Entèaksyon nan selil iminitè ak ren rezidan yo nan fòmasyon nan estrikti lenfoyid siperyè nan nefrit lupus.

pou plis enfòmasyon:ali.ma@wecistanche.com

Simin Jamaly et al

REZIME

renpatisipasyon konfere siyifikatif morbidite ak mòtalite nan pasyan ki gen lupus sistemik eritematos (SLE). Patojèn nan lupus nefrit (LN) enplike divès mekanis enstisite pa eleman nan repons otoiminitè a ki chanje byoloji nan.renselil rezidan yo. Pwosesis nan glomeruli yo ak entèstisyòm yo ka kontinye poukont yo byenke diafonis ant de la se inevitab. Podosit, selil mezanjyal, selil epitelyal tubulaires,renmakrofaj rezidan yo, ak selil stromal ki gen opinyon soti nan sitokin ak otoantikò ki prezan nan sikilasyon an chanje ekspresyon anzim yo, pwodui sitokin ak chemokin ki mennen nan blesi yo ak domaj nan yo.ren. Plizyè nan molekil sa yo ka vize poukont yo pou anpeche ak ranvèse echèk ren. Estrikti lenfoyid siperyè ak vrè sant jèminal yo prezan nan ren pasyan ki gen nefrit lupus epi yo te rekonèt de pli zan pli asosye ak pi pòv.renrezilta yo. Selil stromal yo, selil epitelyal tubulaires, veso andotelyal segondè, ak selil venul lenfatik pwodui chemokin ki pèmèt fòmasyon estrikti ki konpoze de yon zòn ki rich nan selil T ak selil dendritik ki gen matirite akote yon pileu selil B ak karakteristik yon sant jèminal. antoure pa selil plasma. Apre yon apèsi sou entèraksyon selil iminitè yo ak selil rezidan ren yo, nou diskite sou evènman selilè ak molekilè ki mennen nan fòmasyon estrikti lenfoyid siperyè nan entèstisyòm nan.rennan sourit ak pasyan ki gen nefrit lupus. Nan paralèl, molekil ak pwosesis ki ka vize terapetik yo prezante.

Klike sou Cistanche DHT pou maladi ren

Entwodiksyon

Lupus eritematos sistemik (SLE) se yon maladi otoiminitè ak eterojenite klinik enpresyonan ki prezante ak manifestasyon nan plizyè ògàn. Yo te idantifye yon foul moun nan chemen patojèn ki soti nan faktè jenetik, epigenetik, ormon, anviwònman, ak imunoregulatwa epi yo tout konvèje nan lakòz enflamasyon nan tisi ak domaj ògàn [1,2]. Yo rapòte chak aspè nan repons iminitè natirèl la ak adaptasyon yo patisipe nan pasyan ki gen SLE epi yo kontribye nan ekspresyon maladi a nan gwoup diferan nan pasyan yo. Prezans nan yon kantite otoantikò karakterize maladi a pandan ke pwodiksyon an nan sa yo ki dirije kont antijèn nikleyè, ti ribonukleoprotein nikleyè, ADN doub-cheche (dsDNA), ak nukleozòm reprezante mak maladi a [1,3]. Otoantikò ki soti nan konplèks iminitè idrosolubl (IC) ak otoantijèn (tankou nukleozòm) lage an abondans nan sikilasyon pasyan ki gen SLE, ka depoze nan manbràn fondamantal nan divès ògàn ki gen ladan yo.ren, ak kòmanse enflamasyon. Autoantikò yo ka mare dirèkteman nanrenantijèn yo epi fòme IC in situ jan sa tipikize pa antikò kasyonik anti-dsDNA ki mare nan manbràn sousòl glomerulè a ​​[4-6]. An paralèl, pwodiksyon twòp cytokines ki gen ladan entèferon tip I (IFN), interleukin (IL)-17, ak IL-23 avanse plis anomali selil iminitè oswa aji dirèkteman sourenselil rezidan yo lakòz domaj [7]. Denye, men pa pi piti, selil T autoraktif enfiltre nanrenkote yo ka fòme estrikti lenfoyid siperyè (TLS) epi lakòz domaj nan ògàn yo.

Autoantibody oswa depo IC nan laren, ansanm ak aksyon cytokines ak enfiltrasyon selil iminitè kontribye nan devlopman enflamasyon ren nan pasyan ki gen SLE ki manifeste kòm nefrit lupus (LN) ak morbidite enpòtan ak mòtalite [8,9]. Apre yon aktyalizasyon sou entèraksyon rezidan ak selil ren iminitè yo, nou pral diskite an detay fòmasyon TLS nanrenentèstisyòm ak efè li sou fonksyon ren.

Selil rezidan nan ren yo

2.1. Podosit

Podosit yo se selil espesyalize sou bò visceral kapsil Bowman ki antoure kapilè glomerulè yo. Yo fè pati machin filtraj glomerulè yo epi yo enpòtan anpil pou kenberenfonksyon [10]. Yo eksprime pwoteyin inik tankou sinaptopodin, nephrin [11], podocin [12], ak pwoteyin timè Wilms [13], yo tout esansyèl nan antretyen estrikti ak fonksyon yo [14]. Defo jenetik oswa akeri nan ekspresyon molekil podosit kle yo mennen envaryabmam nan detachman yo ak devlopman nan.renechèk [15]. Blesi Podocyte remakab nan moun ki gen LN ak kont pou devlopman nan proteinuria ak domaj glomerulèr [16,17].

