Makrootofaji ak mitofaji nan maladi newodejeneratif: Konsantre sou entèvansyon terapetik Pati 4

Anplis de sa, anplis mitofaji, mHTT deranje trafik mitokondriyo, paske total HTT ka fizikman anpeche dinamik òganèl entraselilè, tandiske mHTT difize kapab tou entèfere ak pwoteyin adaptè trafik yo, ki afekte dinamik mitokondriyo ak otofagosomal [314].

Dènye etid yo montre ke pwoteyin trè enpòtan pou memwa nou an. Pwoteyin se yon eleman debaz ki fòme selil kò a. Li ka pa sèlman ede nou ranfòse misk nou yo ak amelyore rezistans nou an, men tou, sibstans sa yo gen yon gwo enpak sou memwa nou an.

Pwoteyin gen asid amine esansyèl, ki se asid amine ke kò nou pa ka sentèz poukont li epi yo dwe konplete nan manje. Asid amine sa yo ka ede ankouraje kwasans newòn yo, kidonk amelyore fonksyon sistèm nève a. Devlopman fò ak fonksyon sistèm nève a afekte dirèkteman kapasite panse nou an.

Anplis de sa, sèvo nou an pa sèlman bezwen idrat kabòn pou bay enèji, men tou bezwen pwoteyin pou kenbe metabolis nòmal. Sipleman kontinyèl nan pwoteyin ka ede nou kenbe metabolis selil nòmal nan sèvo, kidonk ankouraje operasyon nòmal sistèm memwa a. Se poutèt sa kèk etid yo montre ke gen yon relasyon pozitif ant konsomasyon pwoteyin adekwat ak pi bon memwa.

Natirèlman, se pa tout pwoteyin yo menm. Pou amelyore memwa, nou ta dwe chwazi manje ki gen bon jan kalite pwoteyin. Pa egzanp, manje ki gen bon jan kalite pwoteyin tankou vyann, pwason, ze, pwa, lèt, elatriye se manje nou ka konsidere manje.

An brèf, pwoteyin trè enpòtan pou sante kò nou ak sèvo nou. Nou ta dwe kenbe yon kantite apwopriye nan konsomasyon pwoteyin epi chwazi bon jan kalite manje pwoteyin pou nou ka kenbe bon memwa, ak kapasite panse, ak pi byen kenbe sante jeneral nou an. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske li ka tou kontwole balans nan nerotransmeteur, tankou ogmante nivo yo nan asetilkolin ak faktè kwasans, ki trè enpòtan pou memwa ak aprantisaj. Anplis de sa, Cistanche kapab tou amelyore sikilasyon san ak ankouraje livrezon oksijèn, sa ki ka asire ke sèvo a jwenn ase nitrisyon ak enèji, kidonk amelyore vitalite nan sèvo ak andirans.

Klike sou konnen sipleman pou amelyore memwa

Yon konsekans espere malfonksyònman mitokondriyo mHTT-induit se yon diminisyon nan pwodiksyon ATP, mete restriksyon sou aktivite rezo proteostaz ki depann de ATP [315].

Anplis limitasyon ATP, malfonksyònman mitokondriyo kamage eleman otofajik nan proteostaz pa lòt mekanis. Pou egzanp, malfonksyònman mitokondriyo ka deranje sit kontak ER-mitokondriyo, ki konpwomèt fòmasyon otophagosome [316].

Menm jan an tou, malfonksyònman mitokondriyo gen rapò ak nòmal mitokondri-lyzosome regilasyon resipwòk [316] ak pwoblèm lisosomalfonctionnement [317], ki ka konpwomèt fini otofaji.

4. Estrateji ki ka geri ou

4.1. Vize Macroautophagy ak Mitophagy nan AD

Terapi AD aktyèl yo retade sentòm yo san yo pa vize mekanis patojèn yo. Prezans nan pwoteyin misfolded ak andikap nan otofaji se de faktè kozatif enpòtan nan AD; konsa, otofaji konstitye yon posib apwòch terapetik pou AD.

