Makrootofaji ak mitofaji nan maladi newodejeneratif: Konsantre sou entèvansyon terapetik Pati 1

Résumé:

Macroautophagy, yon mekanis kontwòl kalite, se yon chemen evolisyonèman konsève nan degradasyon lizozomal nan total pwoteyin, patojèn, ak òganèl domaje.

Pwoteyin se youn nan eleman nitritif ki nesesè nan kò imen an. Li se pa sèlman yon sous enpòtan nan konpozisyon kò, men tou se pre relasyon ak devlopman nan sèvo ak kapasite mantal. Pwoteyin jwe yon wòl trè enpòtan nan sèvo a. Li non sèlman ede jenerasyon ak antretyen selil nan sèvo, men tou ede pwosesis aprantisaj ak memwa sèvo a.

Pwoteyin se youn nan eleman enpòtan nan selil nan sèvo. Li ka ede kwasans ak reparasyon selil yo, ankouraje koneksyon ak kominikasyon ant newòn, epi konsa ede moun ranfòse memwa yo. Anplis de sa, pwoteyin ka pwodui tou kèk sibstans enpòtan tankou nerotransmeteur, ki jwe yon wòl nan transmèt enfòmasyon nan sèvo a epi ede amelyore fonksyon nan sèvo.

Soti nan yon pèspektiv manje, manje ki rich nan pwoteyin gen ladan vyann, pwason, ze, pwa, elatriye Lè moun konsome ase pwoteyin, yo ka jwenn yon rezèv nitrisyonèl pi adekwat pou sèvo a, kidonk ankouraje devlopman nòmal nan sèvo a, amelyore kapasite mantal. , epi ede moun aprann epi sonje pi byen.

An menm tan an, pou pwoteyin yo konplètman jwe wòl li yo, moun yo bezwen tou kontwole balans rejim alimantè yo, konsome plis fwi ak legim, evite twòp konsomasyon nan manje ki gen anpil grès ak sèl, epi kenbe bon abitid k ap viv ak mantalite. , pou maksimize fonksyon pwoteyin nan sèvo a.

Se poutèt sa, nou ka konkli ke pwoteyin se pre relasyon ak memwa. Konsomasyon nan pwoteyin rich se pa sèlman benefisye nan sante fizik, men tou ka ankouraje moun yo aprann epi sonje pi byen, ajoute yon anpil nan koulè nan lavi nou. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa. Cistanche ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye oksidasyon ak reyaksyon enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante nan sistèm nève a. Anplis de sa, Cistanche kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, kapasite aprantisaj, ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou ensidan an nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative.

Klike sou konnen fason pou amelyore fonksyon nan sèvo

Kòm yon pati nan wòl omeostatik vital li a, déréglementation macroautophagy asosye ak divès maladi imen, ki gen ladan maladi neurodegenerative. Gen plizyè liy prèv ki asosye misfolding pwoteyin ak malfonksyònman mitokondriyo nan etyoloji maladi alzayme, Parkinson ak Huntington.

Macroautophagy te enplike nan degradasyon diferan protéines agrégats, tankou A, tau, alpha-synuclein (-syn), ak mutant huntingtin (mHtt) ak nan clearance de mitokondri disfonksyonèl.

Lè w pran sa yo an konsiderasyon, vize otofaji ta ka reprezante yon estrateji terapetik efikas pou elimine total pwoteyin ak amelyore fonksyon mitokondriyo nan maladi sa yo.

Revizyon prezan an dekri konpreyansyon aktyèl nou an sou wòl makrootofaji nan maladi neurodegenerative epi konsantre sou estrateji posib pou modulasyon terapetik li yo.

Mo kle: maladi neurodegenerative; otofaji; mitofaji malfonksyònman mitokondriyo; mutant pwoteyin; estrateji terapetik.