Podocytes yo konnen yo pwodwi ak eksprime eleman nan chemen an konpleman ki ansanm ak depozisyon an ak aktivasyon nan konpleman soti nan sikilasyon an kontribye nan blesi podocyte. Yo te antretni anpèchman nan chemen konpleman an nan esè klinik pou trete moun ki gen LN [18]. Anplis de sa, podosit eksprime tout reseptè Toll-like (TLR) ak pwoteyin reseptè Nod-like -3 (NLRP3) ak caspase 1 [19]. Homocysteine ​​aktive NLRP3 inflammasomes nan podosit yo nan sourit ki gen tandans lupus ak pasyan ki gen LN [20] ak repwesyon li diminye proteinuria, histolojik.renblesi, ak pwosesis pye podocyte effacement [16] sijere ke NLRP3 ka vize terapetik.

Podosit ki soti nan sourit ki gen tandans lupus ak moun ki gen LN eksprime nivo ogmante nan molekil istokonpatibilite pi gwo ansanm ak molekil costimulatory CD80 ak CD86 ki konsidere kòm makè blesi selilè men an menm tan yo ka aktive lenfosit pasan epi kontribye nan akimilasyon yo nan. larenparenchyma. Kontrèman, vyolasyon nan kapsil Bowman a, nan glomerulonefrit kwasans imen ka pèmèt CD8 plis selil T yo rive nan touf glomerulè a ​​ak podosit epi lakòz destriksyon yo [21].

Podocytes eksprime reseptè Fc neonatal la (FcRn) ki pèmèt transfè IgG soti nan kapilè a nan espas pipi a. IgG ki soti nan pasyan ki gen LN antre nan podosit lè l sèvi avèk FcRn epi li lakòz ogmantasyon nan kalsyòm/kalmodulin-depandan pwoteyin kinaz IV (CaMK4) ki fosforil 14–3-3, pwoteyin echafodaj nan sinaptopodin, ki degrade lè li lage. Synaptopodin enpòtan nan antretyen estrikti podocyte [22]. An paralèl, CaMK4 aktive NFkB ki siprime ekspresyon nephrin, yon pwoteyin enpòtan nan dyafram fann nan, pa fè pwomosyon fonksyon nan kalmason nan represeur transcriptional [23]. IgG ki soti nan pasyan ki gen LN aktif lakòz upregulation nan CaMK4 anba ke yo te anba-galactosylated [23]. Sipresyon mondyal Camk4 nan sourit MRLlpr ki gen tandans lupus efektivman siprime LN [24]. Sa ki pi enpòtan, livrezon podocyte ki vize nan yon inibitè CaMK4 siprime tout eleman nan LN ak evite depozisyon an nan IC [22], sijere ke antretyen nan estrikti a ak fonksyon nan podosit pa siprime aktivite a nan CaMK4 IC yo pa depoze. Liy enfòmasyon sa a montre enpòtans faktè lokal yo nan devlopman domaj ògàn yo ak valè livrezon dwòg espesifik selil/ògàn pou limite domaj ògàn nan otoiminite.

Cistanche bon pouren

2.2. Selil mezanjyal yo

Selil mezanjyal ak matris mezanjyal fè arenpoto vaskilè corpuscle a epi yo enpòtan nan retire pwoteyin total ak ti IC nan manbràn sousòl la [19]. Yo patisipe nan patojèn nan LN kòm pwopagasyon selil mesangial ak matris mezanjyal yo prezan envaryabmam nan LN la.ren[25]. Selil mezanjyal yo eksprime reseptè Toll-like (TLRs) [25,26], epi lè yo ankouraje ak yon ligand TLR3 (dsRNA) yo pwodui tip I IFN [25] - yon sitokin ki reklame enpòtan nan patojèn SLE [25]. ,27].

Antikò nan dsDNA mare nan selil mezanjyal yo ak aktive chemen enflamatwa ak fibrotik, patikilyèman sa yo ki enplike nan mitogen-aktive pwoteyin kinaz (MAPK) ak pwoteyin kinaz C (PKC) siyal chemen, ki mennen nan pwodiksyon an nan sitokin proinflammatory [27,28]. Selil mezanjyal yo sekrete interleukin (IL)-6, ki poukont li ka mennen devlopman glomerulonefrit [29]. CaMK4 se nesesè pou pwopagasyon selil mesangyal ak pwodiksyon sitokin. Espesyalman, selil mezanjyal ki soti nan sourit MRLlpr ki gen tandans lupus ki manke CaMK4 jenetikman, pa pwopagasyon an repons a faktè kwasans ki sòti nan plakèt epi yo pa pwodui IL-6 [30].

2.3. Selil epitelyal tubulaires ren yo

Renselil epitelyal tubulaires yo patisipe nan fizyopatoloji LN. Yo sekrete cytokin patojèn, ki gen ladan kalite I IFN [31] ak faktè B selil-aktive (BAFF) [32], tou de nan yo ki gen wòl enpòtan nan devlopman nan SLE (Fig. 1). Anplis de sa,renselil epitelyal tubulaires ki soti nan pasyan LN yo eksprime molekil costimulatory B7-H4, sa ki sijere ke yo ka aktive selil T yo. Anplis de sa nan antikò anti-dsDNA nan selil epitelyal tubulaires ren yo nan kilti mennen nan regilasyon an sekans nan faktè necrosis timè (TNF), IL-1, ak IL-6 [33], ki sijere selil yo kontribye. nan pwosesis enflamatwa nan tubulointerstitium nan LN [34].renselil epitelyal tubulaires eksprime endonukleaz apoptotik [35] ki aparamman lè yo aktive atravè mekanis ankò enkoni, ka lakòz lanmò selil [36]. Plis dènyèman, li te montre ke selil epitelyal tubulaires ka pwodui CXCL12 an repons a IL-23 pou ankouraje entèstisyal ak efase jenetik li yo sèlman nan selil sa yo limite glomerulonefrit nan sourit ki gen tandans lupus [7].

