG1 [251], ak pi ba nivo UDG [252] an konparezon ak newòn ki soti nan moun ki an sante.
4.3.4. RNA ak domaj oksidatif
RNA pi abondan, li reprezante 80-90% nan asid nikleyik nan selil yo [253], epi li pi vilnerab a domaj oksidatif akòz estrikti sèl-bloke li yo, pwoksimite ak temitokondri, mank de mekanis reparasyon RNA oksidize, ak mwens pwoteksyon kont. proteinsas konpare ak ADN [60,254].
Fonksyon molekil RNA nan selil la gen divès kalite, ki gen ladan RNA ribozomal (rRNAs), ki ansanm ak RNA transfè (tRNA) ak RNA mesaje (mRNA) responsab sentèz pwoteyin, mikroRNAs (miRNAs), ki se post-tradiksyon. regilatè ekspresyon jèn yo, ak ti nikleyè ak nucleolarRNAs.
Tradisyonèlman, mRNA te konsidere kòm RNA kodaj [255]. RNA ki pa kodaj yo jwe wòl enpòtan nan règleman splising mRNA ak tradiksyon mRNA [256].Radik ki pi agresif la se radikal idroksil la, ki pwodui nan reyaksyon Fenton ak Haber-Weiss [257].
Li reyaji ak guanine pou fòme 8-hydroxyguanosine (8-OHG), youn nan byomarkè ki pi souvan itilize nan oksidasyon RNA [253]. Atak oksidatif pwovoke domaj nan RNA mennen nan baz modifye ak nukleozid, klivaj, ak fwagmantasyon nan tRNA, aminoacylation, oswa defo nan koupon kodon-anticodon [258] ak lakòz kase dirèk RNA strand [259], dezakò baz sou tRNAs, erè tradiksyon. [182], ak sentèz pwoteyin dezòd [260] ak enpak enpòtan sou viabilite selil yo.
Malgre ke selil yo gen plizyè mekanis pou degrade transkripsyon ki chanje, tankou dezentegrasyon mRNA ki gen sans sans (NMD) [261], mekanis sa yo gen tandans akable ak aje. Konsa, pwoteyin ki chanje mal pliye akimile [262].
5. Selektif Newòn Vulnerabilite nan Maladi Neurodegenerative
Malgre ke anpil chemen ki mennen nan ogmante jenerasyon ROS ak konsekans yo aplike nan tout selil, chak maladi neurodegenerative mennen nan koripsyon nan gwoup patikilye nan newòn, ki te mennen chèchè yo chèche eksplikasyon pou vilnerabilite selektif sa a nan popilasyon newòn yo.
5.1. Vilnerabilite newòn selektif nan maladi alzayme a
Pèt memwa ak n bès koyitif karakteristik AD yo koze pa atrofi nan cortical entorhinal (EC), sitou nan newòn nan kouch II (ECII), ak ipokanp, patikilyèman rejyon CA1 [72].
Rechèch yo montre ke newòn nan zòn sa yo gen gwo demand enèji epi yo trè sansib a diminye oksijèn ak rezèv glikoz [263]. Anplis de sa, newòn piramidal CA1 ak EC II yo glutamatergic e kidonk pi vilnerab a eksitotoksisite NMDA ak efè domaj nan ogmantasyon konsantrasyon kalsyòm intraselilè [264], kontrèman ak entèronòn inhibitor neocortical, ki gen nivo segondè nan pwoteyin obligatwa Ca 2+- [265]. ].
Yon seri mak molekilè nan neuronshave vilnerab yo te dekri dènyèman. Pou egzanp, newòn piramidal ECII gen yon aktivite andikape nan yon regilatè nan tau splicing, gen anpil chans lye nan dinamik mikrotubule detounen [266], ki ka fasilite tau gaye nan lòt rejyon nan sèvo atravè newòn CA1 [267].
Yo te montre subpopulasyon newòn eksitasyon ki selektivman vulnerabl yo eksprime RORB (RAR-relatedOrphan Receptor B), pandan y ap montre diferans tou nan ekspresyon jèn kodaj synapse- parapò ak pwoteyin akson lokalize yo, sou-inite chanèl potasyòm yo, molekil G-pwoteyinyaj, ak molekil siyal reseptè nerotransmetè yo. [268].
Sepandan, koneksyon ki genyen ant ekspresyon RORB, akimilasyon tau fosforil, ak jenerasyon neural rete yo dwe plis karakterize.