Malgre ke li se spéculatif ke endiksyon nan otofaji ta ka yon estrateji pwomèt terapetik, dezòd la nan plizyè etap nan flux otofaji dekri nan AD konplike sipozisyon sa a. Anplis de sa, yo dwe pran prekosyon lè w ap etidye efè dwòg ki vize otofaji nan diferan faz pwogresyon maladi a.

Yon mekanis posib pou aktive otofaji se atravè modulasyon wout siyal regilasyon an nan direksyon endiksyon otofaji. Chemen mTORC1 a se yon jwè siyal byen etabli nan règleman otofaji epi li deregleman nan AD, etabli yon sib posib terapetik. Rapamicin se yon dwòg FDA apwouve ki anpeche aktivite mTORC1, sa ki lakòz aktivasyon otofaji.

Tretman alontèm ak rapamicin sove defisi mantal nan plizyè modèl sourit nan AD [318]. Efè benefis rapamycin medyatè yo enkli diminye depozisyon A ak diminye fosforilasyon ak akimilasyon tau misfolded nan NFT [319,320].

SMER28, yon amelyorasyon rapamisin, ogmante otofaji pa yon chemen ki depann de ATG5-e li redwi akimilasyon A peptide [321]. Miyò, yo te obsève amelyorasyon rapamicin-medyatè lè tretman an te kòmanse anvan sentòm yo kòmanse [322]. Toujou, otofagyinduction ak rapamicin pa t efikas nan amelyore koyisyon si plak A ak tangles te deja prezan [322].

Nan etap yo byen ta nan maladi a, sistèm lizozomal la te konpwomèt anpil, epi tretman rapamicin ta ka menm vin pi grav patoloji a. te fèt jiskaprezan [323].

Li enpòtan pou remake ke mTOR se yon sant santral nan siyal intracellular, ki gen ladan règleman tradiksyon jèn ak omeyostazi selil. Li rezonab pou espekile ke anpèchman alontèm nan mTOR ta ka gen efè segondè toksik, kidonk li se ijan pou devlope nouvo modulateur otofaji. Yon lòt estrateji pwomèt se geneticmodulation nan pwoteyin ki gen rapò ak otofaji ki detounen nan AD.

Pou egzanp, yon etid te montre ke piki yon lentiviris kode beclin-1 nan ipokanp la ak cortèks devan sourit APP-transgenic pwovoke otofaji ak redwi depo entraselilè ak ekstraselilèA [113].

Anplis, ogmante ekspresyon p62 nan yon modèl sourit APP / PS1 te lakòz deklanchman otofaji pa yon chemen endepandan mTOR, ki mennen nan yon rediksyon nan patoloji A ak amelyorasyon nan defisi mantal [324]. Estrateji ki baze sou jenetik tomodulate otofaji ta ka konstitye yon terapi ki pi egzak nan kontèks AD a, men karakterizasyon pi apwofondi nan tout etap yo otofaj ak pwoteyin ki afekte nan AD yo obligatwa anvan aplikasyon estrateji terapetik yo.

Carbamazepine (CBZ) se yon dwòg anti-epileptik ki te montre rezilta pwomèt nan jesyon konpòtman ajitasyon nan pasyan AD [325]. Yo te jwenn CBZ a anpeche aktivite mTORC1, kidonk amelyore otofaji ak diminye fado amiloid ak A 42levels nan modèl sourit transjenik AD [326]. Men, entèraksyon segondè li yo ak lòt dwòg fè li mwens popilè nan mitan anticonvulsants yo itilize nan kontèks AD.

Memantine se yon antagonis reseptè N-methyl-D-aspartate (NMDA) ak youn nan kèk dwòg FDA apwouve pou tretman sentòm AD modere ak grav.

