Kominikasyon entim nan mikroanvironman timè a: Faktè stromal yo fonksyone kòm yon òkès

Résumé

Syans vaste nan mikroanvironman timè (TME) nan dènye dekad la te refòme wè kansè nan kòm yon maladi timè ki santre sou selil. Mikro-anviwònman timè a, espesyalman rele teyori "grenn ak tè", parèt kòm detèminan kle nan devlopman kansè ak rezistans terapetik. TME a sitou konsiste de selil timè, selil stromal tankou fibroblast, selil iminitè, ak lòt konpozan ki pa selilè. Nan TME a, kominikasyon entim nan mitan eleman sa yo lajman detèmine sò a nan timè a. Wòl pivotal stroma a, espesyalman fibroblast ki asosye ak kansè (CAF), eleman ki pi komen nan TME a, yo te revele nan tumorigenesis, pwogresyon timè, repons terapetik, ak iminite timè. Yon pi bon konpreyansyon sou fonksyon TME a bay limyè sou terapi timè. Nan revizyon sa a, nou rezime konpreyansyon émergentes faktè stromal yo, espesyalman CAF, nan pwogresyon kansè, rezistans dwòg, ak iminite timè ak yon anfaz sou fonksyon yo nan règleman epigenetik. Anplis, enpòtans ki genyen nan règleman epigenetik nan refòm TME a ak prensip byolojik debaz ki fonde sinèrji ki genyen ant terapi epigenetik ak imunoterapi yo pral plis diskite.

benefis cistanche pou gason-ranfòse sistèm iminitè

Mo kle: Mikwo-anviwònman timè, fibroblast ki asosye ak kansè, règleman epijenetik, imunoterapi

Jan nou koumanse

Kansè se youn nan prensipal maladi ki menase lavi atravè lemond. Malgre ke amelyorasyon sibstansyèl yo te reyalize nan deteksyon bonè ak paradigm tretman, repetition timè, metastaz, ak rezistans terapetik rete pi gwo defi nan prèske tout kalite kansè. Yon pi bon konpreyansyon sou mekanis ki kache nan devlopman timè ak pwogresyon ka bay opòtinite pou tretman kansè. Enstabilite jenomik ak mitasyon nan selil kansè yo te konsidere kòm karakteristik kondwi fondamantal yo pandan pwogresyon kansè; Se poutèt sa, etid sibstansyèl yo te lajman limite a eleman nan epitelyal nan timè. Sepandan, yon timè se pa yon zile ki soti nan selil kansè yo men pito se yon ekosistèm selilè konplèks. Stephen Paget te pwopoze teyori "grenn ak tè" pou premye fwa an 1889 pou entèprete preferans selil kansè yo lè metastaz nan ògàn yo [1, 2]. Pou la pwemye fwa, teyori sa a mete aksan sou enpòtans ki genyen nan anviwònman lame a nan aparans nan metastaz timè anplis pwopriyete yo intrinsèques nan selil kansè yo. Li tou gen enpòtans referans enpòtan pou konprann tumorigenesis, pwogresyon timè, ak rezistans dwòg nan kansè. Antretyen ak pwogresyon timè yo trè sipòte pa mikroanvironman timè a (TME), ki rele tou stroma timè a, ki gen ladan sitou fibroblast, selil iminitè, manbràn sousòl la, matris ekstraselilè a, ak vaskilè [3]. Kòm kalite selil ki pi abondan nan TME a, fibroblast ki asosye ak kansè, ki transdiferansye ak precursè prensipal yo, fibroblast nòmal, jwe wòl esansyèl nan pwogresyon timè. Entèaksyon ant selil kansè yo ak CAF yo, ki afekte tumorigenesis ak devlopman timè nan prèske tout aspè, te vin de pli zan pli revele nan dènye ane yo.

Règleman epijenetik, ki gen ladan metilasyon ADN, modifikasyon histon, renovasyon chromatin, ak règleman RNA ki pa kodaj, chanje ekspresyon jèn san yo pa afekte sekans ADN jèmlin yo. Anplis mitasyon jenetik, malfonksyònman epigenetik rekonèt kòm yon mak enpòtan nan kansè. Li te lajman rekonèt ke chanjman epigenetik ka kondwi onkojenèz ak ankouraje pwogresyon kansè nan anpil reglemante ekspresyon an aberan nan kansè ki asosye ak iminitè ki gen rapò ak jèn. Nan selil kansè yo, transkripsyon proto-onkojèn yo souvan ranfòse kòm yon rezilta nan hyperacetylation pwomotè, pandan y ap jèn timè suppressor yo reprime pa ipoasetilasyon pwomotè ak ipèmetilasyon ADN. Anpil kansè montre yon pèt global nan metilation ADN atravè genòm nan, ak pwogrè nan metilation ADN prensipalman nan zile CpG, siprime jèn ki kontwole pwogresyon kansè [4]. Kòm youn nan mekanis ki pi enpòtan yo, malfonksyònman epijenetik fondamantalman remode mikro-anviwònman timè a pa chanje fenotip selil kansè yo, selil stromal ki asosye ak timè, ak selil iminitè yo. Revèrsibilite modifikasyon epijenetik te pèmèt entèvansyon famasi ak potansyèl estrateji terapetik kòm swa monoterapi oswa an konbinezon ak lòt terapi. An patikilye, ajan epigenetik yo te montre gwo potansyèl pou fè sinèrji ak iminoterapi kansè, tankou blokaj iminitè pòs (ICB), akòz kapasite ki pisan yo pou konvèti TME a nan yon kalite plis iminitè.

Nan revizyon sa a, nou rezime dènye konpreyansyon sou faktè stromal, espesyalman CAF, nan pwogresyon kansè, rezistans terapetik, ak iminite timè ak yon anfaz patikilye sou fonksyon yo nan règleman epigenetik. Anplis de sa, enpòtans ki genyen nan règleman epigenetik nan refòme TME a ak prensip byolojik debaz ki fonde sinèrji ki genyen ant terapi epigenetik ak imunoterapi yo pral plis diskite.

Benefis cistanche tubulosa-Antitumor

Entèraksyon selil timè CAF kontwole pwogresyon timè ak repons terapetik

Kòm yon eleman prensipal nan stroma timè a, CAF yo jwe yon wòl santral nan kwa-kominikasyon ant selil nan timè yo. Nan seksyon sa a, nou pral sitou konsantre sou kansè kolorektal ki reprezante timè solid, kote siyati transkripsyon CAF yo olye ke selil timè yo te asosye solidman ak move pronostik maladi ak rplonje atravè divès klasifikasyon [5, 6]. Nan klasifikasyon konsansis molekilè subtip (CMS), ki dekri yon estrateji stratifikasyon byen etidye ak gaya pou CRC nan gwo kowòt pasyan, CAF yo te asosye byen ak devlopman CRC [7, 8]. Subtip 4 (CMS4), subtip mesenchymal la, ak siyati stromal la twòp reprezantasyon, prevwa etap timè ki pi agresif ak pi mal pronostik.

Efektè sekrete ak siyal onkojenik

Fonksyon protumorigenic CAFs nan CRC ka sitou egzèse atravè faktè sekrete tankou faktè kwasans, sitokin, chemokines, oswa exosomes, ki gen ladan fanmi faktè kwasans transfòmasyon (TGF-), interleukin (IL)-6, IL{{ 2}}, IL-11, Wnt, faktè kwasans epatosit (HGF), IL-17A, Netrin-1, faktè inhibitor lesemi (LIF), sekrete glikoprotein stanniocalcin-1 (STC1), faktè kwasans fbroblast 1 (FGF1), faktè ki sòti nan selil stromal -1 (SDF{-1), ak pwoteyin mòfogenetik zo (BMP) [9-15].

Nan yon sistèm kokilti san kontak, yo te jwenn yon mwayen kondisyone ki soti nan CAF olye ke fibroblast nòmal pou ankouraje pwopagasyon [16], migrasyon, ak envazyon [17, 18] selil CRC yo. TGF- se youn nan sitokin ki pi enpòtan yo sekrete sitou pa CAF yo epi li trè eksprime nan maj timè-pwogrese. Enteresan, enpòtan TGF- activation te jwenn tou nan CRC subtip CMS4 [7]. Aktivasyon siyal TGF-/Smad2 nan CAF ankouraje pa selil CRC amelyore ekspresyon -SMA ak diferansyasyon CAF nan yon fenotip myofibroblastic, sa ki lakòz ekspresyon pwoteyin ki gen rapò ak envazyon tankou matris metaloproteinases (MMPs) [19]. Lè nou devlope modèl pasyan ki sòti pou diseke entèraksyon mikwo-anviwònman ant CAF ak selil timè yo, nou dekri tou TGF - 2 ki sekrete CAF, yon manm fanmi TGF-, ki pwovoke ekspresyon GLI Family Zinc Finger 2 (GLI2) , yon efèktè enpòtan nan siyal Lerison, kòm yon chemen dominan ankouraje CRC stemness ak chemoresistance [20] (Fig. 1). Endoglin, yon reseptè akseswar transmembran nan TGF- ki eksprime nan CAF nan CRC ak espesimèn metastatik li yo, enplike nan envazyon CAF-medyatè ak metastaz atravè aktivasyon siyal TGF-[21]. Anplis de sa, integrin 6 eksprime pa CRC yo te kapab ogmante deklanchman CAF atravè TGF-aktif, epi yo te jwenn CAF aktive ankouraje envazyon selil CRC [11].