5.2. Vilnerabilite newòn selektif nan Maladi Parkinson la
Sentòm motè PD yo te koze pa pèt newòn dopaminèjik nigral ki mennen nan rediksyon dopamine nan striatum dorsal la [269]. Estriktirèl, newòn sa yo gen axons trè long ak branch (jiska 4.5 m), yo te konekte ak yon gwo kantite newòn (jiska 2.4 milyon sinaps) [270,271], ki mande pou yon gwo dansite aksonalmitokondri ak defi byoenergetik mitokondriyo [272].
Nan nivo molekilè, newòn dopaminèrjik nwal yo gen kapasite tanpon Ca2+-ki ba malgre gwo chaj Ca2+ ki depann de aktivite, ki ogmante jenerasyon OXPHOS ak ROS [273] epi ki ka ankouraje domaj mtDNA [274]. Anplis de sa, metabolis nan dopamine tèt li mennen nan jenerasyon ROS ak lakòz akimilasyon nan sipresyon mtDNA [275].
5.3. Vulnerabilite newòn motè nan esklewoz Lateral Amyotwofik
Karakteristik patolojik ALS se koripsyon nan newòn motè anwo ak pi ba yo, ki tou de gen axons trè long epi, kidonk, depann sou bon fonksyon mitokondriyo ak trafik [72].
Gwosè inite motè gwo enpoze gwo demann enèjik sou newòn motè epinyè pou kenbe nerotransmisyon ak kontraksyon nan misk [276].
Konsèvasyon relatif newòn motè yo nan nwayo oculomotor, trochlear, ak abducens yo ka asosye ak ti kantite fib nan misk innerve (jiska senk fib nan misk opoze a omwen 300 fib innerve pa newòn motè epinyè) [277], rezen an patikilye. tankou estrikti junksyon neromiskilè [278], osi byen ke gwo kapasite tanpon Ca2+ newòn sa yo [279].
6. Estrès Oksidatif nan Maladi Neurodegenerative
Rechèch yo te de pli zan pli montre prezans makè estrès oksidatif nan sistèm nève pasyan ki gen maladi neurodegenerative, men chemen molekilè yo ap fèk kòmanse klè.
Deskripsyon defo jenetik ki mennen nan AD, PD, HD, oswa ALS te ede nan idantifye efè en nan pwoteyin mutan yo, ak menm chemen yo te imedyatman demontre nan fòm idyopatik nan maladi yo. Sepandan, fizyoloji a toujou enkonplètman klè, malgre konesans akimile te deja mennen nan tantativ terapetik.
6.1. Estrès oksidatif nan maladi alzayme a
Ka familyal nan AD ak mitasyon nan Presenilin 1 (PS1) ak 2 (PS2) te lye patojèn AD ak omeyostazi kalsyòm detounen [280]. PS yo kominike avèk reseptè ryanodine yo [281] epi enfliyanse kouple ER-mitokondri [282].
Vreman vre, nimewo MAM segondè yo te dekri nan modèl bèt nan AD ak fibroblasts oswa tisi nan sèvo pasyan AD [283]. Anplis de sa, total A yo ka medyatè transfè Ca2+ soti nan ER nan temitokondri atravè MCU a [284], pandan y ap tau inibit ekoulman kalsyòm mitokondriyo [285].
Anplis, A ka fòme chanèl kalsyòm-pèmeyab nan manbràn [286,287], pandan y ap tau ka fòme chanèl iyon ki pa selektif nan kouch lipid [288]. Efè danjere nan ogmante kalsyòm mitokondriyo nan pwovoke malfonksyònman mitokondriyo ak estrès oksidatif yo te dekri nan seksyon anvan yo.
Nan astwosit, A ki kominike avèk reseptè kalsyòm ki detekte yo (CaSRs) pwovoke downregulation yo, ki mennen newòn vwazen yo sekrete A, oksid nitrique, ak peroxynitrite ki fèk sentèz [289].
Nan mitokondri yo, youn nan pi bonè chanjman ki lye ak AD se epoksidasyon ATPsynthase ak rediksyon konsekan nan fonksyon li yo, ki dekri nan newòn EC osi bonè ke etap Braak I-II [290,291]. Sitiye andedan IMM a, antre nan yon bikouch lipid ki rich ak PUFA, epi tou pre matris mitokondriyo a, anzim la se yon sib fasil pou radikal gratis ki te pwodwi pa konplèks I ak III [292].
Anplis echèk enèjik, modifikasyon ATP sentaz ogmante plis pwodiksyon ROS ak potansyasyon ki vin apre nan modifikasyon oksidatif nan molekil byolojik [293].