Somestudies te demontre efikasite li nan amelyore fonksyon sinaptik, amiloidoz nan sèvo, ak bès memwa [327]. Yon etid te montre ke memantine ta ka egzèse fonksyon li nan anpeche otofaji atravè siyal mTORC1 oswa Beclin-1 nan AD [328].

Okontrè, memantine te idantifye kòm yon amelyore otofaji nan yon gwo etid tès depistaj pou karakterize molekil klinikman apwouve pou maladi ki gen rapò ak laj ak neurodegeneration [329].

Terapi konbinezon memantine ak inhibiteurs cholinesterase yo te itilize nan ka modere ak grav AD epi yo montre amelyorasyon nan koyisyon [330], men plis etid yo oblije klarifye mekanis aksyon memantine kòm yon modulatorin otofaji AD.

Metformin se yon dwòg antidyabetik ki aktive AMPK nan ogmante nivo AMP epi yo te itilize nan pasyan dyabèt tip II pou anpeche demans ak alzayme-like phenotypes ki asosye ak hyperinsulinemia [331]. Itilizasyon metformin kòm monoterapi pou AD se kontradiktwa.

Aktivasyon AMPK siprime aktivite mTOR ak pwovoke otofaji, kidonk vin pi grav akimilasyon otofagozom epi tou yon jenerasyon pa - ak -sekretaz [332,333]. Yo te jwenn metformin agrave A patoloji atravè ogmantasyon A jenerasyon pa transkripsyon up-règleman nan BACE1 ak yon sekresyon nan modèl selil newononal [332].

Yon travay trè pwomèt te montre ke metformin ka ogmante fagositoz microglial ak asidifikasyon lizozomal, amelyore clearance ekstraselilè A ak anpeche fòmasyon plak [334], ki ka konpanse pou jenerasyon A ak sekresyon nan selil newòn yo.

Lòt etid te montre ke metformin diminye hyperphosphorylation tau atravè yon mekanis AMPK-endepandan [335]. Plis rechèch te demontre ke metformin ogmante nivo espès tau ensolubl malgre gen yon efè benefik sou eta ipèfosforilasyon tau [336]. Etid jeneral yo te fè byen lwen tèlman yo karakterize efè metformin nan AD te pwodwi rezilta konfli [337].

Diferans sa yo se pwobableman yon rezilta nan efè metformin sou wout byolojik diferan (revize an detay nan [338]) epi yo bezwen plis rechèch pou adrese si metformin ta dwe itilize kòm yon dwòg terapetik AD ki vize otofaji.

Itilizasyon konpoze natirèl byoaktif ki soti nan manje pou modile pwosesis byolojik yo te nan dokiman Pwen Enpòtan an pou kèk ane ki sot pase yo. Youn nan sib ki pi byen karakterize AMPK, tou de nan maladi neurodegenerative ak metabolik. Resveratrol, yon polifenol ki te jwenn nan rezen wouj ak yon aktivatè SIRT1 rekonèt, yo te montre estimile inneuron AMPK [339].

Anplis de sa, resveratrol diminye nivo A ak sekresyon atravè anpèchman AMPK nan aktivite mTOR ak yon ogmantasyon nan degradasyon lizozomal nan newòn prensipal sourit [340]. Anplis, sipleman dyetetik ak resveratrol diminye fòmasyon plak amiloid ak sove pèt memwa nan modèl sourit transjenik AD [341].

Resveratrol ka endirèkteman aktive SIRT1 ak ankouraje clearance nan pwoteyin nòmal atravè mekanis mTOR-depandan ak endepandan [342]. Nan yon esè klinik faz 52-semenn II, yo te administre resveratrol oralman bay pasyan AD ki gen modere a modere epi yo te detekte nan konsantrasyon nanomolar ki ba nan CSF pasyan sa yo, sa vle di konpoze sa a ka travèse BBB a men ak byodisponibilite pòv. .