BAFF, se yon kwasans selil B byen etabli ak faktè diferansyasyon ki ede selil B oto-reyaktif yo siviv ak chape tolerans periferik [37,38]. Blokaj BAFF ak yon antikò (Benlysta) te apwouve pou trete ak SLE [39] ak LN [40]. BAFF tou eksprime pa selil epitelyal tubulaires moun ki gen LN proliferatif ak nivo ekspresyon yo korelasyon ak endèks aktivite istopatoloji-defini [32]. BAFF ka ankouraje plis diferansyasyon nan selil B ki prezan nan espas entèstisyal la nanrensoti nan pasyan ki gen LN [41]. Pli lwen, yo te reklame BAFF pou ankouraje fòmasyon TLS nanrenpa ogmante kantite selil T ki pozisyone andedan glomeruli yo ak ogmante enflamasyon nan sourit [42] ki ka eksplike efè a terapetik nan Benlysta nan pasyan ki gen LN [40]. Benlysta vize spirasyon selil B ak siyal lè yo anpeche siviv selil B yo, epi redwi diferansyasyon nan selil plasma ki pwodui Ig nan pasyan ki gen LN [43].

2.4. Selil souch mezenchymal

Mesenchymal Stem Cells (MSCs) yo se selil imunomodulateur miltipotan ki prezan nan tout tisi [44]. Yo sanble gen yon wòl nan repwesyon dendritik ak selil T [45]. Etid anvan yo te montre ke lè konsantrasyon nan sitokin proenflamatwa yo ba, MSC yo ka gen potansyèl imunostimulatwa [45,46]. MSC yo detekte nan miray basen an ak TLS nanrennan sourit ki gen tandans lupus [47]. Stimulasyon MSC yo ak sitokin enflamatwa mennen nan ekspresyon TNF-, IL{3}, CCL19, ak ICAM [47]. Malgre ke li pa klè, MSC yo sanble gen yon wòl ki sanble ak selil òganizatè tisi lenfoyid (LTo) e ke MSC rezidan espesifik tisi fonksyone tankou selil tisi lenfoid (LTi). Yo ka repwograme epi kòmanse yon kaskad enflamatwa bonè lè yo kominike avèk selil T [47]. Diferansasyon MSC ak akimilasyon selil iminitè lakòz yon ekspansyon veso lenfatik yo ak Se poutèt sa fòmasyon TLS [48].

Cistanche bon pouren

2.5. Makwofaj

Rezidan macrophages nan larennòmalman yo wè nan entèstisyòm ki antoure glomeruli yo [49]. Monosit periferik apre antre nanrentisi ak diferansyasyon nan makrofaj yo aji kòm jwè prensipal nan enflamasyon, blesi, ak fibwoz nan maladi ren egi ak kwonik [50]. CD16 plis oswa CD14 plis macrophages yo rekrite bleserenan prezans sitokin ak chemokin [50]. Plizyè subtip macrophages (M1, M2a-c) [51] yo te anrejistre prezan nan tisi LN ki gen orijin ak fonksyon enkoni [49,50,52]. An jeneral, li sanble ke si macrophages rezidan yo ekspoze a ligand TLR endosomal ak molekil modèl molekilè ki asosye ak domaj (DAMPs) [53], yo transpòte soti nan yon faz rezolisyon nan yon faz enflamatwa. Pandan faz enflamasyon an, macrophages chanje fenotip yo nan M1 epi eksprime Ly6C / Gr1 ak cytokin pro-enflamatwa sekrè [54,55]. Kontrèman, pandan faz reparasyon oswa rezolisyon an, yo polarize nan fenotip M2 [56,57]. Se poutèt sa, li sanble ke makrofaj yo gen fonksyonalite doub ak montre plastisit segondè pandan kou a nan maladi ren.

3. Estrikti lenfoyid siperyè

Picker and Butcher [58] te entwodui tèm 'sèrsiyè lenfoyid la pou eksplike sit siplemantè lenfoyid nan tisi ki pa lenfoyid. Yo te refere TLS nan plizyè fason, ki gen ladan ògàn lenfoyid siperyè, tisi lenfoyid siperyè, ak estrikti lenfoyid ektopik. Akimilasyon lenfosit nan tisi periferik ki pa lenfoid, ak degre yo vin òganize, varye selon kalite ak dire estimilis antijenik enflamatwa [59]. Kòm yon rezilta, total lenfoyid yo varye ant koleksyon ki lach, ki gen ladan kèk selil T oswa B, rive nan tisi òganize ki montre karakteristik TLS [60-63].

TLS konpoze de yon zòn ki rich nan selil T ak DC ki gen matirite akote yon pileu selil B ak karakteristik yon sant jèminal ki antoure pa selil plasma. Atribi minimòm ki nesesè pou fòme TLS fonksyonèl yo pa konnen, men TLS defini kòm yon total lenfoyid ak eleman stromal òganize ki gen ladan selil dendritik folikulèr (FDCs) ak selil retikul fibroblastik (FRCs), ak karakteristik, ak gwo venul endothelial (HEVs). ak veso lenfatik (LVs) [64,65]. Yon definisyon ki baze sou kritè sa yo pral eskli total de selil B oswa T an repons a enflamasyon ki manke konpatiman stromal diferansye (Bwat 1).

