Ensilin intranazal pou maladi alzayme Pati 3

Gen kèk sipò eksperimantal pou sipozisyon ke rezistans ensilin nan sèvo ka kontribye nan devlopman AD endepandan de echèk sistemik nan ensilenyalizasyon (tankou nan dyabèt tip 2) [eg, 92, 167-169].

Dyabèt se yon maladi metabolik grav ki lakòz divès efè negatif sou ògàn nan tout kò a. Youn nan sa yo se enpak sou fonksyon nan sèvo, ki gen ladan memwa.

Sepandan, dyabèt pa nesesèman vle di ke li pral lakòz pèt memwa oswa amnésie. Kenbe nivo sik nan san ou anba kontwòl epi kenbe yon vi ki an sante ka ede anpeche kondisyon sa a.

Kenbe nivo sik nan san an sante ka ede anpeche domaj memwa lè w ankouraje selil sèvo ki an sante. Lè sik nan san pa byen kontwole, yon gwo kantite sik pral akimile nan tisi nan sèvo ak veso sangen, ki mennen nan estrès oksidatif, neroenflamasyon, e menm lanmò selil, sa ki lakòz moun yo gen memwa pòv.

Anplis de kontwole sik nan san, kenbe yon vi an sante se tou yon fason enpòtan pou anpeche pwoblèm memwa. Anpil etid yo montre ke angaje nan aktivite fizik modere, manje yon rejim ekilibre, kenbe bon modèl dòmi, ak evite mòd vi malsen tankou tabak ak alkòl ka anpeche dyabèt domaje memwa.

An rezime, byenke dyabèt ka gen efè negatif sou memwa, gen plizyè fason pou pwoteje ak amelyore memwa. Osi lontan ke yo kontwole sik nan san yo epi kenbe yon vi ki an sante, dyabetik kapab tou gen bon memwa. Nou kwè ke tout moun ka anpeche ak fè fas ak efè negatif dyabèt atravè yon vi ki an sante. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola kapab tou kontwole balans nan nerotransmeteur, tankou ogmante nivo yo nan asetilkolin ak faktè kwasans. Sibstans sa yo trè enpòtan pou memwa ak aprantisaj. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou amelyore sikilasyon san ak ankouraje livrezon oksijèn, sa ki ka asire ke sèvo a resevwa ase eleman nitritif ak enèji, kidonk amelyore vitalite nan sèvo ak andirans.

Klike sou konnen 10 fason pou amelyore memwa

Analiz apre mortèm nan sèvo pasyan ki gen AD yo te endike yon diminisyon nan RNA mesaje ak ekspresyon pwoteyin nan ensilin ak reseptè ensilin yo ansanm ak faktè kwasans ki sanble ak ensilin-1 ak faktè kwasans ki sanble ak ensilin-2 ansanm ak siy rediksyon an aval. mekanis siyal ensilin ki te gen rapò ak makè maladi nan AD [167]. Chanjman sa yo ka deklanche konsekans negatif pou reparasyon newòn, dendritik, ak diferansyasyon [170] ak afekte plastik neuronal atravè efè prejidis sou wout glutamatergic ak kolinerjik [137, 171].

Nan analiz ki vin apre ak anpil sofistike nan tisi ipokanp post-mortem ki soti nan granmoun aje ki gen oswa san AD, san yo pa yon istwa dyabèt, yo te detekte endikatè deregleman nan chemen siyal ensilin [168]: nan yon nouvo paradigm eksitasyon ex vivo, kaskad siyal ensilin yo te fòtman andikape. tisi ipokanp nan pasyan yo konpare ak kontwòl matche pou laj ak sèks, ak andikap sa yo te gen rapò negatif ak nòt nan koyisyon ak memwa.

Pli lwen analiz post-mortem nan siyal ensilin nan cortical gyrus mitan devan an nan 150 moun (laj vle di nan lanmò, 87 ane, 48% fanm), pa te gen okenn diferans ant moun ki gen oswa san dyabèt nan fosforilasyon IRS1 (pS307IRS1 / total IRS1) ak fosfò Akt. (pT308Akt1/total Akt1); lèt la te trè siyifikativman asosye ak nòt konpoze nan patoloji AD [172].