1. Apèsi sou Autophagy

Otofaji se yon pwosesis enpòtan oto-degradasyon intraselilè ki kenbe omeyostazi intraselilè atravè degradasyon ak resiklaj makromolekil toksik ak òganèl ki domaje [1].

Anpil nan konesans aktyèl la sou otofaji te dekouvri nan modèl la ledven oswa selil ki pa polarize [2]. Pwosesis sa a rive nan nivo fondamantal nan prèske tout selil mamifè yo epi yo ka ankouraje yo an repons a grangou, bay selil la ak blòk bilding pou nouvo pwoteyin ak lipid. Autophagy jwe yon wòl enpòtan nan clearance nan total pwoteyin ak patojèn ak règleman an nan enflamasyon ak iminite [3,4].

Pou rezon sa yo, déréglementation nan otofaji te enplike nan plizyè kondisyon patolojik, ki gen ladan maladi neurodegenerative. Otofagi pran yon wòl enpòtan nan newòn paske selil sa yo trè sansib a akimilasyon pwoteyin ki mal pliye yo.

Newòn yo konte sou transpò anterograd ak retwograd pou fè fas ak bezwen metabolik yo e konsa fòmasyon total yo pa sèlman anile fonksyon kòrèk newòn yo, men tou entèfere ak kominikasyon ak anviwònman ki antoure a.

Pakonsekan, entèraksyon ki genyen ant otofaji ak neurodegeneration mande pou yon konpreyansyon pi byen sou wout regilasyon yo ak etap miltip ki enplike nan chak pwosesis.

Autophagy ka divize an twa kalite prensipal, dapre livrezon kago a lizozom nan: macroautophagy, microautophagy, ak chaperone-mediated autophagy (CMA). Nan makrootofaji, kago cytoplasmic a vale pa yon vesik doub-manbràn k ap grandi ki, apre yo fin fèmen (otofagozom), fusion ak lizozom nan pou degradasyon (otolyzosome) [5].

Pwosesis la se konplèks epi li enplike yon gwoup pwoteyin espesifik otofaji ki aji nan yon flux konsèté, epi li ka rive owaza (bulkmacroautophagy) oswa selektivman atravè adaptè espesifik. Nan mikrootofaji, kago a (sitou pwoteyin) dirèkteman entènalize atravè envajinasyon manbràn lizozom yo ak vesik endozomal [6].

CMA se yon pwosesis selektif kote pwoteyin ki gen yon motif espesifik (motif pentapeptide KFERQ) yo rekonèt pa cytosolic chaperoneheat shock cognate 70 (Hsc70) ak ko-chaperones li yo, ede translokasyon nan kago nan lumèn nan lizozòm atravè pwoteyin manbràn lizozomal ki asosye. 2A reseptè (LAMP2A) [7].

CMA konstitye yon chemen degradasyon altènatif lizozom ki ka kontwole lè blokaj makroautofaji rive [8]. Pou sijè ki abòde revizyon sa a, macroautophagy ak otofaji selektif mitokondri, ke yo rekonèt kòm mitophagy, yo pral plis detaye ak eksplore nan yon kontèks fonksyon newòn ak neurodegeneration (Figi 1).

1.1. Makrootofaji

Macroautophagy se yon pwosesis konplèks ak sekans ki kòmanse ak otophagosomeformation ak englouti nan kago, ki te swiv pa fèmen ak spirasyon, epi finalman fusion ak lizozom nan pou degradasyon. Chak etap sa yo enplike pwoteyin diferan ki gen rapò ak otofaji (ATG) ki kowòdone mekanikman flux otofajik ansanm otofagosomebiogenesis ak fizyon ak lizozom la [9].

Inisyasyon otofaji reglemante pa estati fosforilasyon UNC-51-tankou otofaji aktive kinaz 1 (ULK1), ki reglemante pa sib mamifè en rapamicin konplèks 1 (mTORC1) [10].mTORC1 aktif nan eleman nitritif ki rich. kondisyon oswa lè chemen PI3K/Akt ankouraje pa faktè kwasans (egzanp, faktè kwasans ki sanble ak ensilin -1, IGF1).