TLS devlope nan divès kaliterenpatoloji, ki gen ladan nefropati IgA [66], premye etap IgG4-nefrit tubulointerstitis ki gen rapò [67], egirenblesi [68,69], kansè [70], pyelonefrit [71], transplantasyon ak LN [41,72,73]. Nan sourit ki gen tandans lupus, yo jwenn TLS tou pre miray basen an, akote gwo atè ak venn [74]. Nan maladi otoiminitè tankou atrit rimatoyid, sendwòm Sjogren, esklewoz miltip, dyabèt, tiwoyit Hashimoto, kolangit skleroz prensipal ak siwoz bilyè prensipal, ak myasthenia gravis, TLS ka pèmèt jenerasyon in situ nan selil otoantiboaktif ak pwodiksyon selil T ak B otoaktif. perpétuer pwosesis patojèn [63,70,75,76].

3.1. Crosstalk nan selil iminitè ren yo ak estrikti lenfoyid siperyè

Selil T yo kenbe omeyostazi iminitè nan kondisyon fizyolojik epi ankouraje tolerans kont antijèn pwòp tèt yo. Nan otoiminitèrentwoub malfonksyònman nan tolerans selil T nan otoantijèn ka mennen nan jenerasyon an nan otoantikò, enflamasyon, enfiltrasyon selil iminitè, ak devlopman nan diferan kalite nefrit [77,78].

Selil T yo ka enfiltrerentisi swa paske yo te aktive nan periferik la epi eksprime molekil adezyon oswa yo ka nayif epi yo vin aktive apre yo fin antre nanrenparenchyma pa podosit oswa selil epitelyal tubulaires jan yo diskite pi wo a. Selil aktive eksprime molekil adezyon tankou CD44 ki, lè yo asosye ak fosforilasyon ESRIN/redesign/moesin [79], mare nan asid hyaluronik ligand li yo, sentèz la ogmante nan ren sourit ki gen tandans lupus [80]. Piske esrin/redesign/moesin fosforile pa Rho-kinase, anpèchman aktivite li yo limite antre selil T nanren[81]. Menm jan an tou, anpèchman sentèz asid hyaluronik diminye antre selil T nan ren sourit ki gen tandans lupus [80] Enteresan, nimewo CD3 plis CD44 plis selil nan san periferik moun ki gen SLE korelasyon ak aktivite maladi ren [82] .

Majorite selil yo nan TLS yo se CD3 plis selil T [74] epi yo gen ladan selil CD8 plis T ki eksprime granul citotoksik ak selil CD4 plis T ki montre yon fenotip selil TH1 ak CD4 plis selil Treg [83–86 ]. Yo sipoze ke selil dendritik ki gen matirite (DCs) prezante antijèn nan CD4 plis selil T nan zòn selil T nan TLS [87], men DC-LAMP plis DC yo te detekte tou nan sant jèminal yo, ki sijere yo gen yon wòl nan prezantasyon antijèn nan selil B [88]. Selil B yo òganize an sant jèminal ak selil plasma. Zòn selil B yo genyen CD21 plis FDC tandiske zòn selil T yo genyen MIDC-8 plis DC [74].

Selil T doub-negatif (DN) yo defini pa prezans reseptè T-selil (TCR) plis ak absans molekil CD4 ak CD8. Yo elaji nan san periferik pasyan ki gen SLE, yo bay selil B èd pou pwodui otoantikò [89], epi pwodui IL-17 [90]. Li sanble ke yo sòti nan CD8 plis selil T [91,92] an repons a eksitasyon ak otoantigen ak prezans IL-23 [93]. Mekanistikman, kote CD8 la fèmen atravè modifikasyon epigenetik ki enpoze pa modulator represor cAMP repons-eleman (CREM) [94]. Plis enteresan, selil DN T yo prezan nan larennan pasyan ki gen LN epi yo pwodui IL-17 [90] ki montre kontribisyon dirèk yo arenenflamasyon.

Sous-ansanm TH17 selil T defini pa ekspresyon liyaj ki detèmine faktè transkripsyon ROR t. Yo ankouraje yon repons otoiminitè nan imen ak sourit lè yo pwodwi granulocyte-macrophage koloni-stimulan faktè (GM-CSF), IFN, ak IL-17, - 21 ak - 22 [95,96]. Selil TH17 eksprime C-C motif chemokine reseptè tip 6 (CCR6) epi yo rekrite nanrenpa C–C motif chemokine 20 (CCL20), ki pwodui pa selil mezanjyal apre eksitasyon IL-17 (ki pwodui tou pa neutrofil oswa selil δT) [97] ak TEC ekspoze a IL-23 [ 7]. Selil TH17 ki prezan nanrensekrè IL-17 ak ankouraje enflamasyon pa jenere TLS [98], ankouraje deklanchman selil B ak pèt tolerans [99,100].

Follicular T-helper (TFH) selil yo se CD4 plis selil T ki eksprime faktè transkripsyon BCL6 ak CXC motif chemokine reseptè tip 5 (CXCR5). Selil sa yo imigre nan sant jèminal an repons a CXC motif chemokine 13 (CXCL13). Yo eksprime tou twa reseptè sifas yo, ki gen ladan costimulatory selil T endivizib, CD40L, PD-1, epi pwodui IL-21 pou avanse deklanchman selil B ak diferansyasyon selil B nan selil B memwa ak plasmablast. 101–103].