Interleukin -6/transducer siyal ak activateur nan siyal transkripsyon 3 (IL-6/STAT3) se yon chemen enpòtan ak byen li te ye ki medyatè pwogresyon malfezan nan CRC [22, 23]. CAF nan mikroanvironman timè jwe yon wòl aktif nan kenbe deklanchman STAT3 nan CRC. Heichler et al. te jwenn ke nivo p-STAT3 aktive pa IL-6/IL{-11 sekrete CAF yo te korelasyon byen ak siviv pasyan CRC [24]. TGF- -CAF ankouraje aktive STAT3 siyal nan selil kansè yo, medyatè metastaz timè atravè sekresyon IL-11 [25]. Anplis de sa, aktivasyon STAT3 nan fibroblasts fè pwomosyon ekspresyon peryostin, yon pwoteyin matris ekstraselilè miltifonksyonèl, ki finalman fasilite devlopman CRC pa deklanchman YAP / TAZ ki baze sou chemen Integrin-FAK-Src [26]. Plis resamman, travay nou an te demontre ke IL-6 te kapab ankouraje tranzisyon epithelial-mesenchymal (EMT), migrasyon, ak envazyon nan selil CRC atravè regilasyon nan glikoprotein 1 (LRG-1) ki rich nan leucine -2. ), ki te jwenn yo dwe yon sib transkripsyon dirèk nan STAT3 [18]. Bloke aks IL-6/LRG{-1 atenue konsiderableman metastaz nan modèl sourit CRC xenograft la. IL-6-aktive STAT3 nan CAF yo kontwole tou modèl transcription ki asosye ak anjojenèz. Nan yon modèl sourit jenetikman Enjenieri, aktivasyon konstititif STAT3 nan fibroblasts ankouraje kwasans CRC, ki bloke pa anpèchman siyal proangiogenic [24]. Yo te rapòte tou ke sekresyon IL-6 nan CAF yo ankouraje anjyojenèz lè yo amelyore pwodiksyon faktè kle anjyojenik la, faktè kwasans endothelial vaskilè A (VEGFA) ki soti nan selil endothelial [27]. IL-6 te rapòte tou pou ankouraje pwopriyete tij kansè kolorektal atravè endiksyon antijèn ki gen rapò ak fos 1 (FRA1) deacetylation [28]. Kidonk, vize mikwo-anviwònman an atravè STAT3 ak siyal ki gen rapò ak li yo ka bay yon opòtinite terapetik pwomèt pou tretman CRC. Sanchez-Lopez et al. rapòte ke vize faktè kwasans ki sanble ak ensilin -1 reseptè (IGF{-1R) ak STAT3 diminye pwopagasyon CRC ak ogmante apoptoz pa anpeche deklanchman CAF ak enflamasyon [29].

Fig. 1 CAF kontwole pwogresyon timè ak repons terapetik. Travay resan nou an te demontre ke CAF ankouraje pwogresyon timè ak rezistans terapetik atravè divès mekanis. CAF sekrete IL6 ak IL8, ki aktive chemen JAK2-STAT3. JAK2-depandan fosforil BRD4 reyaji avèk STAT3 pou modile renovasyon kwomatin (repwograme ranfòse / super-enhancer) epi ankouraje ekspresyon onkogen, ki mennen nan rezistans BETi ak pwogresyon timè. IL6 tou pwovoke ekspresyon LRG1 atravè transactivation STAT3-depandan, ki ankouraje EMT ak metastaz. TGF sekrete CAF - 2 pwovoke ekspresyon GLI2, ki fè sinèrji ak HIF1 ipoksi pwovoke pou ankouraje tij CRC ak chimyorezistans.

Siyal Wnt/beta-catenin, youn nan chemen ki pi aktive nan CRC, te obsève preferans nan selil timè ki sitiye tou pre myofibroblast stromal yo. Faktè Myofbroblast-sekre, espesyalman faktè kwasans epatosit (HGF), aktive transkripsyon beta-catenin-depandan epi imedyatman retabli fenotip selil souch kansè a nan selil timè ki pi diferansye tou de nan vitro ak nan vivo [30]. Anplis de sa, Straussman et al.

te jwenn ke HGF sekrete CAF aktive MAPK ak PI3K-AKT siyal chemen, sa ki lakòz rezistans nan inibitè RAF nan selil kansè BRAF-mutant [31]. Anplis de sa, Wnt2 ki sòti nan CAF ka ogmante anjyogenesis timè [32] atravè regilasyon an nan kèk pwoteyin proangiogenic ak ankouraje envazyon selilè ak migrasyon nan CRC [33].

Regilasyon epijenetik

Akonpaye règleman ekstansif transdiksyon siyal ak transcriptom selil timè a, rewiring nan jaden flè epigenetik nan selil timè oswa CAF yo kapab tou modile limit ak bon jan kalite repons tretman an antitumoral ak rezilta maladi an jeneral. Agrawal et al. te dekouvri ke fibroblasts ankouraje pwopagasyon selil yo ak varyab afekte ekspresyon de methylation ADN reglemante anzim, kidonk amelyore demethylation decitabine-induit nan selil CRC ak ogmante tij yo [34]. Bromodomain ki gen pwoteyin 4 (BRD4), yon lektè epigenetik nan asetilasyon histon, trè eksprime nan diferan kalite selil timè, epi li ka pwoteje selil timè sa yo kont terapi vize [35-38] ak lanmò selil imunojèn [39-41] . Travay resan nou an te demontre yon mekanis mikwo-anviwònman timè kote siyal enflamatwa parakrin IL6/IL8-JAK2 ki asosye ak CAF pwovoke deklanchman BRD4 pa fosforilasyon nan CRC, ki mennen nan repwogram chromatin atravè yon aktivite ogmante ak amelyore aktivite. Enteresan, renovasyon kwomatin pwovoke pa IL6/IL8 ki sòti nan CAF te etabli atravè dirèksyon p-BRD4 ak STAT3 ko-okipasyon sou yon seri onkojèn enpòtan ki asosye ak kwasans timè ak metastaz, tankou MYC, CXC motif chemokine ligand (CXCL). )1, ak CXCL2. Anplis de sa, RNA ki pa kodaj yo patisipe tou nan pwogresyon timè CAF-medyatè ak rezistans terapetik. Plizyè etid te rapòte ke CAF yo egzèse wòl yo lè yo transfere dirèkteman ekzosom nan selil CRC, ki mennen nan yon ogmantasyon siyifikatif nan nivo RNA ki pa kodaj nan selil CRC [42-44]. Yo te jwenn ke tout lncRNA CCAL ki sòti nan CAF (lncRNA asosye kansè kolorektal) [44], lncRNA H19 [43], ak miR-92a-3p [42] transfere atravè exosomes ka aktive a. Wnt/ - chemen catenin nan CRC, Lè sa a, siprime apoptoz selil, ankouraje tij selil, ak / oswa bay rezistans nan chimyoterapi.

cistanche plant-ogmante sistèm iminitè

Anplis selil kansè yo, CAF yo tou anpil reglemante pa mekanis epigenetik nan TME la. Leukemia inhibitory factor (LIF) se yon sitokin trè eksprime nan selil CRC ki ka anpeche apoptoz selil epi ankouraje chemoresistance atravè aktivasyon siyal STAT3 [45]. Enteresan, yo te rapòte tou ke LIF aktive CAF kiesan pa yon switch epigenetik. Mekanistikman, ADN methyltransferase 3 beta (DNMT3B), yon de novo ADN methyltransferase ki aktive nan yon fason depandan LIF/STAT3-, ka methylate sit CpG ak silans ekspresyon SHP-1 fosfataz, ki mennen ale nan aktivasyon CAFs [46]. Adenosine-a-inosine (A-to-I) koreksyon RNA se yon modifikasyon epigenetik ki fèk dekri ke yo panse reprezante yon mekanis kanserojèn enpòtan nan maladi malfezan imen. Yon etid ak yon kowòt gwo 627 echantiyon kansè kolorektal (CRC) pa Takeda et al. revele ke adenosine deaminase aji sou RNA (ADAR), anzim kle ki enplike nan koreksyon RNA A-to-I, te upregulated nan tou de selil kansè yo ak fibroblast ki asosye ak kansè, ki te ogmante nivo edisyon RNA nan inibitè antizyme 1 (AZIN1). Enteresan, mwayen kondisyone ki soti nan selil kansè yo te mennen nan tou de endiksyon nan ekspresyon ADAR1 ak aktivasyon nan koreksyon AZIN1 RNA nan CAFs, sa ki lakòz ogmante potansyèl anvayisan CAFs nan TME a nan kolon an [47].

Etid sa yo te montre klèman ke mikwo-anviwònman timè a se yon ekosistèm konplè kote kominikasyon entim ant selil kansè yo ak CAF yo kontwole fondamantalman devlopman ak pwogresyon timè yo. Etid sa yo te ranfòse tou ke estrateji terapetik yo sitou vize selil timè yo ta ka ensifizan pou reyalize yon rezilta guérison nan kansè, ki te repete obsève nan pratik klinik. Stroma timè a sipòte siviv selil kansè yo ak rezistans dwòg apre ekspoze a terapi sa yo ki vize timè, ki mennen nan pwogresyon fatal. Enteresan, Lotti et al. te dekouvri yon ogmantasyon konsiderab nan kantite CAF nan pasyan CRC lè yo te bay chimyoterapi. CAF sa yo kenbe renouvèlman selil ki inisye kansè yo epi yo mennen nan ogmante rezistans nan chimyoterapi [48]. Kidonk, vize CAF yo dwe konsidere pou elimine kansè. Miyò, plizyè estrateji yo te devlope nan modèl preklinik ak klinik yo vize CAF yo ak chemen ki gen rapò yo [49, 50]. Men, vize CAF yo pou kont li se fasil pou efikas nan elimine timè a antye. Estrateji konbinezon ki ko-sib selil timè ak CAF yo ka pwovoke eradikasyon timè. Sa a depann sou tou de syans mekanistik diseksyon entèraksyon konplèks nan mitan selil nan timè a ak dekouvèt la nan byomarkè serye yo stratifye pasyan ki ka benefisye de tretman an.