Surprenante, A 40 nivo te prezan nan CSF ak plasma nan gwoup plasebo-kontwòl nan nivo pi ba konpare ak gwoup la resveratrol-trete nan faz final la nan etid la [343], sipòte travèse nan BBB a ak yon efè santral sou sèvo a.

Sepandan, yon efè pozitif nan resveratrol sou byomarkè AD tankou CSF ak plasma A 42 oswa p-tau pa te detekte nan etid pilòt sa a, petèt akòz echantiyon an ti gwosè.

Men, resveratrol ta ka gen yon efè benefik sou AD atravè aktivasyon otofaji pa SIRT1 ak mTOR-medyatè chemen siyal. Quercetin se yon flavonol sitou yo te jwenn nan nwa ak greentea ki kapab tou aktive AMPK. Etid resan yo te montre ke administrasyon quercetin te redui depozisyon A ak ipèfosforilasyon tau ak amelyore fonksyon mantal nan yon modèl sourit AD trip transjenik [344].

Anplis de sa, tretman alontèm ak quercetin te montre yo dwe prevantif nan neurodegeneration si yo te administre anvan aparans nan chanjman istopatolojik AD nan menm modèl la [344]. Modilasyon posib nan otofaji pa resveratrol oswa quercetin nan AD sipòte plis rechèch estrateji astherapeutic.Modulation nan aktivite GSK3 ka konstitye tou yon nouvo estrateji terapetik pou AD [345].

GSK3 kontwole nivo fosforilasyon tau ak PSEN epi li kapab tou modile asidifikasyon lizozomal epi redwi pwodiksyon A [346]. Kirye, li te pwopoze ke yon efè benefik nan anpèchman GSK3 rive pa reyaktivasyon nan mTOR ak represyon nan otofaji, ki, nan vire, amelyore fonksyon mantal nan modèl la sourit 5xFAD.

Lòt etid konteste efè pwoteksyon modulation mTOR nan AD; deklanchman ofmTOR amelyore defisi mantal epi li te asosye ak yon rediksyon nan A-associatedevents [347,348].

Lityòm, yon estabilize atitid yo itilize pou maladi bipolè, yo te teste kòm potansyèl dwòg ki ka geri pou AD [349,350]. Lityòm kontwole plizyè pwosesis byochimik, pami yo anpèchman GSK3 ak modulasyon phosphatidylinositidecascade [351]. Konsomasyon ityòm pa sourit transjenik mutan tau te retade fòmasyon tangles neurofibrillary [352] epi redwi yon patoloji nan modèl Drosophila AD [353].

Anplis, ityòm se yon regilatè pozitif nan otofaji tou de pa yon chemen mTOR-depandan [354] ak pa rediksyon nan inositol gratis intraselilè ak 1,4,5-inozitol trisfosfat (IP3) [355], petèt nan anpèchman nan. kaskad siyal reseptè IP3 la, yon mekanis distinctautophagy-modulatory [356].

Kounye a yon esè klinik ap kontinye pou evalye efè ityòm sou aparisyon demans nan granmoun aje yo ak korelasyon li ak ADprogression (Esè klinik: NCT03185208).

Tretman alontèm ak nikotinamid redwi akimilasyon A ak hyperphosphorylate tau nan cortical a ak ipokanp sourit modèl 3xTg-AD ak atténuation nan n bès mantal [357].

Sa a te akonpaye pa amelyorasyon nan asidifikasyon lizozomal, fonksyon otofajik-lizozomal, ak rediksyon nan LC3-II, ki endike amelyorasyon nan degradasyon otolysosomal. Toujou, yon lòt etid ak yon modèl 3xTg-ADmice te montre ke administrasyon nikotinamid te kapab modile aktivite SIRT1 ak gradyan proton lizozomal, kidonk ankouraje asidifikasyon otolyzosome [358].

Malgre efè benefik aparan li yo, nikotinamid te montre bon tolerans, men li te limite efikasite kognitif nan esè klinik faz II ak pasyan AD apre 24 semèn nan tretman (esè klinik: NCT00580931) [359].