Nivo selil TFH sikile yo ogmante nan moun ki gen maladi otoiminitè ki gen ladan SLE ak etid sou sourit ki gen tandans lupus te konfime wòl patojèn yo [102]. Nan pasyan SLE, frekans yon ti gwoup selil sa yo - selil TH ekstrafollikilè - korelasyon ak nivo antikò anti-dsDNA ak kantite plasmablast B selil yo. Selil TH folikulèr siplemantè yo defini yon CCR6 plis, ki eksprime CXCR5 men pa BCL6 epi yo ka sekrete IL-17 epi fasilite pwodiksyon imunoglobulin pa selil B [103,104].

Selil Treg yo se TCR plis Foxp3 plis CD4 plis selil T ki devlope nan timus la oswa periferik la. Yo montre aktivite sipresyon epi kontwole pifò repons iminitè atravè divès mekanis [105]. Youn nan wòl yo pi byen koni nan larense sekresyon anti-enflamatwa sitokin IL-10 [106]. Gen kèk nan evènman molekilè ki mennen nan malfonksyònman nan selil Treg yo te elisid. Molekil ki enplike yo gen ladan fosfataz pwoteyin 2A (PP2A), sib mamifè nan konplèks rapamicin 1 (mTORC1), fosfatidilinositol 3,4, 5-trisfosfat 3- fosfataz, fosfataz pwoteyin doub espesifik (PTEN), ak kalsyòm. / Calmodulin-depandan pwoteyin kinaz IV (CaMK4). Vize sa yo ka sove oswa siprime fonksyon selil Treg ak modilerenenflamasyon [107].

Analiz de klonotip selil T ki soti nan tisi divès kalite sourit LN, osi byen ke nan san periferik la oswarennan pasyan ki gen SLE, te revele ekspansyon nan yon ti gwoup restriksyon nan repètwa TCR, ki endike yon repons a kantite otoantijèn defini [93]. Repètwa sa a rete estab pou mwa oswa ane [108,109]. Nan pasyan SLE, klon yo nan san periferik la diferan de sa yo ki nan ren an [110], ki sijere ke selil T nayif yo aktive poukont yo nan periferik la akren.

Pwodiksyon lokal antikò enpòtan anpil nan fòmasyon TLS. Enteresan, larenPwofil jèn TLS ki gen rapò ak sistèm iminitè nan sourit ki gen tandans lupus sanble ak sa ki nan nœuds lenfatik pandan etap aktif nan LN [74]. TLS bay faktè siviv selil T ak B selil IL-7 ak BAFF ki rekrite lenfosit epi favorize entèraksyon ant selil T ak B nan yon anviwonman ki fèmen [111]. Aktivasyon selil B lokal yo te demontre nan TLS pa ekspresyon de Activation Induced Cytidine Deaminase (AICDA), yon anzim ki responsab pou rekonbinasyon switch klas ak hypermutation somatik [112] ak pwopagasyon aktif. Yo te obsève diferansyasyon lokal nan selil plasma autoreactive [113].

Nan yon modèl pristane-induit murin SLE, selil B pwopagasyon ak klas-chanje nan TLS la, ak Sm/RNA antikò ki pwodui selil plasma ak plasmablast yo pwodui lokalman otoantikò [114,115]. Anplis,rensoti nan pasyan LN yo gen estrikti sant jèminal ki tankou FDCs. Sant sa yo ka gen yon wòl nan repons iminitè aktif lokal espesifik tisi [41]. Idantifye evènman yo ki kòmanse fòmasyon TLS ta dwe avanse konpreyansyon nou sourendomaj nan pasyan ki gen LN. BAFF ak nivo otoantikò serik korelasyon ak fòmasyon TLS nanren[42]. Diminye nivo BAFF redwi nimewo selil T nan glomeruli yo epi anpeche LN ak fòmasyon oswa antretyen TLS [42].

Anplis de sa, prezans nan FDCs, oswa lyezon IgG-IC yo nan Fc RIIB, ka bay yon sous antijèn entak [41,116,117] pou ekspansyon ak aktivasyon selil B yo, ak pwodiksyon lymphotoxin 1 2, ki ka pi lwen. ankouraje devlopman TLS [118,119]. Altènativman, CD11b plis selil myeloid sekrete yon wo nivo nan BAFF ak amelyore kapasite nan chemotaktik nan selil B pa modulation siyal chemokine-induit [120], konsa ki mennen nan agrégation selilè ak konpatimantasyon nan TLS. Piske nivo BAFF ogmante anplifye deklanchman lokal T-selil [121], yo ka ankouraje aktivite TFH ak pwolonje repons nan sant jèminal in situ nan.renTLS. Anplis de sa, nan pasyan ki gen LN, sèlman entèraksyon selil-a-selil ant selil TFH ak selil B pwovoke nivo segondè Bcl-6 ak IL-21 nan entèstisyòm nan [122]. Sa a ka reprezante efè BAFF ki ankouraje ekspresyon ICOSL sou selil B aktive [123] epi pwovoke fòmasyon selil TFH [124,125]. Kidonk,renTLS ka fòme nan LN akòz enfiltrasyon selil ematopoyetik nanren, men nivo BAFF segondè yo oblije fòme oswa kenbe TLS kòrèkteman konpatiman. Sa a sijere ke pwodiksyon an wo nivo oswa pwolonje nan BAFF ka yon evènman kle nan fòmasyon nan TLS konpatiman.