Li se vo anyen ke mekanis stromal mansyone anwo a kontwole pwogresyon timè ak repons terapetik tou pwofondman modil iminite timè nan TME a, ki pral diskite anba a. Pou egzanp, anplis finansman nou an ke CAF-sekrete TGF-siyal ak anviwònman ipoksik HIF-1 pwovoke sinèrjik ekspresyon GLI2 pou kontwole tij timè ak chimyorezistans, li byen konnen ke TGF-siyal jwe yon wòl enpòtan nan iminite timè nan TME a pa reprime fonksyon yo antitumoral nan divès popilasyon selil iminitè, ki gen ladan selil T ak selil asasen natirèl [51]. Enteresan, GLI2 ak HIF-1 yo te jwenn tou pou kontwole enfiltrasyon selil T ak selil NK ak aktivite nan timè [52-59]. Yon fwa ankò, curieux, anplis dirèkteman reglemante anjyogenesis ak metastaz [18, 60], LRG1 yo te montre ankouraje ekstravazasyon ak aktivasyon netrofil yo kòm byen ke kontwole NETosis [61], ki enplike nan repwesyon iminitè timè ak netrofil ekstraselilè. pyèj (NETs)-depandan metastaz [62, 63]. Kidonk, yon konpreyansyon pi konplè sou kominikasyon ki nan mikroanvironman timè a nesesè pou terapi kansè yo.

Mekanis stromal remode TME ak repons iminitè timè yo

Iminoterapi, espesyalman iminitè blokaj pòs (ICB), se te paradigm ki pi pwomèt nan terapi kansè nan deseni ki sot pase a. Dapre abondans nan lenfosit ki gonfle timè, timè yo te klase abitrèman kòm "timè cho" oswa "timè frèt" ak lenfosit ki gonfle segondè oswa ki ba-gonfle, respektivman [64]. Pandan ke ICB te montre efikasite nan plizyè kansè, tankou melanom ak kansè nan poumon, pifò pasyan pa ka benefisye de tretman an, espesyalman moun ki gen timè frèt, tankou CRC ak kansè nan tete. Nan "timè frèt" sa yo, akòz mank oswa mank de enfiltrasyon timè T-selil, tretman ICB raman deklanche yon repons iminitè fò, ki mennen nan echèk ICB [65]. Ki baze sou mekanis ki kache nan aksyon ICB, plizyè karakteristik potansyèl yo pwopoze yo dwe ki gen rapò ak repons imunoterapi, ki gen ladan nivo ekspresyon ligand lanmò pwograme 1 (PD-L1), konpozisyon iminitè nan TME (sò iminitè a), neoantigens ak fado mitasyon timè [1]. 66]. Karakteristik timè sa yo detèmine non sèlman pa estati jenetik selil timè yo (tankou mitasyon jenetik ki gen rapò ak antijèn timè ak fado mitasyon), men tou pa mekanis stromal kote CAF yo refòme TME a atravè entèraksyon ak selil iminitè yo. Pandan se tan, mekanis epigenetik nan TME kontwole evènman sa yo tou te dokimante anpil, sa vle di ke sèten chanjman epigenetik ta ka itilize kòm sib potansyèl pou iminoterapi.

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Klike la a pou w wè pwodwi Cistanche Enhance Immunity

【Mande plis】 Imèl:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Entèaksyon ant CAF yo ak selil iminitè yo pou modile iminite timè yo

Etid resan yo te sijere ke CAF nan TME yo lye ak repons imunoterapi pa divès mekanis. Pou egzanp, CAF ak ECM sekrete sèvi kòm yon baryè fizik pou anpeche livrezon dwòg ak enfiltrasyon nan selil iminitè yo, kidonk anpeche efikasite nan imunoterapi [67, 68]. Anplis, endiksyon molekil iminitè yo tankou PD-L1, PD-L2, ak B7-H3 pa faktè CAF-sekrete, exosomes nan selil kansè yo oswa CAF tèt yo sibstansyèlman pwovoke fatig ak dezaktivasyon selil T, ki mennen nan intrinsèque. rezistans nan imunoterapi [69]. Anplis de sa, sitokin tankou IL-1, IL{-6, ak TGF- ki ka pwodwi pa selil iminitè aktive yo te lajman enplike nan aktivasyon CAF [19, 70, 71]. Lè yo kominike avèk selil iminitè tankou lenfosit T, selil suppressor ki sòti myeloid, selil dendritik, ak lòt moun ki nan TME a, CAF yo ka etabli sa yo rele mikwo-anviwònman imunosuppressive (figi 2).

CAF ak lenfosit T

Lenfosit T fonksyone kòm modulateur esansyèl ki medyatè repons iminitè a, ki gen ladan lenfosit T cytotoksik (CTL), Fox3p + selil T regilasyon (Tregs), ak CD 4+T helper (T). ) selil yo. CTL yo, selil iminitè ki pi enpòtan nan iminite antitumoral yo, yo modile anpil pa CAF yo pou diminye enflamasyon, kwasans ak aktivite antitumoral yo. CAF-sekre TGF- inibit ekspresyon de jèn cytolytic nan CTLs, ki responsab pou CTL-medyatè cytotoxicity timè [72]. Surprenante, Lakins et al. te jwenn ke CAF ki izole nan melanom murin ak timè nan poumon yo ka patisipe dirèkteman nan prezantasyon antijèn, ki mennen nan lanmò selil antijèn ki te pwovoke deklanchman (AICD) nan lenfosit CD8+T timè-reyaktif atravè angajman PD-L2 ak Fas. ligand pou ankouraje evazyon iminitè kansè [73]. Anplis de sa, yo te rapòte CAF yo ansibleman estimile migrasyon selil Treg ak ogmante enfiltrasyon yo nan sit timè nan CRC [74]. Faktè sekrete ki sòti nan CAF tankou TGF- oswa CCL5 yo responsab tou pou rekritman Tregs ak diferansyasyon nan selil T nayif ak Tregs, finalman pwovoke repwesyon iminitè [75-77]. Plizyè etid yo endike enfliyans enpòtan CAF yo sou polarizasyon selil T. Pou egzanp, laktat laktat nan CAF yo redwi pousantaj nan selil antitumoral T1 ak ansanm ogmante Tregs, kidonk kondwi imunosuppresyon nan kansè pwostat [78]. Kòm youn nan cytokins ki pi souvan sekrete pa CAF, TGF- ka siprime iminite tip 2 lè li reprime repons selil T2 nan kansè [79].

CAF ak MDSC

Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) yo byen dokimante pou wòl imunosuppressive yo nan TME la. C-C motif chemokine ligand 2 (CCL2) ki te pibliye nan CAF nan timè fwa yo te rapòte pou ankouraje rekritman MDSC yo atravè aktivasyon STAT3 [80]. Menm jan an tou, IL-6 ak IL-33 te pwodwi CAF yo te kapab edike MDSC yo nan TME a atravè ipèaktivasyon 5-lipoxygenase (5-LO), kidonk potensye kapasite MDSC yo. pou amelyore tij kansè [81]. Lè nou konsidere ke, Yang et al. te jwenn ke maladi fwa gra ki pa alkòl (NAFLD) ki asosye epatoselilè (HCC) eksprime nivo ki ba nan CCL2 osi byen ke lòt sitokin, tankou CCL4, CXCL2, ak CXCL6, konpare ak tisi ki pa tisi [82]. Malgre ke yon jan kanmenm kontradiktwa ak fonksyon imunosuppressive CCL2, etid sa a te demontre ke CCL4, yon chemokine enpòtan pou migrasyon selil T, se pi responsab nan sikonstans sa a. Enteresan, anpèchman famasi nan histon deacetylase 8 (HDAC8), yon histon H3 lysine 27 (H3K27) - espesifik izozim overexpressed nan yon varyete kansè imen, ogmante global ak enhancer asetilasyon H3K27 pou reaktive pwodiksyon CCL4 pa selil HCC, kidonk diminye. HCC tumorigenicity nan yon fason depandan selil T.

Fig. 2 CAF yo modile mikwo-anviwònman imunosuppressive la. CAF yo ankouraje repwesyon iminitè ak aboli siveyans iminitè nan TME la. CAF sekrete TGF ak CCL5 pou diferansye selil T nayif yo nan Tregs epi pou yo rekrite Tregs. CCL2, IL6, ak IL33 sekrete pa CAF yo ede rekrite MDSC yo ak ranfòse fonksyon imunosuppressive yo. CAF yo ankouraje NETosis ak M2 polarizasyon TMA nan TME a lè yo divilge amiloid oswa IL8. Sepandan, TGF-sekrete pa CAF yo siprime fonksyon selil Th ak diminye enfiltrasyon CTL. Ekspresyon PD-L2 ak FasL pwovoke AICD nan CTL yo. CAF yo ka siprime repons selil T antitumor DC-medyatè ak inaktive NK selil-medyatè tiè timè pa sekresyon PGE2 ak IDO. TME: mikroanvironman timè; Th: T asistan selil; Treg: selil T regilasyon; MDSC: selil suppressor ki sòti nan myeloid; TAM: makrofaj ki asosye ak timè; NK selil: selil asasen natirèl; AICD: Aktivasyon-induit lanmò selil