Men, lòt esè klinik yo te apwouve pou evalye efè nikotinamid sou nivo tau nan CSF nan pasyan AD pandan 48 semèn (Esè klinik: NCT03061474), men pa gen okenn rezilta yo te pibliye byen lwen tèlman. NAD +, yon nukleotid ki nesesè pou aktivite sirtuins) pandan reyaksyon deacylation sirtuins yo te montre yo aji kòm yon inibitè ki pa konpetitif [360] e konsa mayabrogate efè neuroprotective egzèse pa klas III lysine deacetylases sa yo.

Paske etap yo an reta nan flux otofaj yo konpwomèt tou nan AD, li posib ke vize terapetik nan etap bonè yo ka pa ase pou konplètman restore mekanis la epi soulaje akimilasyon total pwoteyin.

Se poutèt sa, yon sib enteresan pou devlopman dwòg se TFEB, ki modil otofagozòm ak lizozom byogenesis epi li se tou yon regilatè otofaji [149]. Yo te montre ke twòp ekspresyon TFEB te redwi akimilasyon ak prezans fosfo-tau nan tangles ak amelyore defisi kognitif ak sinaptik nan tou de modèl sourit rTg4510 ak APP/PS1 AD [361].

Yon lòt etid te montre ke piki TFEB nan ipokanp sourit transjenik APP/PS1 pa yon viris adeno-asosye ankouraje translokasyon li nan nwayo a ak fonksyon enhancedlysosomal ak otofaji, ki bese nivo A ak plak amiloid [155].

Anplis de sa, aktivasyon TFEB astroglial te lakòz clearance nan degradasyon tau ekstraselilè atravè lisosomal, kontribye nan rediksyon nan gaye tau [362], ki sipòte yon efè neuroprotective nan modulasyon TFEB nan patoloji AD tau. Terapi ki vize aktivasyon TFEB ta dwe konsidere evite entèfere ak aktivite mTOR ak chemen siyal ki gen rapò.

Rechèch la pou nouvo molekil vize TFEB yo te ogmante nan dènye ane yo lè yo diminye yon jenerasyon ak depo plak amiloid nan AD.Depi mitofaji newòn yo konpwomèt nan AD, dekouvèt nouvo mitofagyinducers konstitye yon apwòch terapetik pwomèt pou ankouraje clearance nan mitokondri domaje. ak karakteristik patojèn ki asosye nan maladi a [363].

Modilasyon nan otofaji, patikilyèman etap yo an reta, espere amelyore mitofaji nan AD. Pou egzanp, metformin stimul mitofaji lè li restore aktivasyon otofaji depandan de mTOR ak mekanis nan medyatè Parkin [364].

Yon lòt etid te montre ke modulation nan otofaji ak Nilotinib ankouraje ogmantasyon nan nivo entraselilè Parkin ki entèraksyon ak Beclin1, diminye akimilasyon A [365]. Men, se toujou enkoni si modulasyon nan nivo Parkin pa Nilotinib tou ankouraje mitofaji nan AD.

Modilasyon chemen NAD+/sirtuins se yon potansyèl sib terapetik ki espere amelyore mitofaji nan AD. Yon etid tès depistaj dwòg ki sot pase te montre ke akonbinasyon nan NAD + precurseur ak pwodiktè mitofaji, urolithin A ak aktinonin, retabli mitofaji ak amelyore defisyans mantal pa diminye fosfo-tau ak A nan nematod transjenik AD ak modèl sourit [163].

Supplementationwith NAD + précurseurs atténué A ak tau patolojik karakteristik nan AD modèl an pati atravè aktivasyon an nan mitofagi [163]. An jeneral, done yo konfli demontre ke endiksyon nan otofaji kòm yon terapi jeneralize pou AD se dout. Stimulasyon otofaji pa toujou benefisye epi li ka menm agrave yon patoloji, sa ki lakòz yon pwodiksyon ak sekresyon ki wo.