Cistanche bon pouren

3.2. Siyal molekilè pou fòmasyon nan estrikti lenfoyid siperyè

CXCL13 ki pwodui nan selil fibroblastik stromal yo se yon chemokin enpòtan pou selil B ak selil tisi lenfoyid (LTi). Sourit ki manke CXCL13 pa fòme nœuds lenfatik eksepte pou fasyal, kòl matris, ak mesenteric [126]. Endiksyon fòmasyon TLS [127] nan sourit yo ka akonpli lè yo eksprime CXCL13 ki kondwi pa pwomotè ensilin rat (RIP), ki aktif nan pankreyas la ak nanren. Sa a mennen nan fòmasyon TLS ki karakterize pa zòn segregasyon B- ak T-selil, prezans DC konvansyonèl yo, ak yon rezo dans selil stromal ak veso sangen ki wo endothelial venules (HEV) [128]. CXCL12 (oswa faktè 1 ki sòti nan selil stromal (SDF1)) eksprime pa selil stromal mwèl zo a epi li enpòtan anpil nan ematopoyez mwèl zo ak devlopman selil B [129]. CXCL12 eksprime HEV nan ògàn lenfoyid segondè (SLO) epi li aji kòm yon chemokin rekritman selil B esansyèl, pandan ke selil T yo sitou pa reponn [130] (Tablo 1).

Selil epitelyal tubulaires ki soti nan sourit ki gen tandans lupus ka eksprime reseptè IL-23 epi pwodui chemokine CCL20 ki ka atire lenfosit nanrenentèstisyòm (figi 1) [7]. Anplis de sa, IL-23 ki aji sou selil epitelyal tubulaires ka siprime pwodiksyon arginase 1 ki katabolize arjinin epi kidonk mennen nan ogmante konsantrasyon arjinin ki nesesè pou kwasans lokal lenfosit [7]. Atravè mekanis nan premye, selil epitelyal tubulaires yo kapab pwodui chemokin proenflamatwa pou atire lenfosit ki ka aktive lokalman. Atravè mekanis dezyèm lan, selil epitelyal tubulaires yo ka montre kapasite imunosuppressive ki ka evite nan prezans IL-23 ak pètèt lòt estimilan.

CCL19 ak CCL21 yo eksprime pa HEV ak kèk selil stromal. Yo se ligand yo pou CCR7 prezan sou selil T, DCs, ak selil LTi. Sourit Plt ki manke jèn CCL19 ak CCL21 eksprime pa tisi lenfoyid nan veso lenfatik revele yon wòl enpòtan pou CCR7 ak CCL19/CCL21 nan T-selil homing. Nan modèl RIP-overexpression, CCL21 te pwouve pi efikas pase CCL19 nan pwovoke fòmasyon TLS [131,132]. Sepandan, menm avèk ekspresyon CCL21, pa gen okenn fòmasyon klè nan folikul selil B [131]. CCL28 gen yon wòl nan rekritman ak homing nan selil B ak T epi li ankouraje repons iminitè adaptatif [133-135]. Siyal ki soti nan entèraksyon ant CCL28 ak CCR3/CCR10 kondwi pwosesis sa yo epi atire divès selil iminitè ki soti nan katye lokal la [135,136]. Dènyèman, yo te obsève rekritman nan selil Treg pa CCL28, ki demontre ke li gen yon wòl nan modulation nan sistèm iminitè a, kenbe tolerans nan pwòp tèt ou-antijèn, ak anpeche devlopman nan maladi otoiminitè [137,138] (Tablo 1).

Manm TNF superfamily (TNFSF), sètadi TNF , lymphotoxin (LT) , ak , ak reseptè siyal yo TNFRI/II ak LT R, yo te sijere ankouraje fòmasyon nan TLS. Epitou, ekspresyon ektopik TNF oswa LT, men se pa LT, anba kontwòl RIP te mennen nan fòmasyon TLS [139,140]. Efè ki pi enpòtan yo te wè lè LT ak LT yo te ko-eksprime, sa ki lakòz akimilasyon leukocyte pwogrese nan ilo pankreyas yo, ak TLS siyifikativman pi gwo pase sa yo ki te fòme nan sourit transjenik LT [139]. TNFR-I se regilatè fondamantal organogenesis tisi lenfoyid ak fòmasyon sant jèminal, olye ke TNFR-II [141], epi li medyatè TLS pankreyas LT-induced [142]. Aktivasyon TNFR-I ak LT R te enplike tou nan TLS aortik, kote aberasyon siyal LT R mennen nan represyon ekspresyon CCL21 ak CXCL13, ak konsekans fòmasyon HEV redwi ak devlopman TLS deranje [143,144] (Fig. 2).

Pandan ke yon efè LT , pou kont li oswa ak LT , parèt klè, wòl TNF nan diskite. Nan kèk maladi enflamatwa, ki gen ladan sa yo ki enplike TLS, TNF gen aktivite anti-enflamatwa [144]; ensilit nan sourit NOD ak lupus nan sourit New Zeland amelyore apre piki TNF [144,145].

Ekspresyon transjenik IL-6 ak IL-6R mennen nan akimilasyon perivaskilè nan selil B ak selil B plasma ki gen matirite [146]. IL-1 ki pwodui pa MSC yo twòp eksprime nan sourit ki gen tandans lupus epi li ka kontribye nan fòmasyon TLS [47]. Stimulasyon selil T ak IL-4 oswa IL-7 pwovoke ekspresyon LT; IL-7 te pi fò pou CD4 plis selil T [131]. Fanmi jèn IL-17 enpòtan anpil nan defans kont patojèn e li te enplike nan divès senaryo enflamatwa kwonik. Menm jan ak manm TNFRSF, siyal reseptè IL-17 atravè NF-κB ak IL-17 selil T yo pwovoke pa IL-6, TGF, ak IL-23, men yo anpeche pa IL-27. IL-17 se, se poutèt sa, yon medyatè esansyèl pou lipopolysaccharide-induit sou [147]. IL-7R eksprime pa selil LTi epi ansanm ak CXCR5) IL-7 ankouraje fòmasyon yo nan SLO [126].