CAF ak lòt selil iminitè yo

Anpil rapò te dekouvri tou enpòtans CAF yo nan medyasyon evazyon iminitè timè yo lè yo reglemante selil iminitè natirèl yo, tankou selil dendritik (DC), makrofaj ki asosye ak timè (TAM), neutrofil, selil asasen natirèl (NK), ak selil myeloid. Nan CRC, Wnt2 sekrete CAF te mennen nan evazyon siveyans iminitè pa siprime repons DC-medyatè T selil T atravè kaskad siyal SOCS3/p-JAK2/p-STAT3 [83]. Anplis, yon kat konplè pou elabore entèraksyon ki genyen ant divès kalite selil nan TME nan CRC te montre dènyèman nan pran avantaj de scRNA-seq lè l sèvi avèk echantiyon klinik [84]. Nòt, SPP1+TAM yo te montre entèraksyon dirèk ak CAF yo, ki ta ka akòz lyezon MMP2 ki pwodui nan CAF ak SDC2 ki te eksprime preferans nan SPP1+TAM [84]. Nan liy ak sa a, yon lòt travay pa Zhang et al. te konfime tou ke CAF yo ankouraje enfiltrasyon TAM ak polarizasyon M2 ki vin apre nan CRC atravè IL-8 [85]. Anplis de sa, TAM yo ta ka fè sinèrji ak CAF yo siprime kapasite pou touye selil NK, kidonk ankouraje pwogresyon CRC. Neutrofil yo lage ADN nikleyè ki mare ak histon ak granules sitotoksik kòm pyèj ekstraselilè (NET). Yon nouvo konklizyon te demontre ke amiloid CAF-sekrète kondui fòmasyon NETs ki asosye ak timè (t-NETs), kidonk sipòte pwogresyon timè [86]. Sa ki pi enteresan, li te tou obsève ke t-NETs te kapab resipwòkman aktive CAF yo pa ankouraje ekspansyon yo, kontraktilite, ak depozisyon nan eleman matris [86]. CAF yo anpeche selil NK atravè yon varyete mekanis. CAF, pou egzanp, diminye ekspresyon reseptè aktif selil NK yo, ki gen ladan NKp30 ak NKp44, ak tranzisyon selil NK nan yon eta inaktive lè yo sekrete prostaglandin E2 (PGE2) ak endoleamin 2, 3-dyoxygenase (IDO) [87, 88]. Etonan, selil NK ka amelyore bouk sipresyon sa a lè yo ranfòse liberasyon PGE2 pa CAFs [87]. Li te rapòte tou ke CAF yo endirèkteman diminye aktivite sitotoksik ki depann de NKG2D ak sekresyon entèferon (IFN) nan selil NK lè yo diminye ligand reseptè NK-aktive sou selil melanom [89]. Rechèch anvan yo te montre ke divès kalite selil myeloid elaji nan kansè CRC. Sepandan, selil myeloid ki gonfle timè sa yo gen tou de wòl pro- ak anti-timè nan pwogresyon CRC. Salman et al. te dekouvri ke CD33+ selil myeloid ki soti nan pasyan ki gen etap avanse eksprime plis jèn pro-angiogenic ak ipoksi ki gen rapò, men mwens jèn repons iminitè ak enflamatwa konpare ak moun ki gen maladi nan etap bonè [90]. Etid sa a implique ke rekritman selil iminitè ak aktivasyon ta ka konpwomèt anba TME a, ki dinamik evolye ansanm ak pwogresyon timè. Travay sa yo te mete aksan sou ke CAF yo ak selil iminitè yo te fòme yon koneksyon entim nan TME a, sa ki vle di yon estrateji potansyèl pwomèt pou refòme mikwo-anviwònman iminitè a pa twouble diafonis ant de popilasyon selil yo.

Mekanis epijenetik nan TME modile efikasite imunoterapi

Entèaksyon konplèks ant stroma, iminitè, ak selil kansè yo chanje epigenom youn ak lòt, ki enpòtan pou iminite antitumoral. Lide konvèti timè frèt ki pa enflame yo nan timè cho lè l sèvi avèk entèvansyon epigenetik ka ede reyalize yon pi bon repons nan imunoterapi [91]. Tès bonè nan potansyèl terapetik konbine ajan epigenetik ak imunoterapi yo te montre ekspresyon jèn ki gen rapò ak iminitè ak yon repons dirab nan tretman anti-CTLA4 oswa anti-PD1 [92-94]. Modifikasyon epijenetik jèn ki gen rapò ak iminitè yo ka ranfòse siveyans iminitè a epi ogmante efikasite imunoterapi pa twa mekanis kle (figi 3): (1) aktive chemen iminitè oswa repwograme mikwo-anviwònman timè a pou kontrekare imunosuppresyon. (2) Ogmante antijenisite timè a pa amelyore pwosesis ak prezantasyon antijèn timè yo (3) ranvèse fatig selil iminitè cytotoxik ki enfiltre nan timè a.

cistanche tubulosa-amelyore sistèm iminitè

Modulation nan chemen siyal iminitè kle nan TME la

Kòm evidans egzistans yon pwofil jèn ki reponn ak IFN nan kèk timè, yon TME "cho" anflame konpatib ak repons iminitè anti-tumeur efikas IFN-medyatè. Siyal IFN, ki gen ladan kalite I IFN (IFN ak IFN) ak tip II IFN (IFN-), se yon rezo molekilè byen kontwole ki jwe wòl esansyèl nan iminite timè. Kalite I entèferon kontwole devlopman repons iminitè natirèl ak adaptasyon lè yo aktive chemen defans viral intraselilè. ADN doub-cheche viral (dsDNA) oswa dsRNA ka aktive pwodiksyon an nan entèferon kalite I lè yo kaptire pa detèktè yo. Li enpòtan pou remake ke chemen an cytosolic dsDNA deteksyon, espesyalman siklik GMP-AMP synthase ak stimulateur nan entèferon jèn (cGAS-STING) chemen, anjeneral epigenetikman silans nan kansè imen atravè ipèmetilasyon ADN nan rejyon pwomotè yo [95-98]. Reyaktivasyon ansyen retroviris andojèn (ERV) ak retrotransposon nan genòm nou an ki tipikman silans (sa yo rele mimik viral) te parèt kòm yon estrateji solid pou ranfòse repons iminitè a nan kansè [99, 100] lè li pwovoke deklanchman IFN tip I. apre yo fin rekonèt pa detèktè dsRNA, tankou RIG-I ak MDA5. Dènye etid yo te montre ke ERV yo ka revigore pa dwòg ki vize modulateur epigenetic, ki gen ladan DNMTs, HDACs, oswa HMTs. Nan anpil kansè, ki gen ladan CRC, inibitè ADN methyltransferase (DNMTis) ka pwovoke ekspresyon dsRNA sitou sòti nan ERVs epi imedyatman deklanche cytosolic deteksyon nan dsRNA, sa ki lakòz yon repons entèferon tip I ak apoptoz [93, 101]. Enteresan, menm jan ak anpèchman DNMT1, ablasyon histon demethylase LSD1, ki se elve nan divès kansè, amelyore iminojenisite timè pa ansanm aktive chemen an dsRNA-IFN nan ekspresyon ERV ekspresyon ak downregulating konplèks la silansman RNA-induced (RISC) [102]. Konklizyon sa yo ka bay yon opòtinite pou reaktive chemen an epi ankouraje repons iminitè a lè yo vize regilatè epijenetik espesifik yo.

Anplis, Morel et al. demontre ke EZH2 reprime pwodiksyon dsRNA ak jèn ki enplike nan repons IFN, prezantasyon antijèn, ak atraksyon selil T atravè fonksyon katalitik li nan kansè pwostat [103]. Kòm yon histone methyltransferase, yo te jwenn SETDB1 premye pou kenbe silans eleman yo transposable (TEs) ki mennen nan pwodiksyon an nan dsRNAs nan lesemi egi myeloid (AML) [104]. SETDB1 sitiye nan yon zòn kwomozòm souvan anplifye nan anpil lòt timè solid, kwomozòm 1q21.3, ki te tou enplike nan pi mal pronostik timè nan kansè nan tete [105]. Anplifikasyon SETDB1 (1q21.3) nan timè asosye ak esklizyon iminitè ak rezistans nan blokaj iminitè pòs kontwòl [106]. Pèt SETDB1 derepresses eleman regilasyon ki sòti nan TE inaktif, jèn imunostimulatwa, ak antijèn retroviral TE-kode nan rejyon sa yo epi deklanche repons T-selil T-espesifik TE-espesifik nan vivo. Sèvi ak melanom ak kansè nan kolon kòm modèl, Zhang et al. dekouvri ke KDM5B-yon H3K4 demethylase-rekrite H3K9 methyltransferase SETDB1 pou reprime retroelements andojèn nan yon fason endepandan demethylase [107]. Malgre ke li rete yo dwe plis detèmine si règleman epigenetik sa yo souvan rive nan kansè nan kolon, mimik viral la pwovoke pa entèvansyon epigenetic bay yon estrateji aparan deklanche yon repons IFN solid ak iminite antitumoral nan TME la. Etonanman, règleman ERV detèmine tou entegrite liy liy selil T helper. Nan selil T helper iminitè yo, SETDB1 kontwole depo mak H3K9me3 restriksyon an nan yon seri retroviris andojèn ki restriksyon ak espesifik pou kalite selil ki pozisyone nan vwazinaj jèn ki enplike nan pwosesis iminolojik [108]. Retrotransposon sa yo opere kòm améliorant jèn T1 oswa enfliyanse eleman cis-regilasyon jèn T1. Lè yo siprime yon seri ERV pou fòme ak gouvène rezo jèn T1 a, depozisyon H3K9me3 pa SETDB1 asire fidelite linyon selil T.