(Kontrèman ak konklizyon anvan yo nan menm gwoup la [168], fosforilasyon serin IRS1 pa te jwenn ki asosye ak patoloji kognitif AD nan echantiyon sa a.) Konsantrasyon nan ensilin nan CSF nan pasyan ki gen AD parèt nan pwa pwoblèm ki pako rezoud kòm kèk rapò. te endike ogmante [173] oswa, okontrè, nivo redwi [174, 175], alòske lòt rezilta montre konsantrasyon nòmal [176, 177]; kontribisyon defisyans potansyèl nan pwodiksyon ensilin nan CNS la se yon pwoblèm entrigan, byenke deba [9, 11, 86, 103].

Deteryorasyon nan clearance ak degradasyon A akòz rezistans ensilin yo diskite kòm yon mekanis ki ogmante risk pou AD [178] e petèt amelyore pa administrasyon ensilin [179-181]. Nan sourit 3 × TgAD, yon modèl rongeur nan AD, IN ensilin konpare ak administrasyon plasebo pou 2 mwa amelyore mezi memwa a kout tèm (aprantisaj espasyal nan tès la labirent dlo Morris ak rekonesans objè nouvo), amelyore konpòtman depresyon ki tankou (evalye pa ke a). sispansyon ak tès naje fòse), ak diminye makè patoloji maladi, sa vle di, fosforilasyon tau nan ipokanp la ak frontalcortex osi byen ke konsantrasyon ipokanp nan oligomè A ak 3-nitrotyrosine [182].

Konklizyon sa yo pwolonje obsèvasyon anvan yo nan eksperyans bèt (egzanp, [83, 183]). Rezistans nan sèvo ensilin te sipoze tou enfliyanse pa faktè jenetik anplis ak pi lwen pase apoE ɛ4. Pou egzanp, matyè ki gen polimorfis jèn FTO rs8050136 osi byen ke transpòtè polimorfis Gly972Arg nan IRS1 montre yon repons serebrokortik diminye nan ensilin venn [184, 185].

4.3 Efikasite ak Sekirite Ensilin Intranasal pou AD

Se sèlman yon etid jiska prezan ki te prezante prèv senp pou absòpsyon CSF nan ensilin apre livrezon IN nan imen [54].

Malgre ke etid sou bèt yo sipòte sipozisyon ke IN-administre sibstans (ki gen ladan ensilin) ​​yo fasil transpòte nan lòj sèvo a [59], plis eksperimantal koroborasyon nan byodisponibilite nan ensilin IN, pa pi piti nan pasyan ki gen AD ak maladi ki gen rapò ak osi byen ke moun ki granmoun aje, ta byen akeyi prèv pou efikasite nan livrezon ensilin IN.

Men, eksperyans respektif sou lòt peptides tankou oksitosin [186] konfime posibilite nan administrasyon peptide IN. Lè nou konsidere mank de efè sou rezilta prensipal yo nan esè klinik milti-sit II/III nan ensilin IN pou MCI ak AD [145], aparèy ki disponib kounye a pou livrezon dwòg IN ka benefisye de optimize plis [187].

Aparèy ki te itilize nan esè sa a, ki te itilize yon pwopilyan idrofuoroalkan likid pou voye yon dòz ensilin nan yon pwent nen epi ki te reyalize yon to aderans trè wo, pa te deja teste sou pasyan ki gen AD men li te pwouve efikas nan eksperyans bèt [59]. Nan kontèks sa a, li ta dwe remake ke CSF ogmante apre yon livrezon ensilin [54] ak yon multitude de efè fonksyonèl [62-65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] nan imen yo te obsève nan eksperyans ki te itilize yon espre senp. atomizer pou inisye transpò ensilin-nan-sèvo. (Malgre konsiderasyon farmakokinetik, menm bagay la tou ka di nan IN oxytocin [189]).

Kidonk, li sanble entérésan pou medite si aparèy livrezon ki gen plis avanse, men petèt mwens solid, pyès ki nan konpitè oswa eleman elektwonik yo esansyèl pou reyalize siksè absòpsyon nan sèvo nan òmòn IN-administre yo. Pandan ke espesifikman vize tyè a anwo nan kavite nan nen yo rive nan pi bon epithelium olfactif la se sètènman yon lide entérésan [59], evalyasyon fonksyonèl MRI nan sikilasyon san rejyonal serebral korobore efikasite nan aparèy debaz espre nan nen [190].