BAFF ka ankouraje blesi nan tisi lè li afekte kalite ak kantite cytokines T-selil-kondwi tankou IL-17, IL-4, ak IFN. Ogmantasyon nivo BAFF nan larenka pwovoke domaj glomerulè lè yo anvayi selil T andedan glomeruli yo, oswa lè yo pwovoke fòmasyon selil TH17 yo. Li pa klè si pozisyon selil T yo se yon pwosesis paralèl oswa kodepandan ki ankouraje glomerulonefrit ak nefrit tubulointerstitial. Li te montre ke bloke T-selil ko-stimulasyon [148] oswa netralize IFN ak IL-4 [149,150], mennen nan yon amelyorasyon oswa reta nanrenpatoloji. Comparablement, T-selil enfiltrasyon ak agrégation yo te jwenn nanrenbyopsi ki soti nan pasyan SLE [151]. Se enfiltrasyon selil iminitè nan zòn tubulointerstitis nan SLE ki asosye ak LN [41], ki sijere ke pozisyon selil T nan ren an enpòtan anpil nan maladi a.

3.3. Veso nan estrikti lenfoyid siperyè

TLS sanble ak nœuds lenfatik an tèm de estrikti, vaskilè, konpozisyon selilè, ak pwofil chemokine. Selil iminitè yo gen ladan zòn selil T ak B ak selil ki prezante antijèn, ki gen ladan FDC ak DC ki gen matirite. Veso yo nan TLS sitou divize an veso lenfatik ak veso sangen (figi 3).

Renveso lenfatik (LVs) yo konsidere kòm yon pati nan entèstisyòm nan paske yo pa gen yon manbràn sousòl, epi yo avèg-ended ak manke pericytes [152]. Kapilè lenfatik yo eksprime PROX-1, LYVE-1, CCL21, podoplanin, VEGFR-2, ak VEGFR-3 [153]. Veso lenfatik TLS yo eksprime makè lenfatik tankou LYVE-1, PROX{-1, podoplanin (nan tou de sourit ak imen), ak D2-40 (nan imen) [154], jan plizyè etid rapòte. nan kwonikrenrejè [155,156], alogref kadyak [157], modèl sourit transjenik [158] ak yon modèl sourit nan maladi prensipal ki gen rapò ak laj ¨ Sjogren [159]. Men, toujou gen anpil bagay yo dwe elisid.

Li pa konnen si veso TLS yo fè menm fonksyon ak sa yo ki nan gangliyon lenfatik yo. Li sanble ke yo kontribye nan drenaj likid, men sa a pa te konplètman eksplore. Li pa konnen tou si wi ou non LV yo pote antijèn ak selil nan TLS la ak selil lwen TLS, tankou veso aferan ak eferan nan nœuds lenfatik yo. Sa TLS LV yo souvan gen selil [159,160], sijere ke yo gen yon wòl kòm transpòtè atravè ekspresyon CCL21, ki kominike avèk selil ki eksprime CCR7-. Sepandan, LV nan kèk TLS yo akimile selil yo, sijere ke yo pa fasilite drenaj selilè epi yo gen pwoblèm fonksyon eferans.

Selil rezidan nœuds lenfatik yo eksprime sphingozin-1 fosfat (S1P) epi entèraksyon li ak reseptè S1P1 sou lenfosit yo enpòtan pou yo soti nan nœuds lenfatik yo. FTY720 (fingolimod) se yon agonist S1P1 ki lakòz entènalizasyon li yo ak akimilasyon lenfosit nan gangliyon lenfatik [161], kidonk fonksyone kòm yon imunosuppressant. Lè sourit NOD ak TLS pankreyas yo trete ak FTY720, yo pa kontinye devlope destriksyon ilo ak dyabèt [162]. FTY720 anpeche pwogresyon maladi sèlman nan moman sourit yo montre TLS [163]. TLS pankreyas yo te asosye ak gwo nòt ensilit apre tretman FTY720, ki endike ke selil yo bloke nan yo. Destriksyon Islet ak dyabèt te fèt nan kèk jou apre yo te sispann tretman FTY720 [162,164]. Kidonk, li sanble ke gradyan S1P a afekte trafik lenfosit nan TLS LVs. Fingolimod ka fòse TLS fonn nan pasyan ak sourit ki gen lupus.

LV yo transpòte antijèn idrosolubl oswa ki asosye ak selil nan nœuds lenfatik yo. Plasmalemma vesicle-asosye pwoteyin (PLVAP) eksprime pa veso sangen selil endothelial lenfatik nan sinis lenfatik nan gangliyon lenfatik yo. PLVAP-pozitif selil endothelial lenfatik kontribye nan tamizaj lenfosit ak antijèn ki gen gwo pwa molekilè k ap antre nan gangliyon lenfatik yo [165]. Piske TLS genyen yon sistèm konduit [166], li rezonab pou kesyone si LV nan TLS ak nœuds lenfatik yo fonksyone menm jan an. Transpò antijèn yo ka mwens kritik pase nan SLO paske antijèn nan se yon eleman aktyèl nan TLS. Sepandan, depi selil ki prezante antijèn yo anjeneral prezan nan TLS, sa a se konteste.