Fig. 3 Regilasyon epijenetik repons iminitè a nan mikroanvironman timè a. Methylation ADN ak modifikasyon histon kontwole repons iminitè timè nan TME la. Mekanis epijenetik metilation ADN pwovoke pa DNMT, repwesyon transkripsyon pa EZH2, ak HDAC jwe wòl enpòtan nan inaktivasyon siyal ki gen rapò ak iminitè, rekritman selil iminitè, pwosesis antijèn ak prezantasyon, ak fatig selil iminitè pa siprime ekspresyon ERV yo, jèn MHC I. , machin pwosesis antijèn, ak antijèn tèstikul kansè nan TME la. TME: mikroanvironman timè; IFN: entèferon

IFN- mare nan reseptè entèferon-gama (IFNGRs) epi li aktive transducer siyal Janus kinase (JAK) ak activator nan transkripsyon (STAT) siyal chemen, ki modil repons iminitè a pa aktive yon pwogram transkripsyon IFN-stimulated jèn (ISG). Prezans yon siyati jèn ki reponn IFN- -predi yon pi bon repons pou iminoterapi konpare ak timè ki manke siyati IFN la [109]. Modifikasyon històn epijenetik ak metilation ADN yo enplike nan règleman sou wout siyal IFN nan kansè kolorektal. Pwodiksyon timè nan CXCL9 ak CXCL10, ki se T1-chemokines, ka reprime pa swa enhancer nan zès homolog 2 (EZH2, yon nwayo nan konplèks PRC2)-medyatè histone H3 lysine 27 trimethylation oswa ADN methyltransferase 1 ( DNMT1)-pwovoke metilation ADN, answit sa ki lakòz mwens rekritman nan IFN - -pwodwi selil iminitè [110]. Kontrèman, ARID1A, yon manm debaz nan konplèks SWItch / Sucrose Non-Fermentable (SWI / SNF), ankouraje ekspresyon timè CXCL9 ak CXCL10 [111]. Yo rapòte defisyans jenetik nan ARID1A ki lakòz yon rediksyon nan aksè nan chromatin nan plas chemokine sa yo nan selil kansè kolorektal yo. ARID1A reyaji ak EZH2 atravè tèminal carboxyl li yo, anpeche EZH2 anpeche ekspresyon jèn IFN siyal medyatè. Anplis de sa, travay anvan nou an te dekouvri ke EZH2 ka siprime chemen siyal IFN a pa dirèkteman silans ekspresyon entèferon-reseptè 1 (IFNGR1) [112] ak deklanchman ISG [113], ki te lakòz selil kansè yo pa sansib nan tretman IFN oswa. reziste tretman trastuzumab, respektivman. Amelyorasyon nan antijenisite timè Mekanis epijenetik aberan ki mennen nan disregulasyon jèn ki enplike nan pwosesis oswa prezantasyon antijèn timè, esansyèl pou deklanchman selil T, se yon karakteristik renouvlab nan selil kansè yo chape anba siveyans iminitè. Anplis aktive siyal IFN, DNMTis tankou 5-azacytidine, decitabine, ak guade citabine, ki pwovoke ipometilasyon mondyal, siyifikativman ranfòse ekspresyon jèn MHC klas I ak PD-L1 [114, 115]. Anplis de sa, DNMTi ka ogmante ekspresyon antijèn kansè-testikal yo (CTA), sib iminoterapi pwomèt tankou MAGE-11 ak NY-ESO-1 ki eksprime nan selil anbriyon bonè men yo siprime nan selil somatik ki gen matirite. akòz pwomotè CpG zile ADN methylation [116, 117]. Nan selil kansè yo, deacetylation nan résidus histon lizin yo souvan lye ak jèn ipèmetil ak reprime. Inibitè Histone deacetylase (HDACis), tankou trichostatin A (TSA), retabli ekspresyon jèn lè yo vize rejyon sa yo. Yo montre HDACis yo ranfòse ekspresyon divès konpozan machin pou trete antijèn, tankou TAP-1, TAP-2, LMP-2, ak tapa sin. Tretman nan selil kansè metastatik ak TSA ogmante ekspresyon MHC klas I sou sifas selil la, ki fonksyonèl tradwi nan ogmante vilnerabilite pou touye pa CTL antijèn espesifik [118]. PRC2 te rapòte tou pou fèmen bouch tretman antijèn MHC-I ak chemen prezantasyon an epi evite siveyans iminitè a. Anpèchman farmakolojik nan EED oswa EZH2 ak EZH1 ranvèse silans nan chemen sa yo, ki mennen nan re-etabli a nan selil T efikas iminite antitumor.

Fatigasyon iminitè ranvèse

Lenfosit ki enfiltre timè yo, patikilyèman cytotoksik CD8+selil T (CTLs), souvan montre malfonksyònman ak fatig akòz egzistans ki pèsistan nan eksitasyon antijèn ak lòt faktè nan TME a, tankou ipoksi ak estrès metabolik [119]. Yo souvan pèdi kapasite pou pwodui cytokines tankou faktè necrosis timè-, IFN-, ak interleukin (IL)-2 men kenbe ekspresyon reseptè inhibiteur tankou pwoteyin lanmò selil pwograme (PD)-1, jèn aktivasyon lenfosit (LAG)-3, oswa imunoglobulin selil T ak domèn mucin ki genyen (TIM)-3 [120, 121]. Yo jwenn zòn espesifik ki aksesib pou chromatin ki gen rapò ak yon pwofil transkripsyon ki chanje nan fatig selil CD8+T, ki gen ladan anrichisman jèn nan siyal entèferon, siyal PD-1, ak repons IL-10 cytokine. [122]. Yo montre blokaj iminitè yo, tankou tretman anti-PD-1, an pati pou ranvèse fatig selil CD8+T; sepandan, anpil repwogram epigenetik pandan fatig selil T, ki diferan anpil ak selil T efèktè ak memwa, limite siksè dirab imunoterapi [123]. Lè yo karakterize mekanis repwogram epijenetik kritik nan fatig selil T, estati fatig a ka revèsib [124-127]. Ghoneim et al. demontre ke chanjman epigenetik entwodwi pa ADN methyltransferase DNMT3A yo bezwen jwenn yon fenotip fin itilize [126]. DNMT3A methylate plizyè milye jèn de novo, anpil ladan yo enpòtan anpil pou fonksyon selil T efektè CD8+. Yon etid sou selil CD8+T ki fin itilize nan imen ak yon modèl sourit kwonik enfeksyon viral pa Sen et al. revele ke yon jaden flè epigenetic espesifik eta òganize an modil fonksyonèl nan améliorant nesesè pou fatig [124]. Sèvi ak yon sistèm in vitro ki modèl fatig selil T imen, done nou yo dènyèman rapòte ke ipoksi nan TME a pwovoke transkripsyon efektè iminitè IFN-, faktè necrosis timè (TNF), ak granzyme B, sa ki lakòz malfonksyònman selil iminitè efèktè ak rezistans. nan iminoterapi [128]. Anplis de sa, renouvèlman kwomatin ki aplike pa entèraksyon HIF1 ak HDAC1 ak depandans ki vin apre sou PRC yo idantifye kòm yon mekanis epigenetik enpòtan ki bay repwesyon efè iminitè. Anplis de sa, anba eksitasyon kontinyèl ak antijèn timè, ipoksi plis pwovoke TIM-3 ak ITGIT pou ranfòse fatig selil T nan yon fason endepandan HIF-1 -. Anplis de sa, estrès mikwo-anviwònman yo kowòdone ak eksitasyon reseptè selil T, ak siyal PD-1 ka ankouraje fatig tèminal nan selil T atravè repwogram epigenetik kòm yon rezilta malfonksyònman mitokondriyo [129].

Enplikasyon modulateur epigenetik nan entèvansyon kansè

Anpil etid yo te konsantre sou evalye konbinezon imunoterapi ak divès terapi, ki gen ladan chimyoterapi, terapi radyasyon, ak terapi vize, pou ogmante enflamasyon CTLs [130]. Avèk lide konvèti "timè frèt" nan "timè cho", terapi epigenetik ofri yon opòtinite inik pou remodel TME a soti nan imunosuppressive nan iminopermisif pa reglemante selil stromal ak iminitè atravè mekanis miltip [91]. Plizyè etid preklinik yo te dekouvri ke ajan epigenetik yo ka reviv repons iminitè a nan divès kalite timè. Jan nou te diskite nan seksyon anvan yo, ajan hypomethylating ADN tankou DNMTi (5-AZA), inhibiteurs EZH2, oswa HDACi (TSA) ka amelyore efikasite ICB lè yo diminye repwesyon iminitè atravè inisyasyon repons IFN tip I atravè. pwodiksyon dsRNA. 5-AZA ogmante enfiltrasyon nan tou de CD8+T ak selil asasen natirèl (NK) epi redwi pousantaj makwofaj ak MDSC nan TME a. Enteresan, Zhou et al. dènyèman te revele ke deklanchman p53 pa inibitè MDM2 pwovoke repons nan IFN tip I, aboli evazyon iminitè timè ak ankouraje iminite antitumoral nan yon fason depandan LSD1- ak DNMT1- [131]. Enpòtans ki genyen nan p53 pandan pwogresyon kansè a se klè paske plis pase mwatye nan tout kansè sporadik montre malfonksyònman p53. Anplis de sa, inibitè MDM2 ALRN-6924 pwovoke yon repons mimik viral ak enflamasyon timè siyati jèn nan pasyan melanom, ki te bay yon rezon pou estrateji sinèrji inhibiteur MDM2 ak imunoterapi. Anplis de sa, nan modèl timè mamè sourit (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) ak pasyan ki gen kansè nan tete ak kolon, tretman ak inibitè CDK4/6 diminye ekspresyon DNMT1, sa ki lakòz ipometilasyon jèn ki gen rapò ak iminitè, amelyore iminite antitumoral. pa tou de ankouraje prezantasyon antijèn ak diminye ekspansyon selil Treg [132]. Evènman sa yo finalman ankouraje clearance nan selil timè pa selil T sitotoksik, ki ta ka amelyore plis pa adisyon a nan bloke iminitè pòs (anti-PD-L1), konsa louvri yon nouvo avni pou trete kansè nan rejim konbinezon ki gen ladan CDK4/6 inhibiteur ak imunoterapi.