Sepandan, lè nou konsidere ke laj avanse [191] ak andikap mantal ki gen ladan AD[192] yo asosye ak andikap olfactif ki ka vin pi grav pa atrofi manbràn nan nen ak obstak nan nen, efò pou amelyore byodisponibilite nan dwòg intranasally administre yo jistifye.

Konte sou, pou egzanp, itilize nan transpòtè nanopartikil [193], peptides pénétration selilè [194], ltrason konsantre [195], ak lòt améliorant absòpsyon [196], yo te bay rezilta pwomèt epi yo ta ka espere amelyore absòpsyon nan nen nan. ensilin pandan w ap kenbe pwofil sekirite ak ekspoze sistemik ki ba ki asosye ak administrasyon IN.

Tretman ensilin pa t ogmante konsantrasyon ensilin CSF kèlkeswa aparèy administrasyon an nan faz II/III esè a, men mezi yo te fè nan yon sèl pwen tan pandan debaz ak apre 12 mwa nan administrasyon an; otè yo konkli ke prèv dirèk (CSF- oswa imaj ki sòti) sou kapasite yon aparèy IN pou vize theCNS yo ta dwe pi byen kolekte anvan yo sèvi ak li nan esè klinik[145].

Kòm yon nòt bò, li vo mansyone yon karakteristik spesifik nan ensilin IN. Tout eksperyans nan patisipan an sante yo ak kowòt klinik ki dekri isit la te itilize fòmil ensilin (egzanp, Novolin R, Humulin R, Levemir) ki gen m-kresol (meta-kresol), yon ekssipyan ki gen yon odè distenk "godwon chabon" ki trè aparan (e pafwa. rapòte dezagreyab) pandan itilizasyon IN.

Nan eksperyans ak yon konsepsyon kwazman [egzanp, 63–65, 114, 128], se poutèt sa li sanble obligatwa pou administre yon solisyon diluyan/transpòtè nan kondisyon plasebo a pou anpeche twò bonè debloke. Malgre ke prekosyon sa a ta ka parèt pi piti enpòtans pou etid paralèl ki ekspoze patisipan yo nan yon sèl tretman [egzanp, 70,136, 138, 139, 143], li posib ke entans odè solisyon ensilin yo pwovoke efè esperans pi fò pase plasebo san odè, ak potansyèl. enplikasyon pou rezilta kognitif (petèt menm nan syans bèt respektif).

Nan esè faz II/III ki sot pase a, konfonn potansyèl sa a te eskli lè yo itilize yon diluan pou plasebo a [145]. Efikasite prensipal amelyore fonksyon memwa pa ranfòse siyal ensilin nan sèvo pa livrezon ensilin IN nan patisipan ki an sante yo, men tou moun ki gen MCI oswa AD yo te. te demontre nan syans yo diskite pi wo a. Pandan ke siy yon efè modulation nan apoE-ε4 sou enpak nerofonksyonèl nan ensilin IN nan pasyan ki gen AD yo te repete jwenn ([134, 135, 138, 139]; gade pi wo a) ak eksperyans bèt allusion nan potansyèlman. mekanis kache [197], envestigasyon sistematik nan imen yo bezwen klarifye enpòtans apoE-ε4 nan repons lan nan INinsulin [198], tou sou wòl nan glikozmetabolism nan sèvo.

Eksperyans ki konte sou FDG-PET nan adilt ki gen laj mwayen ki gen risk pou yo devlope AD te revele yon asosyasyon ant rezistans sistemik ensilin ak pi ba glikozmetabolism nan lòb tanporèl gòch la ki te prevwa enfimite pèfòmans memwa imedya ak reta men pa t kominike avèk estati apoE-ε4; sepandan, transpòtè youn oswa de alèl ε4 parèt diminye metabolis glikoz mondyal [199].