Aktif mTORC1 phosphorylates ULK1 ak ATG13, konpozan nan konplèks inisyasyon ULK1 (tou ki konpoze de ATG101 ak FAK fanmi kinaz ki entèraksyon pwoteyin ak 200 kDa, FIP200) [11] siprime otofaji. Nan kondisyon nitritif apovri, mTORC1 inaktive, fasilite ULK1autophosphorylation [12].

Anplis, lè estati enèji selilè a ba, AMP aktive AMPK, ki an vire inibit mTORC1 ak fosforil ULK1, ankouraje autophagy [12,13]. Yon fwa ULK1 aktive, li fosforil ATG13 ak FIP200, kidonk aktive tout konplèks inisyasyon ULK1 la [14].

Apre deklanchman konplèks ULK1, li transloke nan omegasom (rejyon espesifik nan retikul endoplasmik (ER), inisye asanble manbràn fagofò pou byogenesis otofagozom [15].

Nan omegasom, ULK1 ankouraje rekritman ak aktivasyon klas III phosphatidylinositol 3-kinasecomplex (PI3PK, ki konpoze pa klasman pwoteyin vakuol 34, beclin-1, fosfoinosit-3- kinaz regilasyon sou-inite 4, ak ATG14L) atravè fosforilasyon Beclin-1 [15,16].PI3PK responsab pou jenerasyon fosfatidilinositol-3 fosfat (PI3P) ekspansyon forfagofò [17].

Sous premye manbràn pou phagophore nukleasyon an gen ladan vesik COPII, rezèvwa vesik ATG9, ak manbràn ER-omegasome tèt li [18]. ATG9 se yon glycoprotein transmembrane ki sikile ant rezo trans-Golgi (TGN) ak sistèm endosomal atravè resiklaj endosomes [19] epi li rekrite nan omegasome sou otophagyinduction, konsa delivre manbràn nan fagofò ki nase [20,21].

Anplis, ATG9 navèt pou ale ak pou soti nan manbràn plasma a, lèt la atravè yon pwosesis clathrin-medyatè [22]. Trafik ATG9 ant manbràn depann de fosforilasyon ULK1-medyatè nan kondisyon fondamantal ak otofaji-induit [23]. Lòt sous manbràn, tankou mitokondri, konplèks Golgi, ak manbràn plasma, yo te pwopoze tou pou patisipe nan nukleasyon ak ekspansyon vesik la [24-26].

Espesifik solubleN-ethylmaleimide-sansib faktè atachman pwoteyin reseptè (SNAREs) ak lòt faktè atachman yo patisipe nan fizyon an nan manbràn ki sòti nan Golgi, endosomes, oswa manbràn plasma a ak manbràn omegasome [15] kenbe kwasans vesikil.

Jenerasyon PI3P esansyèl pou nikleyasyon vesik fagofò a, rekritman pwoteyin PI3P-obligatwa ki enplike nan ekspansyon fagofò, ak fòmaksyon koub ak rekritman pwoteyin en ATG [27]. Rekritman nan efè PI3P tankou WD-repete domèn phosphoinositide-interacting proteins (WIPIs) to theomegasome esansyèl pou byogenesis otophagosome ak flux otofajik [27,28].

Alfy, alarge echafodaj FYVE domèn ki gen pwoteyin, se yon efèktè PI3P ki vize total ubiquitinated nan otofagosome a, kidonk patisipe nan otofaji selektif [29].

Pwochen etap la se rekritman pwoteyin ki asosye ak mikrotubul 1A/1B-limyè chèn (LC3) nan fagofò a, ki ede pa sistèm konjigezon ki tankou ubiquitin. Okòmansman, E1 ubiquitinligase ATG7 ak E2 ubiquitin ligase ATG10 yo patisipe nan konjigezon ATG12 ak ATG5 ki plis mare ak ATG16L1. Konplèks ATG12-ATG5-ATG161L esansyèl pou rekritman LC3 nan manbràn PI3P-pozitif yo [27].

