Entèvansyon metabolik nan iminite timè: Konsantre sou Inibitè Doub Pathway

Rezime senp:

Repwogram metabolik se youn nan chanjman metabolik ki pi enpòtan nan timè ak selil iminitè yo. Anplis, chemen siyal ki gen rapò ak metabolik, tankou fosfoinositide 3-kinases (PI3Ks), sib mamifè rapamicin (mTOR), ka pwovoke kwasans, pwopagasyon, ak anjyogenesis selil timè yo. Se poutèt sa, anpeche wout metabolik sa yo ka konsidere kòm yon estrateji potansyèl terapetik nan maladi malign imen. Nan lòt men an, dapre etid anvan yo, anpèchman famasi nan wout metabolik lè l sèvi avèk inibitè doub-chemen ka konsiderableman anpeche kwasans timè ak pwogresyon, plis pase siprime chak chemen separeman. Revizyon sa a gen pou objaktif pou rezime dènye entèvansyon metabolik pa inhibiteur doub chemen epi diskite sou reyalizasyon ak limit taktik ki ka geri sa a.

Benefis cistanche tubulosa-Antitumor

Résumé:

Metabolis timè ak selil iminitè nan mikroanvironman timè (TME) ka afekte sò kansè ak repons iminitè yo. Reprogramasyon metabolik ka rive apre deklanchman chemen siyal ki gen rapò ak metabolis, tankou fosfoinositide 3-kinases (PI3Ks) ak sib mamifè rapamicin (mTOR). Anplis, divès metabolit imunosuppressive ki sòti nan timè apre repwogram metabolik yo afekte tou repons iminitè antitumoral yo. Prèv montre ke entèvansyon nan chemen yo metabolik nan timè oswa selil iminitè ka yon opsyon tretman atire ak roman pou kansè. Pou egzanp, administre inibitè nan divès chemen siyal, tankou fosfoinozitid 3-kinases (PI3Ks), ka amelyore repons iminitè anti-tumeur ki te medyatè selil T yo. Sepandan, inhibiteurs doub chemen ka siyifikativman siprime kwasans timè plis pase yo anpeche chak chemen separeman. Revizyon sa a diskite sou dènye entèvansyon metabolik pa inhibiteur doub chemen ansanm ak avantaj ak dezavantaj apwòch sa a terapetik.

Mo kle:

entèvansyon metabolik; doub inibitè; repwogram metabolik; terapi kansè

1. Entwodiksyon

Pwosesis metabolik yo fè eleman nitritif yo tounen molekil yo rele metabolit atravè yon rezo konplèks reyaksyon byochimik, jenere enèji, ekivalan redox, ak makromolekil, tankou RNA, ADN, pwoteyin, ak lipid esansyèl pou fonksyon selil ak siviv [1,2]. Glikoliz cytosolic anba kondisyon anaerobik ak fosforilasyon oksidatif mitokondriyo nan kondisyon aerobic se sous enèji pou selil nòmal yo, respektivman [3]. Kontrèman, dapre "efè Warburg la", selil kansè yo vle jwenn enèji atravè glikoliz cytosolic pase fosforilasyon oksidatif, menm nan kondisyon aerobic [4,5]. Apre aktivasyon glikoliz, selil timè glikolitik pwodui laktat, ki konsidere kòm yon gaz enèjik pou selil timè oksidatif. Transpò monokarboksilat (MCTs) katalize transpò laktat ak lòt monokarboxylate ki gen rapò ak pwoton atravè manbràn selilè [6] (Figi 1). Jistifikasyon pou tandans sa a nan selil timè yo se pwopagasyon enkontwolab yo ak bezwen pou yon rezèv ATP rapid ki aksesib sèlman atravè glikoliz [7,8]. Nan lòt men an, divès wout metabolis prensipal yo ka dysregulated nan selil timè [1]. Dapre konesans ki disponib, repons iminitè yo asosye ak chanjman enpòtan nan metabolis tisi, tankou rediksyon eleman nitritif, konsomasyon oksijèn, ak jenerasyon oksijèn reyaktif ak entèmedyè nitwojèn [9-11].

Figi 1. Efè Warburg. Pifò selil timè yo pwodui enèji, sitou atravè glikoliz nan sitosol la, ki pwodui asid laktik menm nan prezans oksijèn. MCT yo katalize transpò ki gen pwoton nan laktat ki pwodui atravè manbràn selilè yo. Nan lòt men an, selil nòmal yo itilize fosforilasyon oksidatif nan mitokondri yo pou pwodui enèji nan kondisyon aerobic.

Anplis, nan TME a, anpil metabolit ka afekte diferansyasyon selil iminitè yo ak fonksyon efèktè [12]. Sepandan, nan TME a, toujou gen konpetisyon feròs ant selil iminitè ak timè yo konsome eleman nitritif, ak selil timè yo anjeneral genyen konpetisyon sa a akòz pouvwa proliferasyon yo ak karakteristik agresif [13]. An korespondan, entèvansyon metabolik yo ka yon potansyèl apwòch terapetik pou trete maladi malfezan. Li te revele ke divès chemen siyal, tankou mitogen-aktive pwoteyin kinaz (MAPK), AMP-aktive pwoteyin kinaz (AMPK), sib mamifè rapamicin (mTOR), faktè ipoksi-induzibl 1-alfa (HIF{) {6}} ), PI3K/AKT, Ras, ak reseptè ensilin yo patisipe nan metabolis selilè. Enteresan, chemen sa yo ak kwa-règleman ta ka afekte kwasans timè ak iminite T selil-medyatè [14,15]. Nan sans sa a, plizyè etid te montre ke entèvansyon famasi lè l sèvi avèk divès inibitè nan chemen sa yo ka detèmine kapasite metabolik selil T yo ak pèsistans selil iminitè sa yo [16]. Pou egzanp, analogue sirolimus tankou inibitè mTOR yo kounye a ap etidye nan faz II ak III esè klinik paske disfonksyon siyal mTOR pwovoke pwopagasyon selilè epi yo te asosye ak divès kalite maladi imen [17]. Sepandan, malgre benefis ki genyen nan metòd terapetik sa a, lè l sèvi avèk inibitè sa yo ka gen reyaksyon negatif tankou nefrotoksisite ak ogmante risk pou enfeksyon ki mande siveyans konsyans nan tretman an [18]. PI3K a se yon medyatè esansyèl nan kwasans selil timè, pwopagasyon, ak siviv paske twòp aktive PI3K alfa (PI3KA) apre mitasyon timè se kritik pou siyal en reseptè tirozin. Done sa yo endike ke administre inibitè PI3KA selektif ta ka atire ajan terapetik nan tretman kansè. mTOR a se yon kinaz PI3K en kinaz esansyèl nan kwasans selil ak metabolis. Se poutèt sa, anpèchman mTOR la ​​benefisye nan anviwònman klinik pou plizyè kalite kansè [19].

Anplis de sa, inibitè wout doub ta ka pi efikas pase kontwole chemen metabolik yo separeman. Similtane anpèchman glikoliz ak fosforilasyon oksidatif, osi byen ke PI3K / AKT / mTOR ak lòt chemen ak molekil ki enplike ak inibitè doub, te montre ke estrateji sa a efikas nan pifò ka yo epi li ede anpeche kwasans ak devlopman timè a [20-23]. ]. Sepandan, repons sa a nan tretman ka diferan nan diferan kansè. Revizyon sa a rezime metabolis timè ak selil iminitè yo ak efè yo youn sou lòt. Anplis de sa, chemen siyal kritik ki enplike nan timè ak metabolis selil iminitè yo, entèvansyon ki ka geri ou ki gen rapò ak inibitè doub men se pa anpèchman doub nan chemen metabolik ak rejim konbinezon, ak avantaj ak dezavantaj nan inibitè sa yo doub.

benefis cistanche pou gason-ranfòse sistèm iminitè

2. Metabolis timè ak selil iminitè yo

2.1. Selil timè yo

Akòz gwo pwopagasyon selil timè yo, kèlkeswa si kondisyon an se aerobic oswa anaerobik, glycolysis cytosolic se metòd pi pito pou bay ATP nan kwasans yo [24]. Chèchè yo te demontre ke selil timè yo jenere piruvat nan kondisyon ipoksik atravè chemen glikoliz la, ki pwodui asid laktik pa pyruvate kinase tip M2 olye pou yo antre nan fosforilasyon oksidatif mitokondriyo ak fòmasyon asetil CoA [25]. Selil timè yo tou jenere makromolekil byolojik pou repwodui tèt yo lè l sèvi avèk metabolis serin ak chemen fosfat pentoz (PPP) [26,27]. Kondisyon anviwònman an ak konsantrasyon eleman nitritif pou selil timè yo detèmine ki chemen ak ki makromolekil yo itilize pou jwenn kondisyon pi bon pou kwasans ak devlopman yo. Se poutèt sa, anplis dekonpozisyon glikoz, selil timè yo ka itilize lòt makromolekil, tankou asid amine, lipid, ak asid gra, pou pwodui enèji ak grandi [28-30].

Enteresan, lè konsantrasyon nan glikoz oswa glutamin ba (privasyon eleman nitritif), selil timè yo pwovoke c-Myc pou ankouraje siviv yo atravè règleman ekspresyon metabolik anzim nan chemen sentèz serin, ki gen ladan fosfogliserat dehydrogenase (PHGDH), fosfogliserin aminotransferaz 1 (PSAT1). ), phosphoserine phosphatase (PSPH), aktive sentèz serin de novo ak prezève omeyostaz redox [31]. Anplis de sa, nan kondisyon ki pa gen anpil eleman nitritif, selil timè yo kapab sèvi ak asetoacetate pou pwodui asetil-CoA ak asid gra, ki garanti siviv yo [32-34]. Dekonpozisyon kò ketonn pa selil timè yo tou jenere metabolit ki ka antre nan sik asid trikarboksilik (TCA), bay ATP pou siviv yo [30]. Arestasyon sik selilè, otofaji, anoikis, ak entosis se kat fòm siviv endepandan nan anchorage [35]. Dènyèman, yon ankèt te rapòte ke selil timè yo bay priyorite metabolis enèji TCA ki sòti nan glutamin pase glikoliz pou sipòte ATP ak siprime estrès oksidatif ogmante lè yo kominike avèk sistein, prezève yon siviv endepandan [36]. Konklizyon sa yo endike ke depann sou diferan kondisyon ki gouvène TME a, selil timè yo ka entèlijans bay enèji ki nesesè yo atravè repwogram metabolik ak itilize diferan chemen pou pwolonje siviv yo.

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Klike la a pou w wè pwodwi Cistanche Enhance Immunity

【Mande plis】 Imèl:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. Selil iminitè yo

An jeneral, konsomasyon enèji nan selil iminitè yo diferan nan eta aktif ak inaktif. Anplis, tankou selil kansè yo, selil iminitè yo itilize tou chemen metabolik yo mansyone nan seksyon anvan an [37]. Modèl metabolik diferan ka afekte diferansyasyon selil iminitè yo. Etid anvan yo te demontre ke makrofaj M1, netrofil aktive, ak sintaz oksid nitrique (iNOS) --eksprime selil dendritik (DC) yo itilize sitou glikoliz pou rezèv enèji yo [38]. Nan eta a repoze, DCs pito sèvi ak fosforilasyon oksidatif pou rezèv enèji, men deklanchman selil sa yo asosye ak ogmante glikoliz ak chanjman metabolis lipid, ki afekte fonksyon yo [39,40]. Anplis de sa, netrofil yo sèvi ak fosfat pentoz ak wout glikoliz aerobic, ak glikoliz patisipe nan reglemante plizyè fonksyon netrofil, tankou chemotaxis ak pete respiratwa [41].

Selil T jwe yon wòl inik nan defans anti-timè nan mitan selil iminitè yo, epi dapre divès siyal mikro-anviwònman yo, fenotip yo metabolik diferan de lòt selil iminitè yo. Prèv demontre ke modèl metabolik selil T nayif ak memwa yo nan yon mòd konsomasyon eleman nitritif debaz, to glikoliz diminye, pwopagasyon se nan yon eta minimòm, ak rezèv ATP depann sitou sou fosforilasyon oksidatif [42]. Nan kondisyon patolojik tankou kansè, selil T nayif yo dwe diferansye nan selil T efèktè yo pou defann kont selil timè yo, ki mande pou chanjman metabolik ak pwopagasyon ogmante. Chanjman metabolik sa yo entansifye absòpsyon eleman nitritif ak pousantaj glikoliz epi ogmante sentèz makromolekil esansyèl, tankou nukleotid, pwoteyin, ak lipid. Similtane ak chanjman metabolik sa yo, konsomasyon oksijèn mitokondriyo kondanse, pwovoke yon pwopagasyon selil T efèktè [2].