Nan kaskad sa a, pi modifye pwodwi lipoksidasyon yo enplike nan metabolis enèji, ogmante echèk enèji, ki te swiv pa pwoteyin ki enplike nan neurotransmission, defans antioksidan, ak chanèl ion, jan yo montre nan Tablo 1.
Kominikasyon ki genyen ant mitokondri ak nwayo ak enpòte subinite mitokondriyo nikleyè ki kode yo gen pwoblèm pa domaj byoenèjik ak pwoteyin mitokondriyo disfonksyonèl, ki mennen ale nan ekspresyon chanjman nan konplèks regilasyon ak estriktirèl mitokondriyo ak anzim [299]. Se metabolis lipid la tou chanje, ak chanjman nan pwofil lipidomik ki dekri nan AD, espesyalman nan EC [300].
Domaj oksidatif nan PUFA yo mennen nan rediksyon nan asid gra sa yo nan kannòt lipid yo nan EC soti nan premye etap AD [301], ak konsekans sou epesè manbràn, likidite, koub, osi byen ke aktivite nan pwoteyin manbràn ki mare, ki favorize pwosesis amyloidogenic nan amiloid. pwoteyin précurseur.
Li sanble ke estrès oksidatif mitokondriyo, metabolis lipid ki chanje, peroksidasyon lipid, ak domaj byoenèjik yo tout fè pati yon bouk oto-soutni ki kontribye nan ogmantasyon nan dinamik mitokondriyo ki chanje, mitokondrialtrafikasyon, mitofaji andikape, ak entèraksyon ER-mitokondrial ki gen pwoblèm [290].
Entraselilè konstriksyon beta amyloid (A) ak fosforil tau lakòz anpil nan chanjman mitokondriyo dinamik yo, eksprime kòm twòp fwagmantasyon mitokondriyo, ak ogmante kantite ak diminye gwosè mitokondriyo [302]. Tou de A ak fosforilate tau ogmante aktivite GTPase nan Drp1, ki mennen nan twòp fwagmantasyon mitokondriyo [303,304].
Nan vitro, liy selilè APP mutan yo te montre gwo konsantrasyon nan mRNA ak pwoteyin nan fisyon mitokondriyo ak nivo diminye nan mRNA ak pwoteyin nan fizyon mitokondriyo [305]. Yo te montre tau fosforil tou pou downregulate Opa1 ak upregulate Mfn1 ak Mfn2 [306].
Anplis de sa, akimilasyon sitoplasmik A mennen nan rediksyon nan nivo Parkin ak PINK1, kidonk entèfere ak chemen mitofaji a. Mitofagi ki defektye lakòz akimilasyon vakuol otofajik nan soma newòn ak neurit disfonksyonèl [307], yon pwosesis potensyalite pa patikilyè mitofaji nan newòn, kote lizozom ki gen matirite yo konsantre nan kò selil la, alòske mitokondri yo pwolonje ansanm akson yo ak dendrit yo, ki mazin newòn yo. mitofaji yon pwosesis pi dousman [308].
Anplis de sa, A oligomè yo kominike avèk vakuol otofajik nan pati distal axons yo, ki mennen nan anpèchman transpò mitokondrialaxonal [309]. Anplis de sa, nan modèl laboratwa, mitasyon nan jèn PS1 asidifikasyon alteredlysosomal [310] ak mennen nan ekspresyon diminye nan jenès ki gen rapò ak otofaji atravè chemen an siyal ERK / CREB [311].
Pwoteyin tau gen tou kontribisyon enpòtan nan pwoteksyon nan kondisyon fizyolojik genomein selilè yo, pa obligatwa chromatin [236]. Eta tau ipèfosforilasyon an entèfere ak fonksyon sa a, sa ki kreye lokal pou enfliksyon plis domaj oksidatif ADN ak tan ki pi long ki nesesè pou repare blesi ADN sa yo [236].
Youn pa dwe neglije wòl nan aktivasyon microglial ak enflamasyon kwonik nan patojèn nan AD. Microglia, selil iminitè natirèl ki sanble ak makrofaj nan sistèm nève a, reprezante apeprè 10% nan popilasyon selilè nan sèvo adilt ki an sante [312].
Nan AD, microglia te ogmante ekspresyon de reseptè konpleman ki mennen nan regilasyon nan chemen an siyal NF-κB, A-aktive reseptè Fc (ki pwovoke ekspresyon de pwoteyin enflamatwa MIP-macrophage -1), ak ogmante ekspresyon de reseptè scavenger A{ {4}} ak B (SCARA ak SCARB) [313,314]. Liaison de A ak SCARB-2 aktive microglia, pou pwodwi proinflammatory cytokines, chemokines, ak ROS [315].