Sourit ki pote varyant apoE ɛ4 an konparezon ak kontwòl ki pote alèl ɛ2, ki sipoze pwoteksyon, montre transpò glikoz BBB redwi [200], ki sijere ke pi gwo risk AD nan transpòtè apoE ɛ4 ka an pati soti nan transpò glikoz redwi nan sèvo a. [201]. Kont background nan sa yo ak rapò ki gen rapò ak pwoblèm metabolis glikoz nan sèvo nan AD ([egzanp [202, 203]), li ta ka espekile ke amelyorasyon ensilin-induit nan fonksyon kognitif nan pasyan ki gen pwoblèm memwa ki rive nan minit omwen an pati soti nan ogmantasyon. metabolis glikoz serebral.

Sepandan, lè nou konsidere absans apoE ɛ4 parèt yon kondisyon pou enpak mantal IN ensilin, gen plis chans pou lòt mekanis endepandan glikoz; li te diskite tou ke amelyore absorption glikoz ka medyatè efè egi nan ensilin IN alòske tretman pwolonje ka nesesè pou pwovoke amelyorasyon nan plastisit sinaptik [204]. Nan dènye analiz echantiyon plasma yo te jwenn anvan ak apre 4 mwa nan ensilin IN vs administrasyon saline nan patisipan yo ak MCI [205], rezilta kognitif favorab (ADAS-Cog) repons a 20-IU dòz ensilin IN [143] te reflete. pa chanjman nan biomarkers vesikil ekstraselilè newòn nan rezistans ensilin (pS312-IRS-1, pY-IRS{-1), ki yo konnen yo ogmante nan pasyan ki gen dyabèt tip 2 oswa AD epi yo diskite kòm yon makè rezistans nan sèvo ensilin fasilman aksesib [25].

Rezilta sa a, ki te parèt limite pou apoE ε4 ki pa transpòtè, sijere angajman kaskad ensilin newòn lan. Yon meta-analiz sou efikasite ak akseptab ajan antidyabetik (IN ensilin, pioglitazone, rosiglitazone, metformin, ak liraglutide) pou MCI ak AD ki gen 19 etid pibliye jiska janvye 2018 te jwenn ke tretman antidyabetik an jeneral amelyore pèfòmans mantal [206]. Kidonk, apwòch pou simonte rezistans ensilin nan CNS ta ka sèvi ak efè sansibilize ensilin nan peptide ki sanble ak glucagon -1 [207] oswa nan metformin ki preskri regilyèman pou dyabèt tip 2 [208].

Metformin amelyore memwa ak diminye konsantrasyon A, ipèfosforilate tau, ak aktive mikroglia nan modèl ADmouse ansanm ak siy amelyore siyal ensilin nan sèvo a [209, 210]. Sou background nan efè metformin pwomèt sou pèfòmans memwa nan moun ki gen MCI men san dyabèt [211], yon esè faz II (NCT04098666) nan pasyan ki gen MCI oswa AD ap kontinye.

Pandan ke etid inisyal tou te bon pou itilizasyon peroxisome proliferator-aktive reseptè-ƴ agonist rosiglitazone [212], esè klinik ki vin apre yo pa t endike amelyorasyon prensipal nan AD [213]. Anplis, yon dènye jijman pioglitazone nan patisipan ki an sante ki gen laj 65 ane oswa plis ak yon gwo risk jenotip detèmine pou devlope andikap kognitif akòz AD te fini byen bonè pou yon mank de efikasite (NCT01931566 [214]). Li ta dwe tou remake ke entèvansyon fòm yo amelyore abitid dyetetik [215] ak ogmante aktivite fizik [216] kenbe kèk pwomès pou amelyore andikap mantal ak AD, petèt atravè amelyorasyon nan siyal ensilin nan sèvo.

Yo te revize sistematik pwofil sekirite IN ensilin [58] (gade [132, 217] pou plis rapò). Nan 38 etid sou administrasyon egi IN ensilin ki enkli 1092 patisipan yo, pa gen okenn evènman negatif oswa ka ipoglisemi yo te rapòte. Dizwit etid yo te itilize administrasyon alontèm, ak dire ant 21 jou ak 9.7 ane, ak yon kantite konbine 832 patisipan yo.