Kontrèman, selil T regilasyon (Tregs) ak makrofaj M2 yo itilize prensipalman fosforilasyon oksidatif ki soti nan oksidasyon asid gra (FAO) pou bay enèji yo bezwen [43]. Selil B yo se lòt selil iminitè ki enplike nan iminite imè. Li te rapòte ke selil B aktive prefere itilize glikoliz. Sepandan, apre aktivasyon selil B pa lipopolysaccharide (LPS) oswa lòt antijèn, metabolis mitokondriyo ak glikoliz yo ranfòse nan selil sa yo [44,45]. Dènyèman, li te revele ke upregulation nan onkogene c-Myc ak ogmante glikoliz yo kritik pou jenere fonksyonèl regilasyon selil B (Bregs) [46].

2.3. Konpetisyon nitrisyonèl ant selil timè yo ak selil sistèm iminitè yo

Yon defi enpòtan pou repons iminitè antitumoral yo se konpetisyon ant selil timè yo ak selil iminitè yo pou pran glikoz, asid amine, asid gra, faktè kwasans ak lòt metabolit nan TME. Ekspresyon transpòtè ki gen rapò sou sifas selil sa yo kapab tou enfliyanse sò timè yo ak repons sistèm iminitè a [13]. Eleman nitritif ki pi enpòtan yo konsome ak absòbe nan selil timè yo se glikoz, ki sèvi tou kòm yon sibstans enèji esansyèl pou diferansyasyon, aktivasyon, ak fonksyon selil iminitè ki enfiltre nan TME a, tankou lenfosit ki enfiltre timè (TIL) [47–49]. ]. Absorption konpetitif nan glikoz pa selil timè yo siprime fonksyon TIL yo se youn nan chape timè ak mekanis imunosuppressive kansè [50]. Anplis, aktivite glikolitik ogmante nan selil timè yo, ak metabolit pwodwi, tankou laktat, ka siprime konsomasyon glikoz pa TIL, fatig yo, ak domaj nan fonksyon yo [51,52]. Anplis de sa, eterojenisite timè, asidite segondè, ipoksi, ak gwo konsantrasyon nan laktat ak ROS nan TME a ankouraje chape iminitè ak devlopman kansè [52]. Kontinwe, vize divès chemen metabolik ki enplike ki afekte repons anti-tumeur selil T yo ta ka yon apwòch potansyèl pou simonte efè destriktif konpetisyon metabolik ant selil iminitè ak timè [53] (Figi 2).

Figi 2. Konpetisyon metabolik ant selil kansè yo ak selil iminitè nan TME la. Gen yon konpetisyon ant selil timè yo ak selil iminitè yo pou pran glikoz, asid amine, asid gra, faktè kwasans ak lòt metabolit nan TME. Eleman nitritif ki pi enpòtan yo konsome ak absòbe nan selil timè yo se glikoz, ki sèvi tou kòm yon sibstans enèji esansyèl pou diferansyasyon, aktivasyon, ak fonksyon selil iminitè enfiltre nan TME a, tankou TIL yo. Konpetitif absorption nan glikoz pa selil timè yo siprime fonksyon TIL yo. Ogmantasyon aktivite glikolitik nan selil timè yo, ak metabolit pwodwi, tankou laktat, ka siprime konsomasyon glikoz pa TIL yo, ak fatig yo.

3. Chemen metabolik ki pi enpòtan nan kansè ak entèvansyon ki ka geri ou

3.1. PI3K/AKT/mTOR Pathway

PI3K se ke yo rekonèt kòm yon gwoup kinaz lipid ki gen rapò ak manbràn plasma. Kinaz sa yo genyen p55 (regilasyon), p110 (katalitik), ak p85 (regilasyon) subinit [54]. PI3K klase nan klas PI3KI, PI3KII, ak PI3KIII ki baze sou divès estrikti ak substra [55]. Sou-inite regilasyon p85 ka mare ak entegre siyal ki soti nan pwoteyin kinaz C (PKC), reseptè kinaz ki lye ak tirozin kinaz, reseptè ormon, Src homology 2 domèn ki gen pwoteyin tirozin fosfataz 1 (SHP1), Src, mitasyon Ras, Rac, ak Rho, aktive subunite katalitik p110 la ak lòt molekil en [56]. Estabilize sou-inite p110 la depann de dimerizasyon li ak sou-inite p85 la. Kòm stimuli ekstraselilè, òmòn, sitokin, ak faktè kwasans aktive PI3K nan kondisyon nòmal ak fizyolojik [57]. Aktive PI3K pwovoke fosforilasyon fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat pou pwodui fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfat (PIP3), ki ankouraje en kinaz, tankou AKT ak 3-phosphoinositide kinaz pwoteyin ki depandan. -1 (PDK1), ak pwovoke kwasans selil ak chemen siviv selil [58,59]. Li te revele ke fosfataz ak tensin homolog (PTEN) kontwole chemen PI3K atravè defosforilasyon PIP3 ak PIP2, anpeche deklanchman kinaz en [56].

Youn nan prensipal efè siyal PI3K en se mTOR, yon serine / treonin pwoteyin kinaz ki kontwole kwasans selil, pwopagasyon, ak metabolis [60,61]. Dapre konesans ki disponib, mTOR konplèks 1 (mTORC1) ak mTOR konplèks 2 (mTORC2) se de estrikti mTOR. Konplèks sa yo gen fonksyon diferan; pou egzanp, mTORC1 pwovoke anabolism selil pa ankouraje sentèz asid nikleyik ak pwoteyin pandan y ap anpeche pwosesis katabolis-medyatè selil tankou otofaji. Nan lòt men an, mTORC2 pwovoke absorption glutamin atravè aktive AGC kinaz, sa ki lakòz règleman an nan transpòtè sifas selil glutamin [60]. Anplis de sa, mTORC1 pwovoke sentèz glutamin pa kontwole pozitivman glutamate dehydrogenase (GDH) ak siprime sirtuin 4 (SIRT4), ki responsab pou anpèchman GDH [62,63]. Piske glikoliz aerobic se yon karakteristik selil timè yo, glutamin bay nitwojèn ak kabòn pou fasilite pwosesis anabolizan ak kwasans selil [64]. Nan selil timè yo, li te demontre ke chemen mTOR la ​​responsab pou estimile tumorigenesis, pwovoke ekspresyon molekil inhibiteur, tankou ligand lanmò selil pwograme -1 (PDL{-1), ak siprime repons iminitè antikansè. [65].

Nan kèk maladi malè imen, yo rapòte mitasyon jèn mTOR paske malfezans sa yo ka aktive mTOR konstititivman. Dapre seri done sekans genòm timè yo, yo te idantifye trant-twa mitasyon mTOR ki enplike nan kansè. Mitasyon yo dekouvri yo klase an sis rejyon diferan nan mwatye C-tèminal mTOR. Yo responsab pou anpeche entèraksyon ki genyen ant mTOR ak DEP domèn ki gen mTOR-interacting pwoteyin (DEPTOR) (endogenous mTOR inhibitor), hyperactivating chemen mTOR [66]. Lòt mitasyon yo gen rapò tou ak mTORC1 ak mTORC2-konpozan espesifik ak eleman en, ki gen ladan onkojèn ak suppressor timè [67,68]. Anplis de sa, plizyè mitasyon medyatè kansè yo rapòte nan chemen PI3K, en mTORC1 ak mTORC2 [69]. Pou egzanp, mitasyon nan PIK3CA, ki kode sou-inite katalitik p110 PI3K la, yo te rapòte nan plizyè maladi imen, tankou pwostat, tete, andomèt, kolon, ak kansè nan aparèy aerodijestif siperyè [70].

Jan nou te diskite, selil kansè yo mande pou repwogram metabolik pou fasilite pwopagasyon, kwasans, fonksyon byolojik yo ak siviv. Nan kontèks sa a, mTOR jwe yon wòl regilasyon nan metabolis selilè atravè upregulating ekspresyon nan pwoteyin ribozomal S6 kinaz beta-1 (S6K1) ak faktè inisyasyon tradiksyon ekaryotik 4E (eIF4E)-obligatwa pwoteyin 1 (4E-BP1) [71 ]. Anplis de sa, pwopagasyon ak kwasans selil timè yo sipòte pa mTOR-amelyore metabolis glikoz lè yo kontwole transpòtè 1 (GlUT1), HIF1-, ak c-MYC, sa ki lakòz amelyorasyon nan anzim glikolitik, tankou enolase. (ENO), fosfofruktokinaz (PFK), ak fosfoglukoisomeraz (PGI) [72-74]. Siyal mTORC1 ak mTORC2 pwovoke absorption asid gra ak lipogenesis pou sipòte pwopagasyon selil timè [74]. Konplèks sa yo pwovoke sterol regilasyon eleman-obligatwa pwoteyin 1 (SREBP-1) ak peroxisome proliferator-aktive reseptè a (PPAR), ki patisipe nan pwomouvwa ekspresyon de lipid ak kolestewòl omeyostaz ki asosye anzim, tankou transpòtè asid gra. CD36, acetyl-CoA carboxylase 1 (ACC1), ATP sitrat lyase (ACLY), ak asid gra synthase (FASN) [75-77]. Li te revele ke anpeche konpayon rapamycin-ensansib nan sib la mamifè nan rapamicin (RICTOR) kòm yon eleman mTORC2, osi byen ke anpèchman nan mTORC1, mTORC2, ak PI3K, ta ka konsiderableman entèwonp pwogresyon nan kansè nan pankreyas ak pwolonje siviv nan fen. -etap timè a [78]. Anplis de sa, ekspresyon RICTOR asosye ak metastaz lenfatik, pwogresyon timè, ak move pronostik [79]. Anplwaye inibitè kinaz oswa itilize knockdown RICTOR se lòt apwòch terapetik nan mTORC 2-terapi kansè vize, ki mennen nan repwesyon nan kwasans selil timè, migrasyon, ak metastaz [80,81]. Nan kansè kolorektal (CRC), deficiency RICTOR ta ka siyifikativman diminye nivo pAktSer473 la epi redwi pwopagasyon ak kwasans selil CRC [82]. Iperaktivasyon AKT se yon lòt konsekans regilasyon RICTOR, pwogrese selil timè yo ak diminye siviv an jeneral. Nan kansè nan tete pozitif reseptè faktè kwasans epidèm imen 2 (EGFR2), efikasite inibitè HER2/EGFR tirozin kinaz tankou lapatinib ogmante apre knockdown RICTOR oswa lè l sèvi avèk inibitè kinaz [68].

cistanche plant-ogmante sistèm iminitè

Dapre prèv ki disponib yo, li kontwole eleman sistèm iminitè yo, ki gen ladan metabolis selil iminitè, diferansyasyon, aktivasyon, fonksyon efèktè, ak omeyostazi nan iminite natirèl ak adaptasyon [83]. Anplis, aktivasyon PI3K/AKT/mTORC1 esansyèl pou devlope repwograme metabolik CD4+ ak CD8+ selil T [84,85]. Apre entèraksyon an nan reseptè selil T a (TCR) ak antijèn yo prezante, siyal en TCR voye, molekil ko-stimulatwa nan sinaps imunolojik, osi byen ke siyal cytokine te resevwa pa mTORC1 ak mTORC2 ak konplèks yo kontwole chemen reseptè iminitè yo. , faktè transkripsyon, migrasyon, ak repwogram metabolik. Anplis de sa, siyal mTOR yo patisipe nan detèmine sò selil T yo ak ki fenotip ki pral fòme nan yo epi ale nan memwa, regilasyon, oswa selil T efèktè [85]. Nan sans sa a, yon ankèt te demontre ke selil T ki gen defisi Rheb pa t 'kapab diferansye nan T helper 1 (Th1) ak Th17 ak jenere repons iminitè ki gen rapò. Kontrèman, selil T sa yo gen tandans diferansye nan Th2 [86]. Enteresan, vize siyal mTORC2 atravè knockdown nan RICTOR nan selil T anpeche diferansyasyon yo nan Th2 ak amelyore diferansyasyon nan selil Th1 ak Th17. Anplis de sa, jenerasyon Tregs depann de efase selektif mTORC1 ak mTORC2 siyal kèlkeswa egzistans faktè-beta a (TGF-) [86]. Se poutèt sa, rapamicin, kòm yon inibitè mTOR, ka reprime aktivasyon ak pwopagasyon selil T [87]. Yon etid eksperimantal te montre ke manipilasyon metabolik nan selil T nayif ak TIL yo pandan ekspansyon yo an vitro lè l sèvi avèk Akt inhibitor VIII ta ka pwovoke diferansyasyon nan selil T nan selil T memwa ak aktivite antitumoral apwopriye apre re-enfizyon nan selil T sa yo nan sourit iminitè-defisi ak miltip. myelom [88].