Jan nou note pi wo a, LV nan gangliyon lenfatik yo prezante pwòp antijèn [167–169] swa dirèkteman atravè ekspresyon molekil gwo konplèks istokonpatibilite (MHC) oswa antijèn sou selil 'klasik' ki prezante antijèn yo. Prezantasyon pwòp tèt ou-antijèn pa LVs [167] ka fasilite endiksyon nan swa tolerans oswa aktivasyon selil T nan gangliyon lenfatik oswa TLS. Etid ki mennen ankèt sou kapasite TLS LV pou prezante antijèn ak pwovoke youn nan rezilta sa yo pa te fèt.

HEV yo se veso sangen espesyalize periferik-node addressin (PNAd)-pozitif ak yon estrikti diferan. HEV yo sanble yo gen yon wòl nan transpòte lenfosit san nan TLS. Fenomèn sa a se yon kalite enfiltrasyon espesyalize ki sitou selil T memwa ki gen yon ekspresyon ki ba nan L-selektin (pètèt akòz ekspresyon PNAd) ka antre nan.ren[139]. Yon etid eksperimantal sou sourit ki manke nan swa LT oswa LT LN te jwenn ke devlopman nan HEV ki eksprime PNAd rachitik, ki mennen nan yon rediksyon nan gwosè a ak selilè nan enfiltre lenfoyid [139]. Kidonk, siyal LT R ka mande pou rasanbleman lenfoyid òganize ak fòmasyon HEV.

4. Konklizyon ak kesyon ouvè

Malgre ke repons iminitè ki pwodui nan SLO yo ka jenere pwoteksyon kont patojèn, repons oto-iminitè nan TLS yo ka destriktif. Sant jèminal yo nan TLS yo gen karakteristik menm jan ak sant jèminal yo nan SLO yo epi yo bay yon baz pou ekspansyon klonal selil iminitè ak ipèmitasyon somatik [41]. Malgre ke prezans nan konplèks iminitè yo te konsidere kòm enpòtan nan fòmasyon TLS, prèv ki pi resan sijere ke anba enfliyans a cytokines selil epitelyal tubulaires ka pwodwi cytokin ki kapab atire selil T [7].

Selil B ki prezan nan TLS yo te montre yo te sibi ipèrmutasyon somatik [41] epi kidonk pwodiksyon lokal otoantikò ak fòmasyon posib nan ICs in situ se sèten. Selil Th17 yo prezan nan larennan moun ak sourit ki gen lupus ki endike kontribisyon dirèk selil sa yo nan repons enflamatwa a akrendomaj [101,170–172]. Lefèt ke repètwa a TCR nanrenenfiltre selil nan sourit ak moun ki gen lupus gen restriksyon [93] endike ke antijèn espesifik nan ren yo, toujou nan gwo, yo te rekonèt. Selil Th17 yo enpòtan anpil nan fòmasyon TLS nan pwopagasyon enflamasyon nan sistèm nève santral la ak nan poumon neonatal [173-175]. Yon wòl menm jan an ka prevwa pou selil yo nan etablisman an ak antretyen nan enflamasyon nan LN.

Prezans nan selil Treg nan larenTLS ak fonksyon posib yo pa konnen. Li posib ke yo eskli nan mekanis enkoni oswa si yo prezan yo vin pèdi fonksyon yo espere. Li konnen ke selil Treg nan prezans yon anviwònman enflamatwa pèdi fonksyon regilasyon yo [78].

Malgre ke li te reklame ke entansite a nan enflamasyon entèrstisyèl reprezante yon siy menasan nanrenfonksyon li toujou enkoni ki jan TLS kontribye nanrendomaj. Selil T yo ka detwirenyo montre selil rezidan yo tankou li pou podosit [21], atravè sitotoksisite dirèk oswa lè yo konpwomèt fonksyon selil ren yo atravè aksyon sitokin yo jan yo montre pou IL-23 [7] ak BAFF [123].

Konplètman unchartered se jaden an nan kontribisyon an nan TLS nan devlopman nanrenfibwoz ki irevokabl epi ki defini fen fonksyon an. Sitokin ki pwodui nan selil enfiltre yo ansanm ak kontribisyon lòt faktè ki pwodui nan selil rezidan ren yo ka ankouraje pwodiksyon kolagen an pa fibroblast.

Teknoloji k ap vini yo ki gen ladan sekans RNA yon sèl selil [176] ak transcriptomic espasyal pral pèmèt karakterizasyon entèraksyon ki genyen ant selil ki gen ladan TLS akrenselil rezidan yo. Yo ka pèmèt tou karakterizasyon nan subsets nan mitan pasyan ki gen LN, kòm li se sèten ke LN se klinik ak patojèn etewojèn. Efò yo pou ranvèse patoloji nan ren pa fournir dwòg pourenselil rezidan yo (podosit [22], selil epitelyal tubulaires [7]) ta dwe pèmèt restorasyon pi efikas nan fonksyon selil ren yo pandan y ap evite efè segondè ki soti nan administrasyon sistemik la.

Rekonesans

Sipòte pa sibvansyon rechèch Northern Norway Regional Health Authority HNF 1427-18.

Soti nan: 'Entèaksyon nan iminitè akrenselil rezidan nan fòmasyon an nan estrikti lenfoyid siperyè nan lupus nefrit' bySimin Jamaly et al

---1568-9972/© 2021 Otè yo. Pibliye pa Elsevier BV Sa a se yon atik aksè ouvè anba lisans CC BY.