Sèl ka sentòm ipoglisemi nan etid sa yo te rapòte apre administrasyon yon espre plasebo [218]. Li te konkli ke iritasyon nan mukoza nan nen se efè segondè ki pi souvan rapòte e ke wout IN pou administrasyon ensilin an sekirite epi byen tolere tou de pandan itilizasyon egi ak kwonik. Konklizyon sa yo te koribe nan meta-analiz ki gen rapò [206] ak esè ki pi resan sou INinsulin [145] ki pa jwenn okenn endikatè nan evènman negatif enpòtan nan klinik kòm yon rezilta nan administrasyon an chak jou nan 40 IU nan ensilin ak de aparèy administrasyon diferan.

5 Konklizyon Remak

Gen kèk opozisyon yo ta dwe mansyone. Lè nou konsidere hyperinsulinemia ki akonpaye rezistans ensilin periferik, li ta ka diskite ke rediksyon (relatif) nan CSFinsulin obsève nan moun ki obèz [36] epi, nan kèk eksperyans, nan pasyan ki gen AD [174, 175], reprezante yon mekanis pwoteksyon ki limite CNS ipèrinsulinemi ak potansyèlman. konsekans prejidis nan rezistans ensilin selilè nan chemen CNS.

Sipozisyon spéculatif sa a ann amoni ak obsèvasyon efè dòz-depandan nan administrasyon ensilin IN sou fonksyon memwa diskite pi wo a administrasyon ensilin acuteIN bay moun ki gen AD amelyore rapèl memwa vèbal nan pi ba (20 IU) men pa pi wo dòz (jiska 60 IU); nan transpòtè apoE ε4 alèl la, pi wo dòz yo te menm jwenn konpwomi pèfòmans memwa [135]. Yo te jwenn egi modere euglycemic hyperinsulinemia moun ki ansante ogmante makè nan enflamasyon CNS ak fòmasyon A [144], tou de nan ki ogmante risk pou yo devlope defisyans mantal.

Sepandan, efè pro-enflamatwa nan vitro sou selil glial yo te jwenn disparèt nan pi gwo konsantrasyon ensilin [219] ak ensilin IN diminye neroenflamasyon ak volim ipokanpalezyon nan yon modèl rat nan blesi twomatik nan sèvo [28] (al gade [220, 221] pou yon diskisyon sou). siyal ensilin ak pwosesis enflamatwa nan maladi neurodegenerative). Sipozisyon ke CNS hyperinsulinemia ta ka ankouraje rezistans ensilin nan sèvo sipòte pa eksperyans in vitro ki endike ke ekspoze pwolonje (4-24 h) nan selil ipotalamik nan gwo konsantrasyon ensilin inaktive ak degrade reseptè ensilin ak IRS -1 [222].

Se poutèt sa, ak background nan rezilta yo nan pi resan pi gwo esè [145], li pral kritik pou mennen ankèt sou si efè benefik nan administrasyon ensilin IN egi ak pwolonje ka korabore epi evantyèlman itilize nan anviwònman klinik la, oswa si ensilin ekzojèn. livrezon implique risk pou "induit rezistans ensilin nan sèvo." Anplis de sa, gen anpil kesyon ki louvri konsènan mekanis ki kache yo ak enplikasyon yo nan ensilin nan sèvo ki gen pwoblèm siyal enkognitif ak maladi metabolik.

Yo konsène relasyon ki genyen ant AD ak dyabèt ak konsantrasyon nan sèvo nan ensilin, faktè sa yo ki medyatè defisyans mantal maladi enmetabolik, epi, pa pi piti, kesyon an pou konnen si neurodegeneration nan AD ka afekte negativman kontwòl CNS nan metabolis enèji sistemik ak kontribye nan rezistans sistemisinsulin [{ {0}}].Konsènan itilizasyon ensilin IN pou anpeche oswa kontrekare maladi nerodejeneratif, rechèch nan lavni ka konsantre sou plizyè gwo pwoblèm ki pa rezoud:

Lè nou konsidere ke (alontèm) livrezon ensilin IN pou kont li ta ka asosye ak yon tikal regilasyon nan sansiblite ensilin CNS, èske konbinezon li ak sansibilize ensilin tankou metformin ka siperyè nan ranfòse fonksyon kognitif? Èske yo ta dwe administre ensilin IN apre amelyorasyon nan sansiblite ensilin (CNS) yo te reyalize nan pasyan ki gen defisyans mantal ak komorbidite metabolik atravè mwayen konvansyonèl tankou entèvansyon fòm, pou yo ka prezève pwogrè ki lakòz fonksyon nan sèvo?