Entèvansyon metabolik yo itilize ajan pharmaceutique ka afekte kapasite metabolik ak pèsistans selil T [16]. Yon envestigasyon sou CD33-selil reseptè antijèn espesifik chimerik (CAR)-T te montre ke tretman selil sa yo enjenyè ak LY294002, yon inibitè PI3K, an vitro te mennen nan mwens diferansyasyon nan selil sa yo nan fòm efèktè ki pi kout ak anti-tumeur amelyore. aktivite ak pèsistans nan sourit. Anpèchman PI3K / AKT / mTOR te asosye tou ak ogmantasyon flux glikolitik apre aktivasyon selil CAR-T [89]. Nan selil CAR-T sa yo, lè l sèvi avèk divès domèn ko-estimulasyon tankou CD28 oswa 4-1BB ka afekte metabolis selil T ak pèsistans. Pa egzanp, 4-1BB te kapab pwovoke byogenesis mitokondriyo, fosforilasyon oksidatif, ak diferansyasyon nan selil T memwa, ansanm ak plis pèsistans in vivo nan selil T, pandan y ap anplwaye CD28 te asosye ak ogmante glikoliz ak diferansyasyon efèktè nan selil T [90]. ]. Konklizyon sa yo demontre ke entèvansyon metabolik ta ka gen rapò ak amelyore efikasite nan terapi selilè nan kansè; sepandan, akòz chanjman metabolik selil T yo, li posib pou chanje fonksyon an ak fenotip, epi kalite entèvansyon sa a bezwen plis etid.

3.2. Pathway AMPK

AMPK konsidere kòm yon molekil enpòtan nan reglemante omeyostazi enèji selil pa kontwole nivo AMP, ADP, ak ATP. AMPK gen twa inite: subinite (katalitik) ak ak (regilasyon) ak plizyè tisi / òganis-espesifik izoform, ki gen ladan 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Iyon kalsyòm entraselilè atravè kalsyòm/kalmodulin-depandan pwoteyin kinaz kinaz 2 (CAMKK2) ak nukleotid adenin ka aktive chemen AMPK [92]. Nan kondisyon estrès, ki gen ladan ipoksi, konsantrasyon glikoz ki ba, ak iskemi ki asosye ak rediksyon ATP, chemen AMPK la aktive tou. Aktivasyon sa a reglemante pa selilè AMP/ADP/ATP ki konpetitivman mare nan subunite a. Ensidan sa yo ka ankouraje Thr172 fosforilasyon sou subunit la atravè timè kinaz fwa kinaz B1 (LKB1) oswa siprime Thr172 fosforilasyon atravè dephosphorylating subunit pa fosfataz [93,94]. AMPK kapab tou siprime pa fruktoz 1, 6-bisfosfat (FBP), yon metabolit glikoz [91]. Aktive AMPK a ka pwovoke otofaji ak oksidasyon asid gra pou bay ak rechaje ATP intraselilè a [95]. Depi glikonejenèz, pwoteyin, ak sentèz lipid yo konsome ATP, AMPK kontwole negatif pwosesis byosentetik pou konsève ATP ak kontwole metabolis enèji, aktive selil iminitè [96]. Konklizyon sa yo endike ke chemen AMPK kontwole balans ki genyen ant repons iminitè ak metabolis enèji [2]. Nan lòt men an, aktivasyon AMPK inibit divès chemen siyal iminitè ki enplike nan pwopagasyon ak aktivasyon selil iminitè iminitè yo, tankou selil myeloid ki sòti nan suppressor (MDSCs) [96]. An konsekans, chemen AMPK a, kòm yon regilatè metabolik, ka jwe yon wòl antitumoral nan kansè. Kontrèman, lòt etid yo te montre ke deklanchman AMPK ta ka asosye ak repwesyon nan chemen pro-enflamatwa, tankou NFκB, ak diferansyasyon nan makrofaj soti nan M1 a nan fenotip M2 a, amelyore ekspresyon de cytokin anti-enflamatwa, tankou IL. -10 [97,98]. Aktivasyon nan chemen AMPK atravè kontwole metabolis enèji ki enplike nan diferansyasyon selil T yo, ki afekte fonksyon selil iminitè sa yo [2].

3.3. Chemen adenozin

Apre blesi nan tisi oswa TME ipoksik, nivo adenosin nukleozid yo siyifikativman anplifye ak mare ak reseptè adenosine 2A (A2AR) sou sifas selil yo, anpeche cytotoxik selil T / selil asasen natirèl (NK) repons iminitè antitumor ki te medyatè. CD73 ak CD39 kontwole pwodiksyon adenozin atravè katabolism ATP. CD39 konvèti ATP an AMP, epi CD73 konvèti AMP an adenozin [99]. Selil imunosuppressive tankou Tregs ka eksprime CD39 ak aktivasyon nan chemen an A2AR nan selil iminitè sa yo mennen nan downregulation nan medyatè enflamatwa ak upregulation nan medyatè anti-enflamatwa, tankou IL-10, sa ki lakòz dephosphorylation nan transducer siyal ak aktivateur. nan transkripsyon 5 (STAT5), anpeche chemen NFκB la, epi redwi siyal IL-2R-medyatè nan selil T yo. Tregs jenere adenosine atravè ko-ekspresyon CD39/CD73, aktive chemen adenosine ak overexpressing prostaglandin E2 (PGE2) reseptè, EP2 reseptè (EP2R) sou sifas selil T sekouris yo. Anplis de sa, aktivite adenylate cyclase te ogmante apre deklanchman adenosine chemen an, ki mennen nan ogmante cAMP ak ankouraje repons imunosuppressive [100].

4. Doub Pathway Inhibiteurs

Jiskaprezan, anpil etid yo te fèt sou inibitè wout metabolik nan terapi kansè, ak rezilta relativman satisfezan yo te reyalize. Sepandan, gen tou yon teyori ki itilize inibitè doub wout ogmante efikasite nan terapi kansè. Seksyon sa a diskite sou pwopriyete inibitè doub sa yo ak konsekans itilizasyon yo nan tretman kansè (Tablo 1). Estrikti chimik ak fòmil molekilè inibitè doub yo montre tou nan Tablo 2.

Tablo 1. Lis inibitè doub chemen ki pi enpòtan yo

Tablo 1. Kont.

Tablo 1. Kont.

Tablo 2. Estrikti chimik inhibiteurs doub chemen

Tablo 2. Kont

Tablo 2. Kont

4.1. Doub PI3K/AKT/mTOR Inhibiteurs

PI3K ak mTOR fè pati fanmi phosphatidylinositol 3-kinaz ki gen rapò ak kinaz (PIKKs). Dapre resanblans estriktirèl ak fonksyonèl nan PI3K ak mTOR, osi byen ke etid sou inibitè mTOR, chèchè sentèz inibitè ak fonksyon doub, siprime tou de PI3K ak mTOR [143].

4.1.1. Daktolisib

Dactolisib (BEZ235) se yon imidazoquinoline ki vize PI3K a ak mTOR a, ak aktivite antitumoral gaya. Dactolisib siprime PI3K kinaz ak mTOR kinaz nan chemen kinaz PI3K/AKT/mTOR, pwovoke apoptoz selil timè ak anpeche kwasans nan selil kansè PI3K/mTOR ki eksprime anpil. Anplis de sa nan lakòz kwasans selil timè, pwopagasyon, ak siviv, chemen PI3K/mTOR jwe yon wòl enpòtan tou nan fè timè a reziste nan terapi konvansyonèl, tankou radyoterapi ak chimyoterapi [101].

Li te envestige nan selil kansè nan poumon ki pa ti selil (NSCLC) ki gen plizyè estati EGFR si wi ou non ko-inhibition PI3K ak mTOR ta amelyore rezilta terapetik yo. Etid sa a te rapòte ke BEZ235 reprime kwasans timè nan vitro ak nan vivo atravè pwomosyon arèstasyon selil-sik nan faz G1 ak diminye ekspresyon siklin D1/D3. Anplis de sa, BEZ235 sinèrjetik ankouraje apoptoz cisplatin-medyatè nan selil NSCLC pa ranfòse oswa pèsiste domaj ADN. Done sa yo endike ke anpèchman doub PI3K / mTOR pa BEZ235 kapab yon potansyèl ajan antikansè ki pwovoke efikasite nan terapi vize oswa chimyoterapi [102].

Yon ankèt sou selil lenfom selil manto (MCL) te montre ke konpare ak everolimus (yon inibitè mTOR) oswa NVP-BKM120 (yon inibitè PI3K), BEZ235 ta ka pi pisan nan siprime chemen PI3K/Akt/mTOR. Anplis de sa, BEZ235 ka anpeche anjyogenesis, migrasyon, ak envazyon nan selil timè yo. Anplis de sa, li te revele ke entèleukin-4 (IL{-4) ak IL{-6/transducer siyal ak activator nan transcription 3 (STAT3) chemen ki enplike nan chimyorezistans. Konsènan wòl IL-6 nan pwovoke chemorezistans, li te revele ke IL-6-medyatè ekspansyon selil souch ak tranzisyon epithelial-mesenchymal (EMT) ta ka patisipe nan obstak sa a. Mekanistikman, IL-6 pwovoke regilasyon nan medyatè ki asosye ki reziste plizyè dwòg, tankou MDR1 ak glutatyon S transferase pi (GSTpi). Anplis, IL-6 pwoteje selil timè yo kont efè sitotoksik ki asosye ak paclitaksèl ak cisplatin lè li diminye caspase3 (Cas3) ak ogmante pwoteyin antiapoptotik, tankou inibitè X-lye apoptoz (XIAP), lenfom selil B 2 (Bcl). -2), ak lenfom selil B-sipleman (Bcl-xL) nan selil kansè ki reziste. Anplis de sa, IL{28}} ka pwovoke deklanchman chemen PI3K/AKT nan selil timè ki reziste [144]. Pa gen okenn endikasyon klè sou mekanis egzak ki IL-4 kontribye nan chimyorezistans nan timè; sepandan, prèv yo montre ke menm jan ak IL-6, IL{-4 ka kontwole faktè kle antiapoptotik ki ka gen efè fonksyonèl sou chimyorezistans [145].

Kontrèman ak Everolimus ak NVP-BKM120, BEZ235 ka anpeche siyal sitokin sa yo, amelyore efikasite chimyoterapi [103]. Konklizyon sa yo endike ke inibitè wout doub yo ka pi efikas pase anpèchman wout sèl, anpeche chemen PI3K/Akt/mTOR nan plizyè nivo. Konbine BEZ235 ak dexamethasone nan lesemi lenfoblastik egi (ALL) te montre ke ansanm ak anpeche chemen an PI3K / AKT / mTOR, efè antileukemic dexamethasone yo te amelyore nan vitro ak nan vivo. AKT1 responsab pou reprime apoptoz selil timè dexamethasone-induit. Se poutèt sa, BEZ235, pa anpeche AKT ak downregulating lesemi selil myeloid -1 (MCL{-1), ka pwovoke dexamethasone-medyatè chemen apoptotik nan selil malfezan [104]. Yon esè klinik pou ogmante dòz faz Ib te demontre ke konbine everolimus ak BEZ235 (oralman nan ogmantasyon dòz 200, 400, ak 800 mg / jou plis everolimus nan 2.5 mg / jou nan 28-sik jou) ak rejim terapetik sa a te asosye ak move efikasite ak tolerans. Karakteristik remakab nan administrasyon BEZ235 te ke administrasyon oral li yo pa t 'kapab yon opsyon apwopriye pou tretman akòz byodisponibilite ki ba ak toksisite gastwoentestinal. Kontrèman, administrasyon sistemik inibitè sa a ka gen pi bon efikasite nan yon fason ki depann de dòz [146]. Yon lòt faz I/Ib, miltisant, louvri-label pa administre diferan dòz BEZ235 bay pasyan ki gen kansè nan tete HER2+ te montre ke efè a nan dwòg sa a te pasyèlman obsève nan sèlman 13% nan pasyan yo. Efè segondè, ki gen ladan kè plen, dyare, ak vomisman, yo te rapòte nan pasyan yo. Anplis, BEZ235 te montre plis varyasyon ak efè nan dòz ki pi wo pase 100 mg, byenke dòz segondè yo te asosye ak toksisite gastwoentestinal [105].

Nan lòt men an, pasyan ki gen timè neuroendokrin pankreyas avanse (pNET) yo te trete ak everolimus oral 10 mg yon fwa chak jou oswa oral BEZ235 400 mg de fwa pa jou sou yon orè dòz kontinyèl. Konklizyon yo te montre siviv san pwogresyon (PFS) nan gwoup BEZ235-trete a te 8.2 mwa kont 10.8 mwa nan pasyan ki te trete ak everolimus. Efè negatif ki pi souvan nan pasyan ki gen BEZ235 yo te dyare, stomatit, ak kè plen. Rezilta sa yo montre ke BEZ235 pa ka pi efikas pase everolimus, omwen an tèm de PFS. Nan lòt men an, efè segondè inibitè doub sa a gen plis pase everolimus. Sepandan, repons sa a nan tretman ka chanje nan kansè ak pasyan ki gen diferan kondisyon [147].