Ogmantasyon nivo tau, lè yo pwovoke ekspresyon reseptè ki tankou toll yo, tou mennen nan liberasyon pro-enflamatwa sitokin IL-1, IL-6, ak IL{-8 atravè NF-κB la. chemen siyal [316]. Malgre ke enflamasyon aktive otofaji nan selil [108], depi andikap nan otofaji afekte selil mikroglial yo tou, fenotip mikroglial kwonik enflamatwa siplemantè kontribye nan domaj newòn nan AD [317].
6.2. Estrès oksidatif nan Maladi Parkinson la
PD se dezyèm maladi neurodegenerative ki pi komen, ki montre tou de defisyans kognitif ak neromiskilè.
Malgre ke pifò ka yo se detanzantan, yo dekri plizyè mitasyon nan fòm PD familyal ak bonè, tankou mitasyon nan PARK1 (kodaj PINK1), PARK2 (kodaj pou Parkin), PARK1/4 (-synuclein), PARK7 (DJ1), PARK8 (LRRK2), PARK9 (ATP13A2) PARK17 (Vsp35), FBX07, GIGYF2, oswa HTRA2, mete aksan sou patisipasyon nan wout degradasyon pwoteyin ubiquitin, estrès oksidatif, chemen siviv selil, fonksyon mitokondriyo, ak apoptoz nan patojèn PD [113,318].
Karakteristik patolojik PD la se akimilasyon enklizyon ki pa ka fonn ki fòme sitou nan sinuklein, (kò Lewy) sitou nan newòn dopaminèrji nwal yo [61].
Etid la nan sendwòm Parkinsonyen ki pwovoke toksin te ede nan elisid PDpathogenesis. Nan 20yèm syèk la, yo te montre ekspoze a 1-methyl-phenyl 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydrpyridine te lakòz sentòm ki sanble ak gwo parkinsonism [319] lè yo entèfere ak konplèks I nan ETC la.
Pli lwen, nan yon anviwònman eksperimantal, rotenone, yon inibitè complexI, te mennen nan apoptoz nan selil neuroblastom imen, e yo te elaji rezilta sa a pou diskite sou patisipasyon ekspoze pestisid nan etyoloji PD [320].
Imedyatman, plizyè chèchè toujou rapòte yon defo nan konplèks I nan ETC mitokondriyo a ki te mennen nan yon bès 30-40% nan aktivite li [48,321], ki te koze pa yon pousantaj diminye nan pwodiksyon nan konplèks I subinite, destriksyon nan estrikti li yo, ak domaj oksidatif. 322]. -synuclein vize mitokondri ak mennen nan yon diminisyon nan Iaktivite konplèks [323].
LLRK2 (leucine ki rich repete kinaz 2) mitasyon ka ogmante -synucleinlevels [324]. PINK1 ak Parkin kontwole mitofaji, jan sa dekri pi bonè. DJ1 enpòtan pou entegrite mitokondriyo ak dinamik; yo te montre twòp ekspresyon nan DJ1 diminye fwagmantasyon mitokondriyo pwovoke pa rotenone, poukont PINK1 [325].
Prèv konvenk yo te montre akimilasyon nan ogmante lipid, pwoteyin, ak DNAoksidasyon pwodwi nan newòn yo dejenere nan PD [326-328] ansanm ak yon rediksyon nan antioksidan GSH [329], kidonk enplike estrès oksidatif nan patojèn nan PD.
Okòmansman, ROS pwobableman soti nan ETC a, faktè ekstèn, ak dopamineauto-oksidasyon [330], potansye pita pa metabolis monoamine oksidaz B nan dopamine, repons enflamatwa, oswa kontribisyon nan metal lou [331].
ROS yo te montre yo pwovoke deklanchman otodòks nan Iron Regilasyon pwoteyin 1, kidonk kontribye akimilasyon toiron nan selil dopaminergic [332]. Oksijene idwojèn ka fasil difize nan newòn adjasan yo, kote li ka jenere radikal idroksil atravè entèraksyon li ak fè [55].
Mitasyon PINK1 nan domèn kinaz nan molekil ki sitiye mitokondrialman ogmante tou sansiblite selil yo nan estrès oksidatif [55,333].
For more information:1950477648nn@gmail.com