Otofaji reglemante pa yon rezo diafonik konplèks nan chemen siyal en ki kontwole tou lòt pwosesis selilè. Efè otofaji ki pwovoke chak dwòg ki vize youn nan chemen siyal oswa pwoteyin regilasyon sa yo ap gen plis chans afekte lòt branch siyal la ak efè konpansatwa oswa opoze. Anplis de sa, gen kèk terapi ki vize otofaji dirèkteman modile yon jenerasyon.

Diferans ki genyen ant modèl AD yo ka konplike konklizyon yo sou otofagimodulasyon ak/oswa patoloji ki asosye ak A- ak tau ak amelyorasyon konsekan defisi mantal yo.

Anplis de sa, mank de yon metòd estanda pou mezire autophagyin vivo tou konpwomèt evalyasyon klinik la nan efikasite nan terapetik nan drugstargeting otofaji nan pasyan yo. An konklizyon, devlopman terapetik ki vize otofaji ta dwe pran an kont kòz miltifaktè AD.

Kidonk, konsepsyon rasyonèl dwòg AD ki ka geri ou oswa idantifikasyon estrateji konbine yo ta dwe konsidere vize tou de pwosesis autophagy ak APP oswa yon jenerasyon ak patoloji tau.

Defo egzak otofaji a, lè yo sèvi ak terapi otofaji-modulasyon pandan pwogresyon maladi a, ak dire tretman an ta dwe konsidere lè w ap devlope nouvo estrateji terapetik pou AD (Figi 4).

Figi 4. Apèsi sou règleman chanje nan mekanis otofaji ak mitofaji nan AD-wòl nan konpoze pwoteksyon yo. Aktivite otofaji ak pwoteyin ki gen rapò yo diminye nan AD. Yo te montre mTORC1 ogmante nan AD, tandiske inibitè li yo (ki refere yo nan bwat la tirè koulè wouj violèt) yo te montre yo gen efè pozitif nan diferan modèl AD, pi fò nan yo nan diminye nivo mTORC1.

An menm tan an, ajan AMPK induktè (ki refere yo nan bwat tirè woz la) yo te montre tou gen efè pozitif nan modèl AD. Plizyè modèl AD te montre ogmante akimilasyon otophagosome ak redwi fonksyon lizozomal, ki lakòz akimilasyon oligomè A ak Tau.

Anplis, yo te montre pwodiktè fonksyon lizozomal yo (ki refere yo nan bwat mawon an tirè) yo amelyore anpil karakteristik AD nan diferan modèl AD yo. Konsènan mitokondri ki domaje ogmante, ADmodels te montre aktivite mitofaji redwi, tandiske ajan induktè yo (ki refere yo nan bwat nwa a) yo te montre tou ogmante mitofaji nan modèl AD yo.

Anplis de sa, yo te montre nivo PINK1 yo dwe redwi nan modèl AD, pandan y ap ajan induktè yo (ki refere yo nan bwat tirè jòn) yo te montre ogmante nivo sa yo ak efè pozitif.

4.2. Vize Macroautophagy ak Mitophagy nan PD

Prèv k ap grandi pa modèl PD yo revele ke machin otofaj yo pwofondman antrave nan PD, kidonk makrootofaji parèt kòm yon sib terapetik ki enpòtan pou ankouraje clearance nan total toksik yo.

Pou egzanp, administrasyon rapamycinis ase pou pwoteje newòn dopaminèrjik kont dejenere nan sourit ki sibi parkinsonism MPTP-induit [366]. Efè pwoteksyon rapamicin asosye avèk yon ogmantasyon otofaji, paske sourit ki te ekspoze a MPTP ak tretman rapamisin anvan pa te gen okenn akimilasyon obsèvab nan otofagosòm an reta, kontrèman ak gwoup ki te ekspoze sèlman a MPTP.