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

4.1.2. Gedatolisib

Gedatolisib (PKI{{0}}) se yon inibitè doub ki vize kinaz PI3K ak mTOR nan chemen siyal PI3K/mTOR, ak potansyèl aktivite antitumoral. Prèv yo montre ke apre administrasyon nan venn nan gedatolisib, li inibit tou de mTOR ak PI3K kinases, pwovoke apoptoz ak siprime kwasans lan nan selil timè overexpressing PI3K / mTOR. Anplis, gedatolisib ka amelyore radyo ak chemosansiblite pa anpeche chemen PI3K/AKT/mTOR pou diminye mekanis reparasyon domaj ADN [106]. Dènyèman, yon ankèt te rapòte ke konbine PKI-587 ak Cofetuzumab Pelidotin, yon pwoteyin tirozin kinaz 7 (PTK7) ki vize, ki baze sou auristatin antikò-dwòg konjige nan pasyan ki gen metastaz kansè nan tete trip-negatif (TNBC) te asosye ak aktivite klinik pwomèt, de mwa PFS medyàn, ak toksisite modere (anorexia kè plen, mukozit, ak fatig) [107]. PKI-587 ka ogmante radyo-sansiblite. Yon etid te montre ke domaj ADN te ogmante nan modèl SK-Hep1 xenograft epatocellular carcinoma (HCC), konbine radyasyon iyonize ak PKI -587, ak arestasyon G0/G1 selil-sik, osi byen ke apoptoz, yo te pwovoke nan selil timè. . An konsekans, reprime PI3K/AKT/mTOR ak wout reparasyon domaj ADN pa PKI -587 ka estimile radyo-sensiblite selil HCC [108]. Pwonostik la nan pasyan T-selil ALL (T-ALL) se pòv. Chanjman nan chemen siyal PI3K/mTOR yo responsab pou rplonje ak echèk tretman paske chemen PI3K/mTOR la ​​twò aktive nan pasyan T-ALL ki refè yo. Etid sa a te demontre ke PKI-587 anpeche pwopagasyon liy selil T-ALL ak fòmasyon koloni atravè sipresyon selektif nan chemen PI3K/mTOR san yo pa deranje chemen pwoteyin kinaz mitogen-aktive (MAPK) nan vitro ak nan vivo. Anplis de sa, PKI-587 diminye chaj timè ak pwogresyon, alonje pousantaj siviv nan modèl xenograft sourit iminitè-defisi san yo pa lakòz pèdi pwa nan sourit yo trete ak inibitè a [109]. Li sanble ke PKI-587 kapab yon opsyon apwopriye pou trete maladi malign imen. Sepandan, terapi konbinezon lè l sèvi avèk PKI-587 ka ogmante efikasite nan tretman an lè li kreye repons sinèrji.

4.1.3. Voxtalisib

Voxtalisib (SAR245409) se yon pwisan klas-I PI3Ks, mTORC1, ak mTORC2 inhibiteur [148]. Yo te rapòte ke voxtalisib ta ka siprime fosforilasyon PI3K ak kontwole enkòporasyon efè mTOR nan selil kansè yo [149]. Nan yon esè klinik faz Ib sou pasyan ki gen timè malfezan avanse, yo te administre 90 mg pimasertib (yon inibitè MEK1/2) ak 70 mg voxtalisib, e rezilta yo te montre ke rejim konbinezon sa a pa te byen tolere epi li pa t gen yon efè enpòtan sou li. siviv pasyan ki gen timè solid avanse. Evènman negatif ki pi souvan obsève nan etid sa a te dyare, kè plen, ak fatig [110]. Li sanble ke tolerans pasyan dwòg depann sou dòz voxtalisib ak orè. Yon esè klinik faz I te administre yon konbinezon voxtalisib ak temozolomid, avèk oswa san terapi radyasyon, pou pasyan ki gen gliyom segondè. Rezilta yo te montre ke maksimòm dòz tolere (MTD) pou voxtalisib an konbinezon ak temozolomid te 90 mg yon fwa pa jou ak 40 mg de fwa pa jou. Evènman negatif ki pi souvan te fè eksperyans nan etid sa a te kè plen, fatig, tronbositopeni, dyare, ak lenfopeni. Etid sa a te montre ke voxtalisib, konbine avèk temozolomid avèk oswa san terapi radyasyon, ta ka efektivman trete gliom segondè ak sekirite akseptab [111]. 

4.1.4. Bimiralisib

Bimiralisib (PQR309) konnen kòm yon antagonist pan-klas I PI3K/mTOR ki reprime PI3K ak mTOR avèk kouray. Dapre eksperyans byochimik yo, bimiralisib gen mwens enfliyans sou PI3K epi li pa ka konsiderableman anpeche lòt pwoteyin kinaz [150]. Li te revele ke chemen an PI3K/mTOR patisipe nan plizyè kalite lenfom. Se poutèt sa, anpèchman famasi nan chemen sa a ka benefisye pasyan ki gen lenfom.

Yon modèl lenfom preklinik te demontre ke bimiralisib te montre aktivite anti-lymphoma nan vitro pou kont li oswa konbine avèk lòt dwòg antikansè, tankou panobinostat, venetoclax, lenalidomid, ibrutinib, ARV-825, rituximab, ak marizomib. Etid sa a te demontre ke bimiralisib te kapab pwovoke ekspresyon HRK, YPEL3, ak TP63, pandan ke ekspresyon jèn HSPA8 ak HSPA1B, CCDC 86, PAK1IP1, ak MIR155HG te downregulated apre tretman [112]. Yon esè faz I ki ogmante dòz la te evalye efè antikansè ak sekirite bimiralisib (dòz 10 a 150 mg) nan pasyan ki gen timè solid avanse. Rezilta yo te montre ke repons pasyèl yo te detekte apre terapi bimiralisib nan yon pasyan ki gen metastatik timis malign.

Anplis, volim maladi a te redwi a yon ka nan yon pasyan ki gen kansè nan nasal, ak yon pasyan ki gen kansè nan glann selil klè Bartholin ki gen eksperyans maladi ki estab pou plis pase sèz semèn. MTD ak dòz rekòmande faz 2 nan bimiralisib te konsidere kòm 80 mg oralman yon fwa pa jou. Analiz de biopsi timè revele ke bimiralisib egzèse efè antitumoral li yo pa downregulating fosfoprotein nan chemen PI3K. Anplis de sa, evènman negatif komen, ki gen ladan ipèglisemi, fatig, kè plen, konstipasyon, dyare, gratèl, vomisman, ak anoreksi, yo te detekte nan apeprè 30% nan pasyan [113]. Enteresan, bimiralisib ka efektivman travèse baryè sèvo-san (BBB) ​​konpare ak BEZ235 ak voxtalisib [112,114]. Karakteristik sa a nan bimiralisib ka fasilite livrezon li nan tisi timè a nan timè nan sèvo ak amelyore efikasite nan tretman an.

4.1.5. Paxalisib

Paxalisib (GDC-0084) yo konnen kòm yon selektif ak pisan oral sèvo-penetre inibitè doub nan PI3K ak mTOR kinaz. Paxalisib te fèt sèlman pou trete timè nan sèvo, tankou gliom pwogresif oswa frekan, paske li ka byen travèse BBB a pou amelyore livrezon dwòg nan sèvo a. Etid eksperimantal yo te montre ke paralizi ka anpeche kwasans selil timè yo nan yon fason ki depann de dòz [115-117]. Dapre konesans ki disponib, chemen PI3K/Akt/mTOR twòp aktive akòz mitasyon PIK3CA nan jiska 70% metastaz nan sèvo nan pasyan ki gen kansè nan tete. Yon etid preklinik te montre ke paralizi siyifikativman redwi viabilite selil ak fosforilasyon AKT ak p70 S6 kinaz. Anplis, apoptoz nan selil metastatik nan sèvo PIK3CA-mutant kansè nan tete te ogmante apre tretman an nan liy nan yon mòd ki depann de dòz [118]. Se poutèt sa, lè l sèvi avèk paralizi ka efikas nan kansè nan sèvo ak kansè nan metastatik nan sèvo. Sepandan, inibitè doub sa a ka efikas nan lòt maladi malfezan, tankou karsinom selil squamous (cSCC). Nan kontèks sa a, yon envestigasyon te rapòte ke tretman paralizi nan dòz nanomol yo te reprime anpil pwopagasyon ak siviv liy selil SCC-13, SCL{-1, ak A431 ansanm ak selil prensipal cSCC imen atravè endiksyon apoptoz ak arete sik selilè nan selil cSCC yo. Enteresan, anplis efè pi letal li yo sou selil timè yo pase lòt inibitè chemen PI3K-Akt-mTOR, paralizi pa t toksik pou selil po nòmal yo, ki gen ladan keratinosit ak fibroblast [119]. Mekanis nan aksyon nan paralizi se anpeche fosforilasyon eleman fondamantal nan chemen PI3K-Akt-mTOR, tankou Akt, S6, p85, ak S6K1. Anplis de sa, paralizi anpeche aktivasyon DNA-PKcs nan selil cSCC [119].

4.1.6. Omipalisib

Omipalisib (GSK2126458) se yon inibitè oral doub PI3K / mTOR ki siprime kwasans ak pwogresyon selil kansè yo [151]. Li te revele ke tretman omipalisib ta ka anpeche fòmasyon nan koloni nan selil souch kansè yo ak pwovoke lanmò selil otofajik paske klonogenicity depann de faktè debaz kwasans fibroblast (bFGF) ak ensilin-like growth factor 1 (IGF-1) siyal atravè AKT. ak chemen ERK ak omipalisib nan konbinezon ak yon inibitè ERK, tankou MEK162 ka siprime fòmasyon koloni [121]. Yo te eksplore efè anti-proliferatif nan omipalisib sou liy selil AML ak revele ke omipalisib te kapab pwovoke konsiderableman G0/G1 arete sik selil nan liy selil OCI-AML3 HL60 ak THP1. Kòm diskite, omipalisib downregulates fosforilasyon mTOR, AKT, 4E-BP1, ak S6K. Anplis, analiz metabolik anrichisman te montre ke metabolit ki gen rapò ak metabolis asid amine yo te konsiderableman diminye sou tretman ak omipalisib. Anplis de sa, apre tretman selil OCI-AML3 yo ak omipalisib, ekspresyon plizyè jèn esansyèl, ki gen ladan PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2, ak SHMT1/2, nan chemen sentèz glisin ak serin, te siyifikativman desann nan selil sa yo. . Akòz nivo enèji, byosentèz ak fonksyon mitokondri yo ta ka afekte pa omipalisib [122]. Anplis de sa, etid sou modèl sourit yo te montre ke 0.2 oswa 1 mg / kg administrasyon oral nan omipalisib te kapab miyò diminye kwasans timè san chanjman aparan nan pwa kò bèt yo trete [123].

4.1.7. SF1126

SF1126 se yon RGD-konjige LY294002 pro-dwòg ki gen gwo solubilite ak pwopriyete antiangiogenic ki ka mare nan entegrin espesifik nan TME la [152]. Se poutèt sa, administrasyon an nan SF1126 amelyore livrezon nan TME a ak vaskilè timè. Etid resan yo te montre ke konpoze sa a ka anpeche PI3K / AKT / mTOR ak bromodomain ki gen pwoteyin 4 (BRD4) chemen nan selil kansè yo [124,125]. Yon etid te trete liy selil CRC ak selil prensipal kansè nan kolon imen izole nan timè imen ak SF1126, e rezilta yo te montre ke dwòg sa a ta ka anpeche kwasans selil timè ak pwovoke apoptoz. SF1126 tou ta ka mennen nan arete sik selil nan selil kansè yo [124]. Yon lòt etid rapòte ke tretman SF1126 anile estabilizasyon HIF-2 nan liy selil RCC ki gen mitasyon VHL nan kondisyon normoxic ak ipoksik. Anplis de sa, SF1126 lar administrasyon nan sourit RCC-xenografted konsiderableman anpeche anjojenèz, kwasans timè, ak pwogresyon. SF1126 te kapab tou siprime migrasyon selil timè ki te medyatè nan integrin epi bloke guanosine diphosphate (GDP)-Rac fanmi ti GTPase 1 (Rac1) konvèsyon nan eta aktif li yo [126].