Premyèman, LC3 se proteolytically cleaved nan C-terminal la pa ATG4 proteaz ki fòme LC3-I, ki, nan vire, atravè aksyon ATG3 ak ATG7 ak ATG12–ATG5–ATG161L, jenere LC3-II atravè li yo. obligatwa nan headgroup theamine nan fosfatidiletanolamin (PE) nan manbràn fagofòr la [30,31].

Lipidasyon sa a nan LC3 esansyèl nan ekspansyon ak fèmti fagofò a ak plis spirasyon nan otofagosome la [32]. Anplis, lipidated LC3 enplike nan rekonesans kago espesifik atravè domèn nan LIR (rejyon entèraksyon LC3) atravè pwoteyin adaptè selektif [33]. Ekspansyon ak elongasyon fagofò yo mal defini men entèraksyon WIPI2 ak vesik ki anrichi ATG9-esansyèl pou pwosesis la [21].

Plizyè travay te montre ke pwoteyin ATG adisyonèl yo patisipe nan etap final yo nan byogenesis otofagosome, men wòl egzak yo poko defini klèman. Etid yo te montre ke defo nan sistèm LC3 ubiquitin-konjigezon gen pwoblèm fèmti otophagosome [34,35], ki enplike konplèks sa yo nan etap final yo nan byogenesis otofagosome.

Fèmti vesikil otofagosom yo medyatè pa konplèks klasman endozomal ki nesesè pou machin transpò (ESCRT) [36]. Apre fèmti a, otofagosom la disoye soti nan ER, epi spirasyon li yo kontinye atravè entèraksyon ak plizyè vesik andozitik.

Autophagosomes ka fusion ak diferan konpatiman endolysosomal, tankou endosomes an reta (LE) ak kò multivesicular (MVB), yon karakteristik ki varye ak kalite selil ak sèten kondisyon fizyolojik [37].

Fizyon otofagosòm yo ak MVB pasajè yo fòme yon estrikti entèmedyè ki rele anfizòm ki pral pi lwen fusion ak lizozom yo degrade [38]. Dephosphorylation nan PI3P nan manbràn otofagosòm pa fosfoinozitid 3-fosfataz nan fanmi pwoteyin myotubularin yo nesesè anvan fizyon yo ak lizozom [39].

Autophagosomes yo distribye owaza nan tout sitoplasm la, tandiske lateendosomes ak lizozòm yo jwenn sitou nan rejyon perinuclear la, men tou nan konpatiman axonal ak dendritik newòn [40]. Autophagosomes deplase sou microtubules yo nan direksyon pou lizozom pa LC3 ak mekanis dynein-depandan [41]. Fizyon otofagosòm ak lizozom yo ede pa diferan fanmi pwoteyin. RabGTPases lokalize nan manbràn vesik yo ak rekrite pwoteyin manbràn-anchye ki ede SNARE yo nan evènman fizyon yo (revize nan [42]).

Toujou, rediksyon nan SNAREproteins lakòz akimilasyon nan autophagosomes nan selil diferan [43,44]. Pami Rab GTPases ki kontwole spirasyon otofagosome, Rab7 rekrite nan otofagosomemembran la epi li aji kòm yon switch molekilè, ede lye li nan dinein, kidonk fasilite transpò otofagosòm ak lizozom nan direksyon rejyon perinuclear [45]. Rab7-selil knockdown yo montre yon defisyans selektif nan fizyon otofagosòm ak lizozom, men se pa ak LE oswa MVB [45,46].

Anplis de sa, pwoteyin ki soti nan subfanmi GABARAP (omològ LC3) yo patisipe nan spirasyon otofagozom, ak deplètman yo arete fizyon otophagosome-lyzosome [47].