Enteresan, anpil ajan modulasyon epigenetik jwe wòl nan diferan aspè nan modulasyon iminitè. Pou egzanp, DNMTi ka kòmanse repons IFN tip I epi li gen fonksyon nan reglemante prezantasyon antijèn timè. HDACis te kapab retabli ekspresyon antijèn timè ak ranvèse fatig selil T. Malgre ke fonksyon sa yo ka jwe nan diferan kontèks, li enteresan pou detèmine kijan pou ogmante yo pou ogmante iminite antitumoral. Nan kèk sikonstans, konbinezon diferan ajan epigenetik plis ICB ka bay pi bon efè antitumoral. Pa egzanp, yon konbinezon trip DNMTi/HDACi plis inibitè pòs iminitè a -PD-1 bay siviv jeneral ki pi pwolonje nan yon modèl kansè nan ovè [133]. Menm jan an tou, inibitè histone deacetylase 6 (HDAC6) ak amelyore iminite antitumoral nan imunoterapi antiPL-L1 te fèk devlope pou tretman melanom [134]. Yon enkyetid se ke anpil inibitè epigenetic yo te montre limite kwasans selil T, ki ta ka konpwomèt efikasite alontèm nan imunoterapi ki depann sou yon popilasyon selil T ki pèsistan. Anpèchman EZH2, pou egzanp, yo te montre afekte fonksyon T-selil [135]. EZH2 oblije jenere epi kenbe selil T memwa, ki responsab pou pwodiksyon selil T effector ak aktivite antitumoral. An konklizyon, gen plis rechèch ki nesesè pou detèmine si benefis ki genyen nan konbine terapi epigenetik ak imunoterapi depann sou kalite kansè a oswa lòt sikonstans. Dènyèman, anpil estrateji ki konbine terapi epigenetik ak imunoterapi yo te evalye nan anpil esè klinik (rezime nan Tablo 1), ki ka amelyore pratik klinik nan lavni.

Konklizyon remak

An rezime, revizyon sa a lajman diskite sou etid resan yo eksplore rezo entèraksyon konplèks atravè eleman selil kle nan TME a, ki konpoze de CAF, selil timè, ak selil iminitè. Diaphonie resipwòk ant diferan popilasyon selil finalman detèmine pwogresyon timè atravè divès "masaj entèmedyè". Malfonksyònman epijenetik te parèt kòm yon karakteristik roman kansè. Malgre ke rechèch apwofondi te endike enfliyans kritik règleman epigenetik sou selil kansè yo, prèv k ap monte yo te montre lòt pwopriyete atiran nan modulateur epigenetic nan refòm TME a, espesyalman nan pèspektiv nan kreye yon kondisyon imunosuppressive timè-favè. Jan sa endike anwo a, divès modulateur epijenetik kontribye nan levasyon iminitè, e pakonsekan, vize yo ak ti molekil ta ka ranfòse repons iminitè a. Kidonk, rezilta sa yo prezante yon estrateji pwomèt pou konbine epi-dwòg ak lòt terapi, tankou terapi iminitè blokaj (ICB), ki mande yon TME iminitè-permisif kòm avantou pou tretman siksè. Anplis, pandan ke terapi ICB san dout te vin youn nan zouti ki pi pwisan pou trete plizyè kansè ak yon repons dirab ak toksisite akseptab, jiska apeprè 85% nan pasyan yo montre rezistans intrinsèque oswa akeri nan ICB, ki pwofondman limite sèvis piblik li nan klinik la. Se poutèt sa, idantifikasyon an nan makè epigenetic ki ka predi pasyan benefisye de tretman ICB merite plis envestigasyon nan lavni an.

Tablo 1 Esè klinik ki konbine vize epigenetik ak imunoterapi

Tablo 1 (kontinye)

Referans

1. Paget S. Distribisyon kwasans segondè nan kansè nan tete. Kansè Metastaz Rev 1889;8(2):98–101.

2. Fidler IJ, Poste G. Ipotèz "seed and soil" la revize. Lancet Oncol. 2008;9(8):808.

3. Anderson NM, Simon MC. Mikwo anviwònman timè a. Curr Biol. 2020;30(16):R921–5.

4. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J, et al. Methylom ADN imen nan rezolisyon baz montre diferans epigenomik toupatou. Lanati. 2009;462(7271):315–22.

5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A, et al. Kontribisyon stromal nan transcriptome kansè kolorektal la. Nat Genet. 2015;47(4):312–9.

6. Calon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M, et al. Ekspresyon jèn stromal defann subtip pronostik pòv nan kansè kolorektal. Nat Genet. 2015;47(4):320–9.

7. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C, et al. Sou-tip molekilè konsansis kansè kolorektal. Nat Med. 2015;21(11):1350–6.

8. Becht E, de Reynies A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L, et al. Klasifikasyon iminitè ak stromal kansè kolorektal asosye ak subtip molekilè ak enpòtan pou iminoterapi presizyon. Clin Cancer Res. 2016;22(16):4057–66.

9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH, et al. Ekspresyon STC1 pa fibroblast ki asosye ak kansè kondui metastaz kansè kolorektal. Kansè Res. 2013;73(4):1287–97.

10. Henriksson ML, Edin S, Dahlin AM, Oldenborg PA, Öberg Å, Van Guelpen B, et al. Selil kansè kolorektal yo aktive fibroblast adjasan ki lakòz siyal FGF1/FGFR3 ak ogmante envazyon. Mwen J Pathol. 2011;178(3):1387–94.

11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N, et al. Integrin v 6 jwe yon wòl règleman bi-direksyon ant selil kansè nan kolon ak fibroblast ki asosye ak kansè. Biosci Rep 2018;38(6):BSR20180243.

12. De Wever O, Nguyen QD, Van Hoorde L, Bracke M, Bruyneel E, Gespach C, et al. Tenascin-C ak SF/HGF ki te pwodwi pa myofibroblasts nan vitro bay siyal pro-pwogrese konvèjans nan selil kansè nan kolon imen atravè RhoA ak Rac. FASEB J. 2004;18(9):1016–8.

13. Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, et al. Balans nan siyal stromal BMP medyatè pa GREM1 ak ISLR kondwi kanserojèn kolorektal. Gastroenteroloji. 2021;160(4):1224–39.

14. Deng L, Jiang N, Zeng J, Wang Y, Cui H. Wòl yo versatile nan fibroblast ki asosye kansè nan kansè kolorektal ak enplikasyon terapetik. Front Cell Dev Biol. 2021;9: 733270.

15. Sung PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D, et al. Fibroblast ki asosye ak kansè yo pwodui Netrin-1 pou kontwole plastisit selil kansè yo. Kansè Res. 2019;79(14):3651–61.

16. Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A, et al. Wòl fibroblasts stromal ki asosye ak kansè nan kansè nan kolon metastatik nan fwa a ak pwofil ekspresyon yo. Onkogene. 2004;23(44):7366–77.

17. Berdiel-Acer M, Bohem ME, López-Doriga A, Vidal A, Salazar R, MartínezIniesta M, et al. Fibroblast ki asosye ak karsinom epatik ankouraje yon repons adaptatif nan selil kansè kolorektal ki anpeche pwopagasyon ak apoptoz: selil ki pa reziste mouri pa lanmò selil ki pa apoptotik. Neoplasi. 2011;13(10):931–46.

18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF, et al. Fibroblast ki asosye ak kansè kolorektal ankouraje metastaz lè yo reglemante LRG1 atravè siyal stromal IL-6/STAT3. Lanmò selil Dis. 2021;13(1):16.

19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K, et al. Entèaksyon ak selil kansè nan kolon ipèaktive siyal TGF nan fibroblast ki asosye ak kansè. Onkogene. 2014;33(1):97–107.

20. Tang YA, Chen YF, Bao Y, Mahara S, Yatim S, Oguz G, et al. Mikwo-anviwònman timè ipoksik aktive GLI2 atravè HIF-1alfa ak TGF-beta2 pou ankouraje chemoresistance nan kansè kolorektal. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(26):e5990–9.

21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Harryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW, et al. Ekspresyon andoglin sou fibroblast ki asosye ak kansè kontwole envazyon ak stimul metastaz kansè kolorektal. Clin Cancer Res. 2018;24(24):6331–44.

22. Grivennikov S, Karin E, Terzic J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, et al. IL-6 ak Stat3 obligatwa pou siviv selil epitelyal entesten yo ak devlopman kansè ki asosye ak kolit. Selil kansè. 2009;15(2):103–13.

23. Putoczki TL, Thiem S, Loving A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK, et al. Interleukin-11 se sitokin fanmi IL-6 ki domine pandan tumorigenesis gastwoentestinal epi yo ka vize terapeut. Selil kansè. 2013;24(2):257–71.

24. Heichler C, Scheibe K, Schmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S, et al. Aktivasyon STAT3 atravè IL-6/IL{-11 nan fibroblast ki asosye ak kansè ankouraje devlopman timè kolorektal ak korelasyon ak move pronostik. Zantray. 2020;69(7):1269–82.

25. Calon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV, et al. Depandans kansè kolorektal sou yon pwogram TGF- -kondwi nan selil stromal pou inisyasyon metastaz. Selil kansè. 2012;22(5):571–84.

26. Ma H, Wang J, Zhao X, Wu T, Huang Z, Chen D, et al. Periostin ankouraje tumigenesis kolorektal atravè deklanchman YAP/TAZ mwayen Integrin-FAK-Src. Rep. selilè 2020;30(3):793–806.

27. Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takahashi H, Sato M, Takeyama H. ​​Interleukin-6 ki te pibliye pa fibroblast ki asosye kansè nan kolon se kritik pou anjojenèz timè: anti-interleukin-6 antikò reseptè siprime anjyogenesis ak entèraksyon timè-stroma anpeche. Br J Kansè. 2014;110(2):469–78.

28. Wang T, Song P, Zhong T, Wang X, Xiang X, Liu Q, et al. Sitokin enflamatwa IL-6 pwovoke FRA1 deacetylation pwomouvwa pwopriyete tij kansè kolorektal. Onkogene. 2019;38(25):4932–47.

29. Sanchez-Lopez E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Levitzki A, et al. Vize kansè kolorektal atravè mikwo-anviwònman li yo pa anpeche IGF-1 reseptè-ensilin substra reseptè ak siyal STAT3. Onkogene. 2016;35(20):2634–44.

30. Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, et al. Aktivite Wnt defann selil souch kansè nan kolon epi li kontwole pa mikro-anviwònman an. Nat Cell Biol. 2010;12(5):468–76.

31. Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, et al. Mikwo-anviwònman timè a lakòz rezistans natirèl nan inibitè RAF atravè sekresyon HGF. Lanati. 2012;487(7408):500–4.

32. Unterleuthner D, Neuhold P, Schwarz K, Janker L, Neuditschko B, Nivarthi H, et al. WNT2 ki soti nan fibroblast ki asosye ak kansè nan ogmante anjyogenesis timè nan kansè nan kolon. Angiogenesis. 2020;23(2):159–77.

33. Aizawa T, Karasawa H, Funayama R, Shirota M, Suzuki T, Maeda S, et al. Fibroblast ki asosye ak kansè sekrete Wnt2 pou ankouraje pwogresyon kansè nan kansè kolorektal. Kansè Med. 2019;8(14):6370–82.

34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gurský J, Džubák P, Hajdúch M. Règleman diferansye nan anzim methylation-reglemante pa selil stromal senesan kondwi repons selil kansè kolorektal nan dwòg demetilasyon ADN. Selil souch Int. 2018;2018:6013728.

35. Wang W, Tang YA, Xiao Q, Lee WC, Cheng B, Niu Z, et al. Endiksyon stromal nan fosforilasyon BRD4 rezilta nan renovasyon chromatin ak rezistans BET inibitè nan kansè kolorektal. Nat Commun. 2021;12(1):4441–57.

36. Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L, et al. Mitasyon SPOP ki asosye ak kansè pwostat bay rezistans nan inhibiteurs BET atravè estabilizasyon BRD4. Nat Med. 2017;23(9):1063–71.

37. Zhang P, Wang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z, et al. Rezistans inibitè BET intrinsèques nan kansè pwostat SPOP-mutasyon se medyatè pa estabilizasyon pwoteyin BET ak aktivasyon AKT-mTORC1. Nat Med. 2017;23(9):1055–62.

38. Janouskova H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A, et al. Efè opoze nan mutan SPOP espesifik kalite kansè sou degradasyon pwoteyin BET ak sansiblite nan inibitè BET. Nat Med. 2017;23(9):1046–54.

39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ, et al. Anpèchman BET bromodomain ankouraje iminite anti-timè pa siprime ekspresyon PD-L1. Rep. selil 2016;16(11):2829–37.

40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M, et al. Anpèchman BET bromodomain amelyore pèsistans ak fonksyon selil T nan modèl imunoterapi adoptif. J Clin Invest. 2016;126(9):3479–94.

41. Milner JJ, Toma C, Quon S, Omilusik K, Scharping NE, Dey A, et al. Pwoteyin Bromodomain BRD4 dirije ak soutni diferansyasyon selil CD8 T pandan enfeksyon. J Exp Med. 2021;218(8):e20202512.

42. Hu JL, Wang W, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR, et al. CAF yo sekrete exosomes ankouraje metastaz ak rezistans chimyoterapi nan amelyore tij selil ak tranzisyon epithelial-mesenchymal nan kansè kolorektal. Mòl kansè. 2019;18(1):91.

43. Ren J, Ding L, Zhang D, Shi G, Xu Q, Shen S, et al. Fibroblast ki asosye ak karsinom ankouraje tij ak chimyorezistans kansè kolorektal lè yo transfere lncRNA H19 exosomal. Theranostics. 2018;8(14):3932–48.

44. Deng X, Ruan H, Zhang X, Xu X, Zhu Y, Peng H, et al. Long noncoding RNA CCAL transfere soti nan fibroblast pa exosomes ankouraje chemoresistance nan selil kansè kolorektal. Int J Kansè. 2020;146(6):1700–16.

45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Wu L, Zhang C, et al. LIF kontwole negatif timè-sipresè p53 jiska Stat3/ID1/MDM2 nan kansè kolorektal. Nat Commun. 2014;5:5218.

46. ​​Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I, et al. Chanjman epijenetik kondui konvèsyon fibroblast yo nan fibroblast ki asosye ak kansè pwovasif. Nat Commun. 2015;6:10204.

47. Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S, et al. Aktivasyon koreksyon AZIN1 RNA se yon mekanis roman ki ankouraje potansyèl pwogrese fibroblast ki asosye ak kansè nan kansè kolorektal. Kansè Lett. 2019;444:127–35.

48. Lotti F, Jarrar AM, Pai RK, Hitomi M, Lathia J, Mace A, et al. Chimyoterapi aktive fibroblast ki asosye ak kansè nan kenbe selil ki inisye kansè kolorektal pa IL-17A. J Exp Med. 2013;210(13):2851–72.

49. Saw PE, Chen J, Song E. Vize CAF pou simonte rezistans terapetik antikansè. Tandans kansè. 2022;8(7):527–55.

50. Wang W, Cheng B, Yu Q. Kansè ki asosye fibroblasts kòm konplis yo bay rezistans ki ka geri ou nan kansè. Reziste dwòg kansè. 2022;5:889–901.

51. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. TGF byoloji nan pwogresyon kansè ak imunoterapi. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):9–34.

52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI, et al. Aktivatè transkripsyon Gli2 a modile siyal reseptè selil T yo atravè atenuasyon aktivite AP -1 ak NFκB. J Cell Sci. 2015;128(11):2085–95.

53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J, et al. Siyal Lerison pwovoke ekspresyon PD-L1 ak pwopagasyon selil timè nan kansè nan gastric. Oncotarget. 2018;9(100):37439.

54. Furler RL, Uittenbogaart CH. GLI2 kontwole TGF- 1 nan selil T CD4+ imen yo: enplikasyon nan kansè ak patojèn VIH. PLoS YONN. 2012;7(7): e40874.

55. Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Hedgehog/GLI siyal nan iminite timè-nouvo opòtinite terapetik ak enplikasyon klinik. Siyal Kominote selilè. 2019;17(1):172.

56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J, et al. Rediksyon ipoksi vize retabli enflamasyon selil T ak sansibilize kansè pwostat nan imunoterapi. J Clin Invest. 2018;128(11):5137–49.

57. Ni J, Wang X, Stojanovic A, Zhang Q, Wincher M, Buhler L, et al. Sekans RNA yon sèl selil nan selil NK ki enfiltre timè yo revele ke anpèchman faktè transcription HIF-1alfa debouche aktivite selil NK yo. Iminite. 2020;52(6):1075–87.

58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. Yon mekanis nan ipoksi-medyatè chape soti nan iminite adaptasyon nan selil kansè yo. Kansè Res. 2014;74(3):665–74.

59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL, et al. Estrès mitokondriyo pwovoke pa eksitasyon kontinyèl anba ipoksi rapidman kondwi fatig T-selil. Nat Immunol. 2021;22(2):205–15.

60. Wang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB, et al. LRG1 ankouraje anjyogenesis pa modulation endothelial TGF-siyal. Lanati. 2013;499(7458):306–11.

61. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: yon jwè émergentes nan patojèn maladi. J Biomed Sci. 2022;29(1):6.

62. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J, et al. ADN nan pyèj ekstraselilè netrofil ankouraje metastaz kansè atravè CCDC25. Lanati. 2020;583(7814):133–8.

63. Hedrick CC, Malanchi I. Neutrophils nan kansè: heterogeneous ak plizyè aspè. Nat Rev Immunol. 2022;22(3):173–87.

64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y, et al. Karakterize divèsite nan mikwo-anviwònman timè-iminitè a nan subklas diferan nan adenokarcinom gastroesophageal. Ann Oncol. 2020;31(8):1011–20.

65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S, et al. Timè frèt: yon defi terapetik pou imunoterapi. Avant Immunol. 2019;10:168.

66. Havel JJ, Chowell D, Chan TA. Peyizaj la evolye nan biomarqueurs pou imunoterapi inhibitor pòs. Nat Rev Kansè. 2019;19(3):133–50.

67. Sorokin L. Enpak matris ekstraselilè a sou enflamasyon. Nat Rev Immunol. 2010;10(10):712–23.

68. Joyce JA, Fearon DT. Esklizyon selil T, privilèj iminitè, ak mikroanvironman timè a. Syans. 2015;348(6230):74–80.

69. Barrett RL, Pure E. Fibroblast ki asosye ak kansè ak enfliyans yo sou iminite timè ak imunoterapi. Elife. 2020;9:e57243.

70. Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. Fibroblast ki asosye ak kansè yo aktive nan neoplasi incipient pou òkestre enflamasyon pwomouvwa timè nan yon fason ki depann de NF-kappaB. Selil kansè. 2010;17(2):135–47.

71. Sanz-Moreno V, Gaggioli C, Yeo M, Albrengues J, Wallberg F, Viros A, et al. ROCK ak siyal JAK1 kolabore pou kontwole kontraktilite aktomyozin nan selil timè ak stroma. Selil kansè. 2011;20(2):229–45.