4.1.8. PF-04691502

PF-04691502 se yon lòt inibitè doub PI3K/mTOR ki ka reprime kwasans timè ak pwogresyon atravè endiksyon apoptoz. PF-04691502 tou amelyore radyo-sansiblite plizyè maladi moun [127]. Yo te rapòte ke PF-04691502 ta ka anpeche kwasans, pwopagasyon, migrasyon, ak envazyon nan selil kansè nan blad pipi. Anplis de sa, li ka amelyore apoptoz selil timè sa yo atravè chemen intrinsèques la. PF-04691502 diminye ekspresyon chemen PI3K/Akt/mTOR ak lesemi myeloid 1 (MCL-1) ​​nan selil kansè nan blad pipi. Menm jan ak plizyè nan inibitè doub yo diskite, PF-04691502 kapab ogmante efikasite chimyoterapi ak ogmante sansiblite selil timè yo nan radyoterapi [128]. Timè neuroendokrin gastroenteropankreyatik nan etap avanse (GEP-NETs) asosye ak yon move pronostik malgre radyoterapi ak chimyoterapi. Tretman nan liy selil NET (QGP-1 ak BON) ak PF{-04691502 desann ekspresyon pAKT pou jiska 72 èdtan pase nan gwoup kontwòl la. Etonan, tretman konkouran ak PF-04691502 ak radyoterapi pa te amelyore apoptoz nan selil NET, pandan y ap ajoute PF-04691502 48 h sou radyoterapi konsiderableman pwovoke apoptoz konpare ak radyoterapi oswa terapi PF{-04691502 pou kont li [129] . Rezilta sa yo endike ke konbine radyasyon ak PF-04691502 ta ka yon nouvo ak potansyèl apwòch terapetik pou trete NETs [153].

Nan pasyan ki gen lenfom T-selil (CTCLs) ak sendwòm Sézary (SS), yo montre twòp aktivasyon nan chemen PI3K/AKT/mTOR. Se poutèt sa, bloke chemen sa a vle di yon opsyon potansyèl terapetik kont CTCL yo kutane [130]. Tretman ak PF-04691502 te siprime kwasans liy selil CTCL yo ak selil timè ki sòti nan pasyan SS yo. PF-04691502 pwovoke kaskad apoptotik yo ak arestasyon selil G1 nan sik selil liy selil CTCL yo, tandiske, nan pasyan SS, aksyon li te prensipalman akòz endiksyon apoptoz fò. Miyò, PF-04691502 sèlman yon ti kras afekte donatè ki an sante yo te jwenn selil T.

Anplis, PF{{0}} siprime CXCL12-rekritman selilè ak migrasyon nan tout gwoup etidye yo. Apre tretman an, ansanm ak ogmante siviv, li te revele ke volim timè redwi soti nan 936 mm3 nan gwoup kontwòl la a 400 mm3 nan sourit trete. Anplis de sa, pwa timè yo te diminye soti nan 0.56 g nan kontwòl yo a 0.2 g nan sourit trete [153].

4.1.9. Samotolisib

Samotolisib (LY3023414) se yon inibitè doub kinaz ki disponib oralman nan klas I PI3K ak mTOR [131]. Etid preklinik yo te montre ke konbine samotolisib ak prexasertib, yon inibitè kinaz 1 (samotolisib 200 mg oralman de fwa pa jou plis prexasertib 105 mg/m2 nan venn chak 14 jou), ta ka gen aktivite antikansè nan modèl preklinik ak valè preliminè nan pasyan ki pretrete seryezman; sepandan, konbinezon klinik la te akonpaye pa toksisite, ki ta dwe konsidere nan esè nan lavni [131]. Yon esè faz Ib/II doub avèg, ki te kontwole plasebo te konbine samotolisib ak enzalutamide (yon medikaman antiandrojèn ki pa esteroyid yo itilize pou trete kansè pwostat) nan pasyan ki gen kansè pwostat metastatik ki reziste kastrasyon. Etid sa a te montre ke konbinezon samotolisib ak enzalutamide te byen tolere e li te amelyore PFS nan pasyan etidye [132]. Prèv yo montre ke fatig, kè plen, vomisman, ak dyare se te evènman negatif ki pi souvan apre tretman ak samotolisib [133]. Nan displazi nan dèyè ak kansè nan dèyè, anpèchman nan chemen an PI3K / AKT / mTOR se yon apwòch pratik. Nan sourit K14E6/E7 ki te trete ak samotolisib aktualite, yo te anpeche kansè selil squamous apre 15 semèn inisyasyon tretman nan yon fason ki depann de sèks (sèlman sourit gason) [134].

4.1.10. PWT33597

PWT33597 se yon lòt inibitè doub kinaz ki, ki baze sou analiz byochimik, reprime PI3K alfa ak mTOR. Profilage PWT33597 te montre ti kras oswa pa gen okenn kwa-reaktivite ak pwoteyin kinaz, ki gen ladan tirozin kinaz oswa serin / treonin [19]. Tretman PI3K alpha aktive mutasyon nan selil timè HCT116 ak NCI-H460 ak PWT33597 te montre ke dwòg sa a ta ka anpeche pwoteyin chemen mTOR ak PI3K. Anplis, PWT33597 te montre pwomèt pwopriyete famakokinetik nan plizyè modèl xenograft timè atravè yon rezèv dirab nan siyal chemen PI3K ak mTOR [19]. Plizyè dwòg ki anpeche mTORC1 (rapalogs) yo apwouve pou tretman kansè nan selil ren avanse (RCC) [154]. Sepandan, efikasite nan dwòg sa yo limite a yon ti gwoup espesifik nan pasyan epi li pa andire. Yo pwopoze pou administre PWT33597 nan modèl xenograft ren kote tou de anpèchman mTORC1 ak mTORC2 ak anpèchman PI3K ka ogmante efikasite tretman an lè yo vize dirèkteman plizyè nœuds siyal, ki gen ladan reseptè faktè kwasans endothelial vaskilè (VEGFRs). PWT33597 te teste nan VHL-/-, PTEN-/- xenografts konpare ak rapamicin kòm yon inibitè mTORC1 ak sorafenib, yon inibitè VEGFR/RAF. Rezilta yo te montre ke malgre timè kwasans-inhibition pwopriyete sorafenib ak rapamicin (64%), PWT33597 te gen yon efè kwasans-inhibition pi wo (93%). PWT33597 te pi efikas pase paralizi (yon inibitè pan-PI3K) nan anpeche kwasans timè, siyifikativman diminye pwa ak gwosè timè. Anplis de sa, PWT33597 ogmante kaspase 3 (yon endikatè apoptotik) [135].

4.1.11. Apitolisib

Apitolisib (GDC-0980) se yon nouvo inibitè doub PI3K/mTOR. Tretman apitolisib te redwi fòtman fosforilasyon AKT ak mTOR ak diminye kwasans nan de liy selil cholangiocarcinoma (CCA), SNU1196 ak SNU478. Apitolisib tou amelyore efè ajan chimyoterapi, tankou cisplatin oswa gemcitabine, nan vitro ak ranfòse klivaj la nan PARP. Anplis de sa, konbine apitolisib ak chimyoterapi nan yon modèl xenograft sourit nan CCA diminye fòmasyon koloni pa selil SNU1196 ak SNU478 ak anpeche kwasans selil timè [136]. Siyal PI3K/AKT/mTOR disregulated yo responsab pou tumorigenesis atravè pwovoke kwasans timè, metastaz, ak rezistans nan terapi antitumor nan glioblastom. Se poutèt sa, aks sa a ta ka yon sib atire ki ka geri pou manipilasyon famasi. Liy selilè Glioblastoma multiforme (GBM) (A-172 ak U{-118-MG) yo te trete ak apitolisib, epi tretman an te asosye ak sitotoksisite ak apoptoz ki depann de tan ak dòz. Mekanis aksyon apitolisib se pwobableman downregulation ekspresyon kinaz retikul endoplasmik kinaz kinaz RNA-like (PERK), bloke efè inhibition li sou sentèz pwoteyin, entansifye tradiksyon, ak pwovoke apoptoz [137]. Kontrèman, yon esè faz II owaza te rapòte ke akòz evènman negatif, tankou ipèglisemi ak gratèl, apitolisib pa t 'kapab efektivman trete metastatik RCC, konpare ak everolimus [155]. Pwobableman, efè inhibitor sa a ka diferan nan diferan kansè.

4.2. Lòt potansyèl doub inhibiteurs

Yon apwòch terapetik kansè se anpèchman doub nan chemen metabolik kritik, tankou glikoliz ak fosforilasyon oksidatif, ki kraze plastisit metabolik selil kansè yo ak limite rezèv enèji yo bay la [156,157]. Nan sans sa a, yon anzim atifisyèl ki baze sou aptamer te fèt ak konstwi pa arjinin aptamer modifye pwen kabòn dope nitrure kabòn grafitik (AptCCN) pou anpeche glikoliz ak fosforilasyon oksidatif ansanm. Adaptasyon an kapab pran arjinin intraselilè ak konvèti arjinin nan oksid nitrique (NO) atravè oksidasyon anba iradyasyon limyè wouj. Prèv te montre ke rediksyon nan arjinin ak NO estrès siprime glikoliz ak fosforilasyon oksidatif, bloke rezèv enèji ak pwovoke apoptoz selil timè [138]. Anpil selil timè yo te montre ogmante ekspresyon nikotinamid fosforibosiltransferaz (NAMPT), ki esansyèl pou NAD + sovtaj. Kontinwe, anplwaye NAMPT inhibiteurs ta ka yon opsyon atire pou terapi kansè [158]. KPT-9274 se yon doub NAMPT/p21-aktive kinaz 4 (PAK4)/inibitè ki diminye rapò NAD+/NADH nan selil kansè yo, anpeche kwasans timè nan modèl sourit sarkòm ak RCC [139,159]. KPT-9274 tou pwovoke repons iminitè anti-timè atravè amelyore prezantasyon antijèn timè ak ogmantasyon entèferon (IFN)- ak repons IFN- [139]. GMX1778 se yon lòt inibitè NAMPT ki te itilize nan GMB murin pa mikropartikul. Yon etid sou modèl GBM rapòte ke konbine inibitè pòs iminitè ak GMX1778 ogmante siviv bèt trete [160]. GMX1778 ogmante ekspresyon de ligan lanmò selil pwograme -1 (PD-L1) atravè NAD+ rediksyon epi li pwovoke rekritman selil iminitè efèktè yo, tankou CD4+ ak CD{8+ selil T. Frekans M2-makrofaj kòm selil imunosuppressive yo te diminye tou apre tretman ak GMX1778.

Kòm diskite, selil timè yo kapab chanjman metabolik glikoz soti nan fosforilasyon oksidatif nan glikoliz sitoplasmik; pyruvate dehydrogenase kinases (PDKs) ak laktate dehydrogenase A (LDHA) se anzim enpòtan nan ensidan sa a. Se poutèt sa, anpeche anzim sa yo ta ka yon apwòch pwomèt nan terapi kansè. Yon ankèt ki fèt de inibitè PDK/LDHA (20e ak 20k) ki ka diminye fòmasyon laktat ak amelyore konsomasyon oksijèn nan selil A549 yo. Done sa yo endike ke inibitè sa yo ka kontwole chemen metabolik glikoz nan selil kansè yo [140]. Tip II topoisomeraz yo responsab pou chanje topoloji ADN atravè jenere kase doub-seksyon ADN pasajè epi yo enpòtan anpil pou selil ekaryotik [161]. Li te revele ke inibitè doub nan kinaz ak topoisomerases II ta ka yon potansyèl apwòch terapetik nan terapi kansè. Konsepsyon inibitè doub kapab tou yon estrateji valab ak enteresan pou simonte rezistans nan dwòg ki vize topoisomerase akòz resanblans estriktirèl ant topoisomerase II a ak lòt pwoteyin, tankou pwoteyin chòk chalè 90 (Hsp90), ki enplike nan mekanis reparasyon ADN. 162].

Lysine (K)-espesifik demethylase 1A (KDM1A) se yon flavin-depandan amine oksidaz ki enplike nan demethylation lizin 3 ak 4 nan histon 3 ke (H3K4 ak H3K9) [163]. Prèv te montre ke upregulation KDM1A ki asosye ak plizyè maladi imen, tankou kansè, atravè redwi metilation nan H3K4 ak H3K9. Anplis, demethylation nan H3K4 ak H3K9 mennen nan kondansasyon an nan chromatin, siprime transkripsyon an nan plizyè rejyon jèn antikansè, tankou ADN methyltransferase -1 (DNMT -1), p53, p21, GATA-obligatwa faktè. (GATA)-1 ak GATA-2. An konsekans, anpèchman KDM1A ka benefisye nan siprime timè [141]. Nan lòt men an, spermine oksidaz (SMOX) se yon amine oksidaz ki ka konvèti spermin ak espèmidin nan espèrmidin ak putrescine atravè deaminasyon aminopropyl [164]. Spermine ak espèmidin yo patisipe nan fonksyon selilè, tankou kontwòl ekspresyon jèn, espès oksijèn reyaktif (ROS), règleman sik selil, antretyen estrikti ADN, ak sentèz pwoteyin [165]. Enteresan, SMOX gen konsiderab omoloji sekans nan KDM1A, ki fasilite konsepsyon an nan inibitè doub pou terapi kansè [142]. Nan kontèks sa a, yon ankèt te rapòte ke 3,5-diamino-1,2,4-analòg triazol yo ta ka itilize pou anpèchman doub KDM1A ak SMOX pou trete kansè nan pankreyas [141].