Ki apwòch ak aparèy livrezon ki pi apwopriye pou pèmèt transpò nen-nan-sèvo nan ensilin ak lòt dwòg, patikilyèman nan anviwònman klinik la? Ki améliorant absòpsyon ki pi byen ekipe pou maksimize permeation nan sèvo nan ensilin IN, ak ki dòz, orè dòz, fòmilasyon ensilin, oswa analog ensilin ki nesesè pou optimize efè memwa a?

Nan ki pwen mekanis ki gen rapò ak olfactif ak pèsepsyon sansoryèl kontribye nan amelyorasyon memwa apre livrezon ensilin IN? Èske pwosesis neurofizyolojik ak neroendokrin ki gen rapò ak dòmi ak sirkadyèn ak faktè sikonewoendokrin ki gen rapò ak estrès modil enpak ensilin IN nan yon fason (klinikman) ki enpòtan?

Èske repons kognitif (tankou metabolik) nan INinsulin depann anpil de laj ak sèks, epi si se konsa, ki jan apwòch tretman nan lavni depann sou IN ensilin ka adapte a bezwen endividyèl pasyan yo?
An rezime, pandan ke gwo travay eksperimantal ki dekri nan revizyon sa a souliye efikasite nan ensilin IN nan amelyore fonksyon memwa, toujou gen kèk travay pou fè pou evite enkonvenyans ak satisfè potansyèl ensilin IN pou AD.

Deklarasyon

Finansman Finansman Open Access pèmèt ak òganize pa ProjektDEAL. Travay sa a te sipòte pa sibvansyon nan Alman Federal Ministè Edikasyon ak Rechèch (BMBF) nan Sant Alman pou Rechèch Dyabèt (DZD eV; 01GI0925).

Konfli enterè/Enterè konpetisyon Manfred Hallschmid te resevwa onè ak/oswa ranbousman vwayaj nan men Boehringer Ingelheim, Almay, Lilly UK, ak Novo Nordisk, Denmark. Relasyon sa yo pa t afekte preparasyon atik la.

Apwobasyon etik pa aplikab.

Konsantman pou patisipe pa aplikab.

Konsantman pou piblikasyon pa aplikab.

Disponibilite done ak materyèl Pa aplikab.

Disponibilite kòd pa aplikab.

Kontribisyon otè yo MH te fè rechèch la literati ak vin ansent, ekri, ak revize travay la.

Aksè Lib Atik sa a gen yon lisans Creative Commons Attribution-NonKomèsyal 4.0 Lisans Entènasyonal, ki pèmèt nenpòt itilizasyon, pataje, adaptasyon, distribisyon, ak repwodiksyon ki pa komèsyal nan nenpòt mwayen oswa fòma, toutotan ou bay orijinal la kredi apwopriye. otè (yo) ak sous la, bay yon lyen ki mennen nan lisans Creative Commons, epi endike si yo te fè chanjman. Imaj yo oswa lòt materyèl twazyèm pati nan atik sa a yo enkli nan lisans CreativeCommons atik la sof si yo endike otreman nan yon liy kredi nan materyèl la. Si materyèl yo pa enkli nan lisans Creative Commons atik la epi règleman legal yo pa otorize itilizasyon ou a oswa depase itilizasyon otorize a, w ap bezwen jwenn pèmisyon dirèkteman nan men moun ki gen copyright.

Referans

1. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M.World Alzheimer report 2015: the global impact of dementia.Alzheimer's Dis Int. 2015. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Aksede 23 Novanm 2020.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C,Hendrie HC, et al. Chanje prévalence ak ensidans demans sou tan: prèv aktyèl. Nat Rev Neurol.2017;13:327–39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B, et al. Depans yo atravè lemond nan demans 2015 ak konparezon ak 2010. Alzheimers Deman. 2017;13:1–7.4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, de Strooper B,Frisoni GB, Salloway S, et al. Maladi alzayme a. Lancet.2016;388:505–17.

5. Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Reseptè ensilin yo lajman distribiye nan sistèm nève santral rat la. Nature.1978;272:827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com