Apre fizyon, asidifikasyon otolysosomallumèn nan pa ponp pwoton oswa v-ATPase aktive anzim idrolitik lizozomal yo [48], sa ki lakòz degradasyon kago. Metabolit ki kapab lakòz yo disponib pou itilize ankò nan selil la oswa aji kòm molekil siyal entraselilè (Figi 2).

Yon pwen esansyèl nan règleman macroautophagy se modifikasyon yo apre tradiksyon plizyè ATG ak pwoteyin ki pa ATG (revize nan [49]). Sa a esansyèl pou limite ekstansyon otofaji ak anpeche degradasyon san kontwòl nan kontni sitoplasmik, ki ta konpwomèt omeyostazi intraselilè epi ki ka mennen nan lanmò selil.

1.2. Fonksyon Autophagy nan newòn

Siviv newòn depann sou tou de CMA ak macroautophagy pou balanse nivo pwoteyin mal pliye ak òganèl ki domaje ki otreman yo pa kapab dilye atravè divizyon selilè ak kenbe pwosesis selilè yo nan resiklaj metabolit [50].

Retire enefikas nan total pwoteyin mennen nan yon blokaj nan transpò aksonal ak gwo chanjman transcriptional; kidonk, otofaji esansyèl pou kenbe omeyostazi nan tout selil newòn lan (axon, soma, ak dendrite).Nan rejyon sinaptik yo, woulman pwoteyin konstan an endispansab pou satisfè demand enèjik lokal yo epi kenbe yon sentèz pwoteyin fonksyonèl ak sik degradasyon [51].

Sa a esansyèl non sèlman pou kenbe plastisit sinaptik [52] men tou pou sipòte omeyostazi axonal [53,54]. Vreman vre, eksitasyon newòn kontwole nivo otofaji, pandan y ap otofaji soutni fonksyon sinaptik nan tou de domèn pre-ak apre-sinaptik [55].

Enteresan, apa de machin otofaji debaz la, plizyè pwoteyin regilasyon neral-espesifik yo nesesè pou otofagi nan rejyon presinaptik: Endophillin-A se yon endocyticadaptor ki jenere manbràn koube epi sèvi kòm yon platfòm pou rekrite pwoteyin otofagik, kidonk ankouraje byogenesis otofagozom [56], ak synaptojanin 1, yon lipidfosfataz ki medyatè trafik vesikil sinaptik, se tou obligatwa pou otofagosomebiogenesis [57].

Nan lòt men an, otofaji yo ka kontwole negatif nan presinaps atravè Bassoon, yon pwoteyin echafodaj ki reyaji ak ATG5, kidonk fè li pa disponib pou byogenesis otofagozom [58]. Nan rejyon pòs-sinaptik, otofaji esansyèl pou kenbe plastisit sinaptik.

Nan depresyon alontèm (LTD), otofaji enpòtan anpil pou medyatè trafik ak eliminasyon reseptè -amino-3-idoksid-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA). Enteresan, eksitasyon reseptè N-methyl-D-aspartate (NMDA) aktive degradasyon reseptè AMPA pa otofaji [59]. Anplis, faktè neurotrophic ki soti nan sèvo (BDNF) siprime otofaji nan newòn ipokanp yo, fasilite potansyasyon alontèm (LTP) ak pèsistans memwa nan sourit, kidonk sipòte yon wòl pou otofaji nan plastisit sinaptik [60].

Macroautophagy newòn se yon mekanis enpòtan ki retire materyèl defo entraselilè, epi ki trè efikas nan newòn, ak yon clearance rapid nan otofagosom, depi yon kantite vas otofagosòm akimile nan newòn apre lisosomalinhibition [61].

Nan newòn nan CNS la ak tou nan sistèm nève periferik la (PNS), otophagosome byogenesis kòmanse nan neurit ak rejyon tèminal sinaptik nan distalaxon an, yo te transpòte tounen nan soma selil la pa mouvman retrograde nan fusion ak lizozom aktif [62].