5. Avantaj ak Dezavantaj nan Doub Pathway Inhibiteurs nan Terapi Kansè

Prèv yo demontre ke inibitè miltisib yo se yon zouti pwomèt pou trete maladi konplike akòz redondance nannan ak solidite nan anpil rezo byolojik ak chemen. An paralèl, konsepsyon inibitè miltisib se yon defi pou famasi medsin [166] (Figi 3). Youn nan chemen metabolik kritik yo ki te etidye plis se chemen PI3K/AKT/mTOR, ak siyifikatif inibitè doub yo te fèt pou anpeche kinas yo nan chemen sa a. Gen yon gwo prévalence de dysregulation nan chemen siyal PI3K / AKT / mTOR nan mitan selil kansè [167-169]. Gen diferan klas inhibiteurs PI3K/AKT/mTOR, ki gen ladan inhibiteurs mTOR, inhibiteurs PI3K/AKT, ak inibitè doub PI3K/AKT/mTOR. Rezon ki fè devlopman inibitè PI3K/AKT/mTOR se egzistans yon bouk fidbak negatif S6K1 paske anpèchman dirab mTOR ankouraje aktivasyon PI3K/AKT [170].

Figi 3. Avantaj ak dezavantaj lè l sèvi avèk inhibiteur doub chemen nan terapi kansè

Esè klinik yo rapòte ke toksisite komen nan inibitè PI3K/AKT/mTOR yo te administre yo te gratèl, evènman negatif gastwoentestinal, fatig, ak asteni. Predi aktivite inhibiteurs PI3K/AKT/mTOR se yon lòt limit nan devlopman klinik inhibiteurs doub sa yo. Sepandan, nan kèk kansè imen, tankou kansè nan tete, mitasyon PIK3CA konsidere kòm yon biomarker pou predi aktivite chemen PI3K / AKT / mTOR [171]. Anplis de sa, WNT/-catenin pa mwayen mitasyon PIK3CA ka diminye sansiblite selil timè yo nan doub inibitè PI3K/mTOR [172].

Esè klinik yo rapòte ke toksisite komen nan inibitè PI3K/AKT/mTOR yo te administre yo te gratèl, evènman negatif gastwoentestinal, fatig, ak asteni. Anplis de sa, akòz enpak siyal PI3K sou metabolis glikoz, ipèglisemi tou te varyab [173]. Sepandan, lòt evènman negatif yo ka rapòte tou apre administrasyon an nan inibitè chemen doub. Endiksyon nan asetilasyon RICTOR pa glikoz se yon lòt defi nan vize chemen an PI3K / AKT / mTOR paske li mennen nan aktivasyon an nan mTORC2 ak rezistans terapetik nan inibitè PI3K / AKT. Nan selil glioblastom, twòp aktivasyon mTORC2 apre asetilasyon RICTOR ki baze sou glikoz ankouraje reseptè faktè kwasans epidèm vIII (EGFRvIII) siyal [174]. Anplis de sa, li te demontre ke monoterapi ak inibitè mTOR, tankou rapamicin, siprime repons iminitè antitumoral atravè inhibition selil T CD8+ efèktè yo, ogmante frekans Tregs, ak modulation selil dendritik ak prezantasyon antijèn [175]. Se poutèt sa, detèmine wòl egzak wout la mTOR nan mikwo-anviwònman diferan timè jwe yon wòl esansyèl nan siksè nan tretman lè l sèvi avèk inibitè PI3K / AKT / mTOR. Pou egzanp, li te dènyèman te deklare ke anpeche chemen mTOR siyifikativman stimul repons iminitè antitumoral atravè ogmante frekans nan selil T memwa CD8+ ki dire lontan ak amelyore eradikasyon selil timè [16]. Anplis, anpèchman nan chemen PI3K/AKT/mTOR ka asosye ak diminye kwasans selil timè, pwopagasyon, migrasyon, envazyon, ak siviv. Nan lòt men an, inibitè PI3K / AKT / mTOR ka amelyore efikasite imunosveyans timè pa downregulating chemen imunosuppressive yo ak aktive repons iminitè antitumoral nan TME la.

ATP-obligatwa kasèt (ABC) transpòtè dwòg, ki gen ladan ABCB1 ak ABCG2, yo patisipe nan rezistans milti dwòg [176]. Li te revele ke twòp ekspresyon nan transpòtè sa yo redwi efikasite nan inibitè doub PI3K / AKT / mTOR, tankou LY3023414, nan selil timè yo. Depi LY3023414 se yon substra pou ABCB1 ak ABCG2, transpòtè sa yo, pa fonksyon eflux dwòg yo, siyifikativman diminye nivo intraselilè LY3023414 nan selil timè [177]. Anplis de sa, yo ta dwe remake chanjman farmakokinetik nan inibitè PI3K/AKT/mTOR nan entèvansyon famasi lè yo preskri dwòg yo ansanm. Pou egzanp, entèraksyon dwòg-dwòg ant inibitè sa yo, tankou everolimus ak BEZ235, ka afekte paramèt farmakokinetik fiks yo [146]. Li reyalize ke everolimus se yon substra nan anzim nan CYP3A4 kòm byen ke anzim P-glycoprotein (yon transpòtè dwòg). Medikaman sa a trè sansib a nenpòt chanjman nan nivo anzim CYP3A [178]. Konklizyon ki disponib ki gen rapò ak metabolik yo montre ke BEZ235 ka modile ekspresyon ak aktivasyon CYP3A4. Li te ipotèz ke everolimus ak BEZ235 ta ka kominike akòz absòpsyon yo, metabolis (pwopriyete farmakokinetik), ak chemen farmakodinamik [179]. Ki jan inibitè yo metabolize se tou yon pwoblèm kritik nan efikasite nan tretman an. Gen kèk inibitè doub PI3K / AKT / mTOR, tankou PWT33597, yo metabolize pi dousman nan vivo epi kominike mwens ak anzim cytochrome P450, sa ki lakòz yon anpèchman dirab nan chemen an PI3K / AKT / mTOR nan timè xenograft. Sepandan, administrasyon PWT33597 nan sourit ta ka akonpaye pa ogmantasyon pasajè nan konsantrasyon plasma ensilin [19]. Se poutèt sa, konsidere aspè pozitif ak negatif yon dwòg se kritik nan jere ak ogmante siksè nan tretman kansè ak entèvansyon metabolik.

6. Konklizyon Remak

Entèvansyon farmakolojik nan diferan chemen metabolik ka mennen nan chanjman fondamantal nan metabolis selil timè ak fonksyon patolojik, ki afekte repons iminitè nan TME la. Inibitè yo doub nan chemen metabolik yo ka gen yon efè pi bon nan anpeche kwasans lan ak pwogresyon nan selil timè akòz anpèchman an similtane nan chemen tankou chemen an PI3K / AKT / mTOR. Sepandan, nan kèk kansè, tankou timè neuroendokrin pankreyas avanse (pNET), lè l sèvi avèk inibitè nan chak chemen separeman te gen yon efè pi bon pase inibitè doub. Malgre plizyè avantaj ki genyen, administre inibitè doub gen plizyè defi ak limit. Pa egzanp, chemen mTOR ka pafwa deklanche repons iminitè anti-timè. Nan ka sa yo, anpèchman li yo ka asosye ak repwesyon nan sistèm iminitè a, ak pwoblèm sa a ka antyèman depann sou kalite timè, siyal, ak etap. Pou egzanp, nan melanom, chemen PI3K/Akt, MyD88, ak IKK ta ka patisipe nan deklanchman mTORC1 IL-36 -medyatè, ankouraje deklanchman selil CD8+ T ak pwovoke repons iminitè antitumoral an vitro ak in vivo. [180]. Dapre etid ki disponib yo, li sanble ke konbine inibitè doub ak lòt ajan chimyoterapi (paclitaxel ak cisplatin) oswa lòt terapi vize, tankou trastuzumab oswa anti-iminitè bloke (anti-PD-1 ak anti-CTLA{{). 12}}), ka ogmante efikasite tretman an [105,181,182]. Sepandan, toksisite komen, espesyalman toksisite gastwoentestinal, ak ajisteman dòz dwòg yo, se tou faktè esansyèl ki ta dwe konsidere nan konsepsyon yon pwotokòl famasi lè l sèvi avèk monoterapi ak inibitè doub nan chemen metabolik oswa terapi konbinezon.

Referans

1. Boroughs, LK; DeBerardinis, RJ Chemin metabolik ki ankouraje siviv ak kwasans selil kansè yo. Nat. Selil Biol. 2015, 17, 351–359. [CrossRef]

2. Xia, L.; Oyang, L.; Lin, J.; Tan, S.; Han, Y.; Wu, N.; Yi, P.; Tang, L.; Pan, Q.; Rao, S. Reprogrammation metabolik kansè a ak repons iminitè. Mol. Kansè 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]

3. Vazquez, A.; Liu, J.; Zhou, Y.; Oltvai, ZN Efikasite katabolik nan glikoliz aerobic: efè Warburg revize. BMC Syst. Biol. 2010, 4, 58. [CrossRef] [PubMed]

4. Lapa, B.; Gonçalves, AC; Jorge, J.; Alves, R.; Pires, AS; Abrantes, AM; Coucelo, M.; Abrunhosa, A.; Botelho, MF; Nascimento Costa, JM Sansiblite egi lesemi myeloid nan inhibiteurs metabolik: Glikoliz te montre yo dwe yon pi bon sib terapetik. Med. Oncol. 2020, 37, 72. [CrossRef]

5. Callao, V.; Montoya, E. Toxohormone-like factor soti nan mikwo-òganis ki gen pwoblèm respirasyon. Syans 1961, 134, 2041–2042. [CrossRef]

6. Payen, VL; Mina, E.; Van Hée, VF; Porporato, PE; Sonveaux, P. Monocarboxylate transporteurs nan kansè. Mol. Metab. 2020, 33, 48–66. [CrossRef]

7. Domi ´ski, A.; Krawczyk, M.; Konieczny, T.; Kasprów, M.; Fory's, A.; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Mizel biodégradables ki reponn ak pH ki chaje ak 8-hydroxyquinoline glycoconjugates pou vize timè ki baze sou efè Warburg. Lajan ewo. J. Pharm. Biopharm. 2020, 154, 317–329. [CrossRef] [PubMed]

8. Zhang, J.; Yang, J.; Lin, C.; Liu, W.; Huo, Y.; Yang, M.; Jiang, S.-H.; Solèy, Y.; Hua, R. Endoplasmic Reticulum ekspresyon depandan de estrès nan ERO1L ankouraje glikoliz aerobic nan kansè nan pankreyas. Theranostics 2020, 10, 8400. [CrossRef]

9. Huang, B.; Song, B.-l.; Xu, C. Kolestewòl metabolis nan kansè: Mekanis ak opòtinite terapetik. Nat. Metab. 2020, 2, 132–141. [CrossRef]

10. Chen, B.; Gao, A.; Ou, B.; Wang, Y.; Yu, X.; Wang, Y.; Xiu, Y.; Wang, B.; Wan, Y.; Huang, Y. Modilasyon metabolik atravè chemen mTOR ak anti-angiogenesis remodele mikro-anviwònman timè lè l sèvi avèk PD-L1-codelivery vize. Biomaterials 2020, 255, 120187. [CrossRef]

11. Terry, S.; Engelsen, AS; Buart, S.; Elsayed, WS; Venkatesh, GH; Chouaib, S. Hypoxia-kondwi eterojenite intratumor ak levasyon iminitè. Kansè Lett. 2020, 492, 1–10. [CrossRef] [PubMed]

12. Yan, Y.; Chang, L.; Tian, ​​H.; Wang, L.; Zhang, Y.; Yang, T.; Li, G.; Hu, W.; Shah, K.; Chen, G. 1-Pyrroline-5-carboxylate ki pibliye pa selil kansè pwostat anpeche pwopagasyon selil T ak fonksyon yo lè yo vize SHP1/cytochrome c oksidoreductase/ROS aks. J. Immunother. Kansè 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]

13. Chang, C.-H.; Qiu, J.; O'Sullivan, D.; Buck, M.; Noguchi, T.; Curtis, J.; Chen, Q.; Gindin, M.; Gubin, M.; Tonc, E. Konpetisyon metabolik nan mikroanvironman timè a se yon chofè pwogresyon kansè. Cell 2015, 162, 1229–1241. [CrossRef] [PubMed]

14. Amirani, E.; Hallajzadeh, J.; Asemi, Z.; Mansournia, MA; Yousefi, B. Efè chitosan ak oligo chitosans sou chemen fosfatidilinositol 3-kinase-AKT nan terapi kansè. Ent. J. Biol. Macromol. 2020, 164, 456–467. [CrossRef]

15. Kim, J.; Yang, GS; Lyon, D.; Kelly, DL; Stechmiller, J. Metabolomics: Enpak komorbidite ak enflamasyon sou konpòtman maladi pou moun ki gen blesi kwonik. Adv. Wound Care 2021, 10, 357–369. [CrossRef]