Nan yon lòt modèl PD, lè l sèvi avèk sourit 6-OHDA-trete, rapamicin te efikas tou nan retabli pwoblèm motè ak diminye depozisyon aSyn [367]. Menm jan an tou, Crews ak ko-travayè yo te demontre elegant ke perfusion intra-serebral rapamizinin kouch kortik sourit ki twòp WT aSyn diminye anomali yo obsève nan pwosesis otofajik, tankou LC3 ak ekspresyon cathepsin D, ansanm ak ogmante clearance nan depo aSyn [368].

Yon etid ki te itilize metformin pou amelyore otofaji depandan AMPK1-te demontre ke dwòg sa a te kapab sove andikap motè ak pwofil pro-enflamatwa sourit ki trete MPTP, atravè yon aktivite ogmante nan otofaji ak sekou nan flux otofaj la [369].

Malgre ke etid sa yo mete aksan sou enpòtans otofaji pou clearaSyn depo yo ak sispann pwosesis neurodegenerative la, règleman en nan otofaji pwodui anpil efè endezirab, ki afekte efikasite tretman nan anpil modèl maladi [370].

Beclin-1, pou egzanp, esansyèl nan premye etap fòmasyon otofagozom yo e konsa jwe yon wòl kle nan kontwole otofaji. Efektivman, piki lentiviral Beclin-1 nan sourit ki twòp eksprime aSyn sove enpak negatif nan patoloji aSyn nan kouch kortikal nan sèvo a nan amelyore kantite LC3-vesik pozitif ak konsekans amelyore clearance nan total aSyn ki prezan nan sourit sa yo. [371].

An konsonans ak etid sa a, aktivasyon otofaji Beclin-1-depandan ak izorinkofilin te pwovoke degradasyon oligomè aSyn nan newòn dopaminèrjik yo ki te twò eksprime fòm mutan A53T aSyn [372]. Gen anpil chans pou mitofaji gen yon kontribisyon enpòtan depi aktivite Beclin-1 kontribye nan translokasyon Parkin nan OMM pou inisyasyon mitofaji [373].

Jan sa dekri anvan nan revizyon sa a, retire mitokondri ki domaje pa mitofaji trè enpòtan pou fonksyon newòn nòmal. Vreman vre, yon kò ki ogmante prèv demontre valè terapetik pou retire mitokondri ki domaje nan plizyè modèl PD [374].

Aktivasyon farmakolojik PINK1 atravè tretman selil dopaminèjik SH-SY5Y ak yon neo-substra, kinetin trifosfat, ogmante limit fosforilasyon substrats li yo epi li ankouraje rekritman pi rapid nan Parkin nan mitokondri, sa ki lakòz yon amelyorasyon nan enpak negatif ki te koze pa estrès oksidatif. [375].

Anplis de sa, yon etid enteresan lè l sèvi avèk Drosophila melanogaster te demontre ke, lè yo eksprime PINK1, retire mitokondri ki domaje yo amelyore grasa fasilite mitokondriyo motilite axonal [376].

Konfòm ak apwòch sa a, twòp ekspresyon nan Parkin benefisye nan yon modèl sourit MPTP. Sourit transjenik overexpressing Parkin yo anpil mwens sansib a MPTP-induit neurodegeneration dopaminergic ak prezan nivo pi ba nan oligomè aSyn nan omojene striatal [377].

Menm jan an tou, mouch yo te administre ak SR3677 yon inibitè ROCK ki ankouraje amelyorasyon mitofaji atravè deklanchman Parkin te demontre soulaje konpòtman motè apre yon joure paraquat.

ROCK toujou aktive nan plizyè modèl neurodegenerative epi li konsidere tou kòm yon modulator otofaji [378]. Remakab, mitokondri ki domaje yo kondwi degradasyon forlysosomal sou tretman SR3677 [379].

For more information:1950477648nn@gmail.com