Autophagosomes sibi spirasyon pandan y ap deplase soti nan distal (pwent neurite) nan proximally (soma selil) lè yo anglouti òganèl ak kago idrosolubl ak pa ogmante asidifikasyon luminal pou degradasyon kago efikas. Nan soma, gen yon popilasyon melanje nan otofagosòm ak diferan eta spirasyon ki soti nan rejyon distal oswa ki pwodui lokalman [63].

Otofagosòm ki sòti nan distal yo kenbe nan lòj somatodendritik la epi yo pa kapab retounen nan axon an, tandiske otofagosòm ki soti nan soma ka deplase lib ant dendrit ak soma [63].

Nan kondisyon nòmal, otofagozòm yo diman detekte nan newòn yo paske yo rapidman fusion ak lizozòm, ki demontre ke otofagi trè efikas nan endiksyon otofagi newòn yo ak clearance otofagosome nan [64].

Otofagosòm ki sòti nan axons distal yo gen kontni sitoplasmik, epi omwen 10% nan popilasyon an gen fragman mitokondri [62], ki sipòte yon wòl pou degradasyon mitokondri ki depann de otofaji.

Macroautophagy esansyèl pou fòme neurit pandan kwasans li yo ak tou pou neralplastisite. Pèt fonksyon ATG16L1, yon pwoteyin debaz otofajik, se ase pou pwovoke defo nan fòmasyon sèvo sourit [65]. Anplis de sa, sipresyon neral-espesifik nan ATG9 rezilta nan devlopman ki defektye nan aparèy axon ak ensifizan neurit kwasans nan vitro [66].

Sepandan, n bès nan ATG ak pwoteyin ki asosye ak aje [67] mennen nan yon andikap pwogresif nan macroautophagy, ki pwobableman kontribye nan aparisyon an reta nan plizyè maladi neurodegenerative.

Akimilasyon otofagosòm rezilta nan yon move balans ant fòmasyon yo ak degradasyon [68], ki te dekri nan maladi alzayme a (AD), maladi Parkinson a (PD), ak maladi Huntington a (HD) [69].

Malgre ke mitasyon jenetik nan jèn ki gen rapò ak otofaji yo pa dekri kòm faktè kozatif dirèk nan maladi neurodegenerative, plizyè moso prèv sipòte ki twoub nan pwosesis la macroautophagy ak règleman li yo patisipe nan neurodegenerative.

Vreman vre, malfonksyònman nan pwosesis otofagik la tankou andikap fizyon otofagozòm-lizozòm [64], asidifikasyon lizozomal ki defektye [70], oswa transpò otofagozòm ki defektye [71,72] lakòz akimilasyon nan total pwoteyin toksik ak malfonksyònman organèl, kidonk kontribye nan neurodegeneration.

Inaktivasyon jenetik nan ATG5, ATG7, oswa FIP200 nan CNS la lakòz anfle akson ak lanmò newòn nan sourit, sa ki lakòz andikap pwogresif nan fonksyon motè [73-75].

Anplis, sourit ATG5-nil mouri nan yon jou apre nesans akòz pèt newòn ki te koze pa andikap otofagi [76]. Malgre ke plizyè etid pwouve enpòtans macroautophagy pou siviv neuronal ak fonksyon, yo konnen ti kras sou règleman li nan newòn ak glia. .

Akimilasyon nan pwoteyin aberan oswa kò enklizyon byen dekri nan plizyè maladi neurodegenerative, ak chanjman nan aktivite otofajik la ka afekte omeyostazi newòn ak siviv. Dekouvwi wòl otofaji ak règleman nan fonksyon newòn ak glial pral kle pou pouswiv nouvo estrateji terapetik pou sispann malfonksyònman newòn ak koripsyon.

For more information:1950477648nn@gmail.com