16. Araki, K.; Turner, AP; Shaffer, VO; Gangappa, S.; Keller, SA; Bachmann, MF; Larsen, CP; Ahmed, R. mTOR kontwole diferansyasyon selil T CD8 memwa. Nature 2009, 460, 108–112. [CrossRef]

17. Ali, ES; Mitra, K.; Akter, S.; Ramproshad, S.; Mondal, B.; Khan, IN; Islam, MT; Sharifi-Rad, J.; Calina, D.; Cho, WC Dènye pwogrè ak limit nan inibitè mTOR nan tretman kansè. Cancer Cell Int. 2022, 22, 284. [CrossRef]

18. Viana, SD; Reis, F.; Alves, R. Itilizasyon terapetik inibitè mTOR nan maladi ren: Avans, dezavantaj, ak defi. Oksidatif Med. Selil. Longev. 2018, 2018, 3693625. [CrossRef]

19. Matthews, DJ; O'Farrell, M.; James, J.; Giddens, AC; Rewcastle, GW; Denny, WA karakterizasyon preklinik PWT33597, yon inibitè doub nan PI3-kinase alfa ak mTOR. Kansè Res. 2011, 71, 4485. [CrossRef]

20. Herschbein, L.; Liesveld, JL Dueling pou anpèchman doub: Vle di amelyore efikasite inhibiteurs PI3K/Akt/mTOR nan AML. San Rev. 2018, 32, 235–248. [CrossRef]

21. Chen, J.; Zhao, K.-N.; Li, R.; Shao, R.; Chen, C. Aktivasyon nan chemen PI3K/Akt/mTOR ak inibitè doub nan PI3K ak mTOR nan kansè andometri. Curr. Med. Chem. 2014, 21, 3070–3080. [CrossRef]

22. Bhatt, AP; Bhende, PM; Sin, S.-H.; Roy, D.; Dittmer, DP; Damania, B. Doub anpèchman PI3K ak mTOR inibit bouk proliferatif otokrin ak parakrin nan lenfom PI3K/Akt/mTOR-dejwe. San J. Am. Soc. Hematol. 2010, 115, 4455–4463. [CrossRef]

23. Sabba, DA; Brattain, MG; Zhong, H. Inibitè doub nan PI3K/mTOR oswa mTOR-selektif inhibiteurs: Ki wout nou ta dwe ale? Curr. Med. Chem. 2011, 18, 5528–5544. [CrossRef]

24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; Marin-Hernández, A.; Saavedra, E. Enèji metabolis nan selil timè. FEBS J. 2007, 274, 1393–1418. [CrossRef] [PubMed]

25. Mazurek, S. Pyruvate kinase tip M2: Yon regilatè kle nan sistèm nan bidjè metabolik nan selil timè. Ent. J. Biochem. Selil Biol. 2011, 43, 969–980. [CrossRef]

26. Jiang, P.; Du, W.; Wu, M. Règleman nan chemen an fosfat pentoz nan kansè. Pwoteyin selil 2014, 5, 592–602. [CrossRef] [PubMed]

27. Amelio, I.; Cutruzzolá, F.; Antonov, A.; Agostini, M.; Melino, G. Serine ak metabolis glisin nan kansè. Tandans Biochem. Sci. 2014, 39, 191–198. [CrossRef] [PubMed]

28. Altman, BJ; Stine, ZE; Dang, CV Soti nan Krebs nan klinik: metabolis glutamin nan terapi kansè. Nat. Rev. Kansè 2016, 16, 619–634. [CrossRef] [PubMed]

29. Liu, Q.; Luo, Q.; Halim, A.; Song, G. Vize metabolis lipid nan selil kansè yo: Yon estrateji terapetik pwomèt pou kansè. Kansè Lett. 2017, 401, 39–45. [CrossRef] [PubMed]

30. Chen, Y.; Li, P. metabolis asid gra ak devlopman kansè. Sci. Toro. 2016, 61, 1473–1479. [CrossRef]

31. Solèy, L.; Song, L.; Wan, Q.; Wu, G.; Li, X.; Wang, Y.; Wang, J.; Liu, Z.; Zhong, X.; Li, X. cMyc-medyatè aktivasyon nan chemen biosentèz serin se kritik pou pwogresyon kansè nan kondisyon privasyon eleman nitritif. Selil Res. 2015, 25, 429–444. [CrossRef] [PubMed]

32. Schug, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. sò metabolik acetate nan kansè. Nat. Rev. Kansè 2016, 16, 708–717. [CrossRef]

33. Schug, ZT; Peck, B.; Jones, DT; Zhang, Q.; Grosskurth, S.; Ala, IS; Goodwin, LM; Smethurst, E.; Mason, S.; Blyth, K. Acetyl-CoA sentetaz 2 ankouraje itilizasyon acetate epi kenbe kwasans selil kansè anba estrès metabolik. Cancer Cell 2015, 27, 57–71. [CrossRef] [PubMed]

34. Mashimo, T.; Pichumani, K.; Vemireddy, V.; Hatanpaa, KJ; Singh, DK; Sirasanagandla, S.; Nannepaga, S.; Piccirillo, SG; Kovacs, Z.; Foong, C. Acetate se yon substra bioenèjik pou glioblastom imen ak metastaz nan sèvo. Cell 2014, 159, 1603–1614. [CrossRef] [PubMed]

35. Deng, Z.; Wang, H.; Liu, J.; Deng, Y.; Zhang, N. Konpreyansyon konplè sou siviv anchorage-endepandan ak enplikasyon li yo nan metastaz kansè. Lanmò selil Dis. 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]

36. Endo, H.; Owada, S.; Inagaki, Y.; Shida, Y.; Tatemichi, M. Reprogramasyon metabolik soutni siviv selil kansè yo apre detachman matris ekstraselilè. Redox Biol. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]

37. Ghesquière, B.; Wong, BW; Kuchnio, A.; Carmeliet, P. Metabolism nan selil stromal ak iminitè nan sante ak maladi. Nature 2014, 511, 167–176. [CrossRef] [PubMed]

38. Thwe, PM; Amiel, E. Wòl oksid nitrique nan règleman metabolik nan fonksyon iminitè selil dendritik. Kansè Lett. 2018, 412, 236–242. [CrossRef]

39. Williford, J.-M.; Ishihara, J.; Ishihara, A.; Mansurov, A.; Hosseini, P.; Marchell, TM; Potin, L.; Swartz, MA; Hubbell, JA Rekritman CD103+ selil dendritik atravè livrezon chemokine ki vize timè amelyore efikasite imunoterapi inhibitor pòs. Sci. Adv. 2019, 5, eaay1357. [CrossRef]

40. Wang, Y.; Hwang, J.-Y.; Park, H.-b.; Yadav, D.; Oda, T.; Jin, J.-O. Porphyran izole nan Pyropia yezoensis inibit lipopolysaccharide-induit aktivasyon nan selil dendritik nan sourit. idrat kabòn. Polym. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]

41. Jeon, J.-H.; Hong, C.-W.; Kim, EY; Lee, JM Konpreyansyon aktyèl sou metabolis netrofil yo. Iminitè Netw. 2020, 20, e46. [CrossRef] [PubMed]

42. Pearce, EL; Poffenberger, MC; Chang, C.-H.; Jones, RG Alimantasyon iminite: Apèsi sou metabolis ak fonksyon lenfosit. Syans 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]

43. Pearce, E.; Pearce, E. Chemin metabolik nan deklanchman selil iminitè ak silans. Iminite 2013, 38, 633–643. [CrossRef]

44. Kobayashi, T.; Lam, PY; Jiang, H.; Bednarska, K.; Gloury, R.; Murigneux, V.; Tay, J.; Jacquelot, N.; Li, R.; Tuong, ZK Ogmantasyon metabolis lipid afekte fonksyon selil NK ak medyatè adaptasyon nan anviwònman an lenfom. San 2020, 136, 3004–3017. [CrossRef] [PubMed]

45. Domka, K.; Goral, A.; Firczuk, M. travèse liy lan: Ant efè benefik ak danjere nan espès oksijèn reyaktif nan maladi B-selil. Devan. Imunol. 2020, 11, 1538. [CrossRef]

46. ​​Wang, X.-Y.; Wei, Y.; Hu, B.; Liao, Y.; Wang, X.; Wan, W.-H.; Huang, C.-X.; Mahabati, M.; Liu, Z.-Y.; Qu, J.-R. Glikoliz c-Myc-kondwi polarize fonksyonèl selil B regilasyon ki deklanche repons patojèn enflamatwa. Transduct siyal. Sib. La. 2022, 7, 105. [CrossRef]

47. Kolb, D.; Kolishetti, N.; Surnar, B.; Sarkar, S.; Guin, S.; Shah, AS; Dhar, S. Modilasyon metabolik nan mikroanvironman timè a mennen nan anpèchman miltip pòs ak enfiltrasyon selil iminitè. ACS Nano 2020, 14, 11055–11066. [CrossRef]

48. Palmer, CS; Ostrowski, M.; Balderson, B.; Kretyen, N.; Crowe, SM metabolis glikoz kontwole aktivasyon selil T, diferansyasyon, ak fonksyon yo. Devan. Imunol. 2015, 6, 1. [CrossRef]

49. Togo, M.; Yokobori, T.; Shimizu, K.; Handa, T.; Kaira, K.; Sano, T.; Tsukagoshi, M.; Higuchi, T.; Yokoo, S.; Shirabe, K. Valè dyagnostik 18F-FDG-PET pou predi estati iminitè timè ki defini pa PD-L1 ak CD8+ lenfosit timè ki enfiltre nan kansè selil squamous oral. Br. J. Kansè 2020, 122, 1686–1694. [CrossRef]

50. Qiu, J.; Villa, M.; Sanin, DE; Buck, MD; O'Sullivan, D.; Ching, R.; Matsushita, M.; Grzes, KM; Winkler, F.; Chang, C.-H. Acetate ankouraje fonksyon efèktè selil T pandan restriksyon glikoz. Rep. selilè 2019, 27, 2063–2074.e5. [CrossRef]

51. Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP Konpetisyon eleman nitritif: Yon nouvo aks nan imunodepresyon timè. Cell 2015, 162, 1206–1208. [CrossRef] [PubMed]

52. Harmon, C.; O'Farrelly, C.; Robinson, MW Konsekans iminitè laktat nan mikroanvironman timè a. Nan Mikwo-anviwònman timè; Springer: Bèlen/Heidelberg, Almay, 2020; paj 113–124.

53. Kareva, I. Metabolis ak mikrobiota zantray nan imunoediting kansè, rapò CD8 / Treg, omeyostazi selil iminitè, ak terapi kansè (imino): revizyon brèf. Stem Cells 2019, 37, 1273–1280. [CrossRef] [PubMed]

54. Donahue, TR; Tran, LM; Hill, R.; Li, Y.; Kovochich, A.; Calvopina, JH; Patel, SG; Wu, N.; Hindoyan, A.; Farrell, JJ Profile molekilè ki baze sou siviv entegre nan kansè nan pankreyas imen. Pwofil entegre nan kansè nan pankreyas imen. Clin. Kansè Res. 2012, 18, 1352–1363. [CrossRef] [PubMed]

55. Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; Blan, S.; Timms, J.; Waterfield, MD Fonksyon selilè fosfoinozitid 3-kinases: Enplikasyon pou devlopman, iminite, omeyostazi, ak kansè. Ann. Rev. Cell Dev. Biol. 2001, 17, 615–675. [CrossRef]

56. Hennessy, BT; Smith, DL; Ram, PT; Lu, Y.; Mills, GB Eksplwate chemen PI3K/AKT pou dekouvèt dwòg kansè. Nat. Rev Drug Discov. 2005, 4, 988–1004. [CrossRef]

57. Guo, H.; Alman, P.; Bai, S.; Barnes, S.; Guo, W.; Qi, X.; Lou, H.; Liang, J.; Jonasch, E.; Mills, GB Chemen PI3K/AKT ak kansè nan selil ren. J. Genet. Genom. 2015, 42, 343–353. [CrossRef]

58. Manning, BD; Cantley, LC AKT/PKB siyal: Navige en. Cell 2007, 129, 1261–1274. [CrossRef]

59. Yang, J.; Nie, J.; Ma, X.; Wei, Y.; Peng, Y.; Wei, X. Vize PI3K nan kansè: Mekanis ak pwogrè nan esè klinik. Mol. Kansè 2019, 18, 26. [CrossRef]

60. Masui, K.; Harachi, M.; Cavenee, WK; Mischel, PS; Shibata, N. mTOR konplèks 2 se yon entegre nan metabolis kansè ak epigenetics. Kansè Lett. 2020, 478, 1–7. [CrossRef]

61. Huang, K.; Fingar, DC Konesans k ap grandi sou rezo siyal mTOR la. Semin. selil Dev. Biol. 2014, 36, 79–90. [CrossRef]

62. Csibi, A.; Lee, G.; Yoon, S.-O.; Tong, H.; Ilter, D.; Elia, mwen; Fendt, S.-M.; Roberts, TM; Blenis, J. Chemen mTORC1/S6K1 kontwole metabolis glutamin atravè kontwòl eIF4B-depandan nan tradiksyon c-Myc. Curr. Biol. 2014, 24, 2274–2280. [CrossRef] [PubMed]

63. Csibi, A.; Fendt, S.-M.; Li, C.; Poulogiannis, G.; Choo, AY; Chapski, DJ; Jeong, SM; Dempsey, JM; Parkhitko, A.; Morrison, T. mTORC1 chemen an stimul metabolis glutamin ak pwopagasyon selil pa reprime SIRT4. Cell 2013, 153, 840–854. [CrossRef] [PubMed] 6

4. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Konprann efè Warburg: Kondisyon metabolik pwopagasyon selil yo. Syans 2009, 324, 1029–1033. [CrossRef]

65. Zhang, X.; Liang, T.; Yang, W.; Zhang, L.; Wu, S.; Yan, C.; Li, Q. Piki Astragalus membranaceus siprime pwodiksyon interleukin -6 pa aktive otofaji atravè chemen AMPK-mTOR nan makrofaj lipopolysaccharide stimulé. Oksidatif Med. Selil. Longev. 2020, 2020, 1364147.

66. Grabiner, BC; Nardi, V.; Birsoy, K.; Possemato, R.; Shen, K.; Sinha, S.; Lòt bò larivyè Jouden, A.; Beck, AH; Sabatini, DM Yon seri divès kalite mitasyon MTOR ki asosye ak kansè yo iperaktive epi yo ka predi Sensibilite Rapamicin Mitasyon MTOR ki iperaktive ki asosye ak kansè yo. Diskou kansè. 2014, 4, 554–563. [CrossRef]

67. Pilotto, S.; Simbolo, M.; Sperduti, mwen .; Novello, S.; Vicentini, C.; Peretti, U.; Pedron, S.; Ferrara, R.; Caccese, M.; Millella, M. OA06. 06 chanjman dwòg ki enplike chemen kanserojèn enpòtan yo kondwi pronostik kansè nan poumon selil squamous (SCLC). J. Thorac. Oncol. 2017, 12, S266–S267. [CrossRef]

68. Morrison Joly, M.; Hicks, DJ; Jones, B.; Sanchez, V.; Estrada, MV; Young, C.; Williams, M.; Rexer, BN; Sarbassov, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 Kondwi Pwogresyon ak Rezistans Terapetik HER2-Kansè Tete AnplifyeHER2-Medyate Tumorigenèz Mande mTORC2. Kansè Res. 2016, 76, 4752–4764. [CrossRef]

69. Mafi, S.; Mansoori, B.; Taeb, S.; Sadeghi, H.; Abbasi, R.; Cho, WC; Rostamzadeh, D. mTOR-medyatè règleman nan repons iminitè nan kansè ak timè mikroanviwònman. Devan. Imunol. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7

0. Chalhoub, N.; Baker, SJ PTEN ak chemen PI3-kinaz nan kansè. Ann. Rev Pathol. Mech. Dis. 2009, 4, 127–150. [CrossRef]

71. Lien, EC; Lyssiotis, CA; Cantley, LC Reprogramasyon metabolik pa chemen PI3K-Akt-mTOR nan kansè. Nan metabolis nan kansè; Springer: Bèlen/Heidelberg, Almay, 2016; paj 39–72.

72. Buller, CL; Loberg, RD; Fan, M.-H.; Zhu, Q.; Park, JL; Vesely, E.; Inoki, K.; Guan, K.-L.; Brosius, FC, III. Yon chemen GSK-3/TSC2/mTOR kontwole absòpsyon glikoz ak ekspresyon transpò glikoz GLUT1. Am. J. Fizyol. Selil Physiol. 2008, 295, C836–C843. [CrossRef]

73. Gordan, JD; Thompson, CB; Simon, MC HIF, ak c-Myc: Rival frè ak sè pou kontwòl metabolis selil kansè yo ak pwopagasyon. Cancer Cell 2007, 12, 108–113. [CrossRef]

74. Mossmann, D.; Park, S.; Hall, MN mTOR siyal ak metabolis selilè yo se detèminan mityèl nan kansè. Nat. Rev. Kansè 2018, 18, 744–757. [CrossRef]

75. Yecies, JL; Zhang, HH; Menon, S.; Liu, S.; Yecies, D.; Lipovsky, AI; Gorgun, C.; Kwiatkowski, DJ; Hotamisligil, GS; Lee, C.-H. Akt stimul SREBP1c epatik ak lipogenesis atravè chemen paralèl mTORC1-depandan ak endepandan. Selil Metab. 2011, 14, 21–32. [CrossRef]

76. Hagiwara, A.; Cornu, M.; Cybulski, N.; Polak, P.; Betz, C.; Trapani, F.; Terracciano, L.; Heim, MH; Rüegg, MA; Hall, MN Hepatic mTORC2 aktive glikoliz ak lipogenesis atravè Akt, glucokinase, ak SREBP1c. Selil Metab. 2012, 15, 725–738. [CrossRef]

77. Laplante, M.; Sabatini, DM mTOR siyal yon ti koutje sou. J. Cell Sci. 2009, 122, 3589–3594. [CrossRef]

78. Driscoll, DR; Karim, SA; Sano, M.; Gay, DM; Jakòb, W.; Yu, J.; Mizukami, Y.; Gopinathan, A.; Jodrell, DI; Evans, TRJ; et al. mTORC2 Signaling Drive Devlopman ak Pwogresyon Kansè Pankreyas. Kansè Res. 2016, 76, 6911–6923. [CrossRef] 7

9. Bian, Y.; Wang, Z.; Xu, J.; Zhao, W.; Cao, H.; Zhang, Z. Elevasyon Rictor ekspresyon ki asosye ak pwogresyon timè ak move pronostik nan pasyan ki gen kansè nan gastric. Byochim. Biophys. Res. Komin. 2015, 464, 534–540. [CrossRef]

80. Zhang, F.; Zhang, X.; Li, M.; Chen, P.; Zhang, B.; Guo, H.; Cao, W.; Wei, X.; Cao, X.; Hao, X.; et al. mTOR Complex Component Rictor reyaji ak PKCζ epi kontwole metastaz selil kansè yo. Kansè Res. 2010, 70, 9360–9370. [CrossRef]

81. Li, H.; Lin, J.; Wang, X.; Yao, G.; Wang, L.; Zheng, H.; Yang, C.; Jia, C.; Liu, A.; Bai, X. Sible mTORC2 anpeche migrasyon selilè ak ankouraje apoptoz nan kansè nan tete. Kansè nan tete Res. Trete. 2012, 134, 1057–1066. [CrossRef]

82. Gulhati, P.; Cai, Q.; Li, J.; Liu, J.; Rychahou, PG; Qiu, S.; Lee, EY; Silva, SR; Bowen, KA; Gao, T.; et al. Anpèchman vize nan sib mamifè siyal rapamicin an anpeche tumorigenèz kansè kolorektal. Clin. Kansè Res. 2009, 15, 7207–7216. [CrossRef]

83. Xie, S.; Chen, M.; Yan, B.; Li, X.; Chen, X.; Li, D. Idantifikasyon yon wòl pou chemen siyal PI3K/AKT/mTOR nan selil iminitè natirèl yo. PLoS ONE 2014, 9, e94496. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, EH; Suresh, M. Wòl siyal PI3K/Akt nan diferansyasyon selil T CD8 memwa. Devan. Imunol. 2013, 4, 20. [CrossRef] [PubMed]

85. Chi, H. Règleman ak fonksyon mTOR siyal nan desizyon selil T sò. Nat. Rev Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef] [PubMed]

86. Delgoffe, GM; Pollizzi, KN; Waickman, AT; Heikamp, ​​E.; Meyers, DJ; Horton, MR; Xiao, B.; Worley, PF; Powell, JD Kinaz mTOR kontwole diferansyasyon selil T k ap ede yo atravè aktivasyon selektif siyal pa mTORC1 ak mTORC2. Nat. Imunol. 2011, 12, 295–303. [CrossRef]

87. Guri, Y.; Nordmann, TM; Roszik, J. mTOR nan Transmisyon ak Resepsyon fini nan iminite timè. Devan. Imunol. 2018, 9, 578. [CrossRef]

88. Crompton, JG; Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Entelijan, D.; Gros, A.; Eil, RL; Tran, E.; Hanada, K.-i.; Yu, Z.; Palmer, DC; et al. Akt Inhibition Amelyore ekspansyon nan lenfosit ki pisan espesifik timè ak karakteristik selil memwa. Kansè Res. 2015, 75, 296–305. [CrossRef]

89. Zheng, W.; O'Hear, CE; Alli, R.; Basham, JH; Abdelsamed, HA; Palmer, LE; Jones, LL; Youngblood, B.; Geiger, TL PI3K orchestration nan pèsistans in vivo nan chimerik antijèn reseptè-modifye selil T yo. Lesemi 2018, 32, 1157–1167. [CrossRef]

90. Kawalekar, OU; O'Connor, RS; Fraietta, JA; Guo, L.; McGettigan, SE; Posey, AD; Patel, PR; Guedan, S.; Scholler, J.; Keith, B.; et al. Siyal diferan nan Coreceptors kontwole chemen metabolis espesifik ak enpak sou devlopman memwa nan selil CAR T yo. Iminite 2016, 44, 380–390. [CrossRef]

91. Yuan, J.; Dong, X.; Yap, J.; Hu, J. Siyal MAPK ak AMPK: Interplay ak enplikasyon nan terapi kansè vize. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 113. [CrossRef]

92. Hawley, SA; Pan, DA; Moutad, KJ; Ross, L.; Bain, J.; Edelman, AM; Frenguelli, BG; Hardie, DG Calmodulin-depandan pwoteyin kinaz kinaz-se yon altènatif kinaz en pou AMP-aktive pwoteyin kinaz. Selil Metab. 2005, 2, 9–19. [CrossRef]

93. Shaw, RJ; Kosmatka, M.; Bardeesy, N.; Hurley, RL; Witters, LA; DePinho, RA; Cantley, LC Siprès timè LKB1 kinaz la dirèkteman aktive AMP-aktive kinaz ak kontwole apoptoz an repons a estrès enèji. Pwosedi. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 3329–3335. [CrossRef] [PubMed]

94. Woods, A.; Johnstone, SR; Dickerson, K.; Leiper, FC; Fryer, LGD; Neumann, D.; Schlattner, U.; Wallimann, T.; Carlson, M.; Carling, D. LKB1 se kinaz en a nan kaskad pwoteyin kinaz AMP-aktive. Curr. Biol. 2003, 13, 2004–2008. [CrossRef] [PubMed]

95. Kim, YK; Chae, SC; Yang, HJ; Yon, DE; Lee, S.; Yeo, MG; Lee, KJ Deletion Cereblon Amelyore Lipopolysaccharide-induit Proinflammatory Cytokines atravè 5'-Adenosine Monofosfat-Aktif Pwoteyin Kinaz/Heme Oxygenase -1 Aktivasyon nan ARPE-19 Selil. Iminitè Netw. 2020, 20, e26. [CrossRef]

96. Salminen, A.; Kauppinen, A.; Kaarniranta, K. Aktivasyon AMPK inibit fonksyon selil myeloid ki sòti nan suppressor (MDSC): Enpak sou kansè ak aje. J. Mol. Med. 2019, 97, 1049–1064. [CrossRef] [PubMed]

7. Wang, S.; Lin, Y.; Xiong, X.; Wang, L.; Guo, Y.; Chen, Y.; Chen, S.; Wang, G.; Lin, P.; Chen, H.; et al. Metformin ki ba-dòz repwograme Mikwo-anviwònman iminitè timè a nan kansè nan èzofaj imen: rezilta yon esè klinik Faz II. Clin. Kansè Res. 2020, 26, 4921–4932. [CrossRef]

98. Zhu, YP; Brown, JR; Sag, D.; Zhang, L.; Suttles, J. Adenosine 50 -Monofosfat-Aktive Pwoteyin Kinaz kontwole IL-10-Medyate chemen siyal anti-enflamatwa nan Macrophages. J. Immunol. 2015, 194, 584–594. [CrossRef]

99. Antonioli, L.; Pacher, P.; Vizi, ES; Haskó, G. CD39 ak CD73 nan iminite ak enflamasyon. Tandans Mol. Med. 2013, 19, 355–367. [CrossRef]

100. Whiteside, T.; Jackson, E. Adenosine ak Prostaglandin E2 Pwodiksyon pa Imèn Inducible Regilasyon Selil T nan Sante ak Maladi. Devan. Imunol. 2013, 4, 212. [CrossRef]