72. Thomas DA, Massague J. TGF-beta dirèkteman vize fonksyon selil T sitotoksik pandan levasyon timè siveyans iminitè. Selil kansè. 2005;8(5):369–80.

73. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Fibroblast ki asosye ak kansè yo pwovoke efase antijèn espesifik nan Selil CD8+T pou pwoteje selil timè yo. Nat Commun. 2018;9(1):948.

74. Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Flieswasser T, Deben C, Van den Bossche J, et al. Devwale yon CD70-sous-ansanm pozitif fibroblast ki asosye ak kansè ki make pa aktivite pro-migrasyon ak akimilasyon pwospere regilasyon selil T. Onkoimunoloji. 2018;7(7): e1440167.

75. Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM, et al. Selil T regilasyon ki gonfle timè yo ankouraje metastaz kansè nan mamè atravè siyal RANKL-RANK. Lanati. 2011;470(7335):548–53.

76. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW, et al. Selil souch mezenchymal ki nan stroma timè ankouraje metastaz kansè nan tete. Lanati. 2007;449(7162):557–63.

77. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Konvèsyon periferik CD4+CD25- selil T nayif nan CD4+CD{25+ selil T regilasyon pa endiksyon TGF-beta nan faktè transcription Foxp3. J Exp Med. 2003;198(12):1875–86.

78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M, et al. Laktat modulation CD4(+) T-selil polarizasyon ak pwovoke yon anviwònman imunosuppressive, ki soutni pwogresyon karsinom pwostat atravè aks TLR8/miR21. Onkogene. 2019;38(19):3681–95.

79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W, et al. TGF-beta siprime tip 2 iminite nan kansè. Lanati. 2020;587(7832):115–20.

80. Yang X, Lin Y, Shi Y, Li B, Liu W, Yin W, et al. FAP fè pwomosyon imunosup presyon pa fibroblast ki asosye ak kansè nan mikroanvironman timè a atravè siyal STAT3-CCL2. Èske Res. 2016;76(14):4124–35.

81. Lin Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu W, Mao L, et al. CAF yo fòme selil suppressor ki sòti nan myeloid pou ankouraje kolanjyokarsinòm entraepatik yo grasa 5-lipoxygenase. Epatoloji. 2022;75(1):28–42.

82. Yang W, Feng Y, Zhou J, Cheung OK, Cao J, Wang J, et al. Yon inibitè HDAC8 selektif potensiye iminite antitumoral ak efikasite nan blokaj iminitè yo nan karsinom epatoselilè. Sci Transl Med. 2021;13(588):eaaz6804.

83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS, et al. Vize WNT2 ki sekrete ak fibroblast ki asosye ak kansè nan retabli iminite anti-tumeur nan selil dendritik. Zantray. 2022;71(2):333–44.

84. Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang W, O'Brien SA, et al. Analiz sèl-selil enfòme mekanis nan terapi ki vize myeloid nan kansè nan kolon. Selil. 2020;181(2):442–59.

85. Zhang R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X, et al. Fibroblast ki asosye ak kansè amelyore anrichisman makrofaj ki asosye ak timè ak siprime fonksyon selil NK nan kansè kolorektal. Lanmò selil Dis. 2019;10(4):273.

86. Munir H, Jones JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP, et al. Stromal-kondwi ak Amyloid beta-depandan endiksyon nan pyèj ekstraselilè netrofil modile kwasans timè. Nat Commun. 2021;12(1):683.

87. Li T, Yi S, Liu W, Jia C, Wang G, Hua X, et al. Fibroblast ki sòti nan karsinom kolorektal modil fenotip selil asasen natirèl ak sitotoksisite antitumor. Med Oncol. 2013;30(3):663.

88. Li T, Yang Y, Hua X, Wang G, Liu W, Jia C, et al. Fibroblast ki asosye ak karsinom epatoselilè deklanche disfonksyon selil NK atravè PGE2 ak IDO. Kansè Lett. 2012;318(2):154–61.

89. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M, et al. Fibroblast ki asosye ak melanom yo modile fenotip selil NK ak sitotoksisite antitumoral. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(49):20847–52.

90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM, et al. Diferans ekspresyon jèn nan timè-enfiltre CD33(+) selil myeloid nan kansè kolorektal avanse-parapò ak etap bonè. Kansè Immunol Immunother. 2021;70(3):803–15.

91. Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. Vire timè frèt cho: soti nan mekanis molekilè nan aplikasyon klinik. Tandans Immunol. 2022;43(7):523–45.

92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV, et al. Dòz pasajè ki ba ajan demetilasyon ADN fè efè antitumoral dirab sou selil timè ematolojik ak epitelyal yo. Selil kansè. 2012;21(3):430–46.

93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B, et al. Anpeche metilation ADN lakòz yon repons entèferon nan kansè atravè dsRNA ki gen ladan retroviris andojèn. Selil. 2015;162(5):974–86.

94. Wrangle J, Wang W, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F, et al. Chanjman nan repons iminitè kansè nan poumon ki pa ti selil ak azacytidine. Oncotarget. 2013;4(11):2067–79.

95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mulé JJ, Barber GN. Suppression nan siyal STING atravè silans epigenetik ak mitasyon missense anpeche pwodiksyon cytokine domaj ADN. Onkogene. 2018;37(15):2037–51.

96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK, et al. Suppression nan STING ki asosye ak pèt LKB1 nan kansè nan poumon KRAS-kondwi. Diskou kansè. 2019;9(1):34–45.

97. Xia T, Konno H, Barber GN. Pèt frekans nan siyal STING nan melanom korelasyon ak sansiblite nan onkolysis viral. Èske Res. 2016;76(22):6747–59.

98. Xia T, Konno H, Ahn J, Barber GN. Déréglementation nan siyal STING nan kansòm kolorektal kontrent repons domaj ADN ak korelasyon ak tumorigenesis. Rep. selil 2016;14(2):282–97.

99. Janin M, Esteller M. Epigenetic Awakening nan mimik viral nan kansè. Diskou kansè. 2020;10(9):1258–60.

100. Chen R, Ishak CA, De Carvalho DD. Retroelements andojèn ak repons mimik viral nan terapi kansè ak omeyostazi selilè. Diskou kansè. 2021;11(11):2707–25.

101. Roulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY, et al. Ajan demethylating ADN vize selil kansè kolorektal yo lè yo pwovoke mimik viral pa transkripsyon andojèn yo. Selil. 2015;162(5):961–73.

102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. Ablation LSD1 stimul iminite anti-timè ak pèmèt blokaj pòs. Selil. 2018;174(3):549–63.

103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y, et al. Anpèchman EZH2 aktive yon aks estrès dsRNA-STING-interferon ki potansye repons a bloke PD-1 pòs kontwòl nan kansè pwostat. Nat Kansè. 2021;2(4):444–56.

104. Cuellar TL, Herzner AM, Zhang X, Goyal Y, Watanabe C, Friedman BA, et al. Silans retrotransposons pa SETDB1 inibit repons entèferon an nan lesemi myeloid egi. J Cell Biol. 2017;216(11):3535–49.

105. Goh JY, Feng M, Wang W, Oguz G, Yatim S, Lee PL, et al. Anplifikasyon kwomozòm 1q21.3 se yon biomarker trackable ak sib aksyon pou repetition kansè nan tete. Nat Med. 2017;23(11):1319–30.

106. Grifn GK, Wu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Davis T, et al. Silansman epigenetik pa SETDB1 siprime timè iminojenisite intrinsèque. Lanati. 2021;595(7866):309–14.

107. Zhang SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH, et al. KDM5B ankouraje evazyon iminitè pa rekrite SETDB1 pou fè silans retroelements. Lanati. 2021;598(7882):682–7.

108. Adoue V, Binet B, Malbec A, Fourquet J, Romagnoli P, van Meerwijk JPM, et al. Istòn methyltransferase SETDB1 kontwole entegrite liy selil T helper nan reprime retroviris andojèn yo. Iminite. 2019;50(3):629–44.

109. Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR, et al. Pwofil mRNA ki gen rapò ak IFN-gama predi repons klinik nan blokaj PD-1. J Clin Invest. 2017;127(8):2930–40.

110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Silansman epijenetik nan chemokines TH1-tip fòme iminite timè ak imunoterapi. Lanati. 2015;527(7577):249–53.

111. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Mitasyon chofè epijenetik nan ARID1A fòme fenotip iminitè kansè ak imunoterapi. J Clin Investig. 2020;130(5):2712–26.

112. Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. EZH2-medyatè inaktivasyon nan siyal IFN-gamma-JAK-STAT1 se yon sib efikas ki ka geri nan kansè pwostat MYC-kondwi. Rep. selil 2014;8(1):204–16.

113. Ong LT, Lee WC, Ma S, Oguz G, Niu Z, Bao Y, et al. Siyal STING depandan IFI16-se yon regilatè enpòtan anpil nan repons iminitè anti-HER2 nan kansè nan tete HER2+. Proc Natl Acad Sci USA. 2022;119(31): e2201376119.

114. Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, Ruiz-Cabello F, et al. Ekspresyon antijèn HLA klas I ak restorasyon repons CTL espesifik antijèn nan selil melanom apre tretman 5-aza-2'-deoxycytidine. Int J Kansè. 2001;94(2):243–51.Paj 16 nan 17 Cheng et al. Journal of Byomedikal Syans (2023) 30:1

115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R, et al. Anpeche methylation ADN aktive antijèn kansè nan tèstikul ak ekspresyon nan pwosesis antijèn ak machin prezantasyon nan selil kansè nan kolon ak ovè. PLoS YONN. 2017;12:e0179501.

116. Karpf AR, Bai S, James SR, Mohler JL, Wilson EM. Ogmantasyon ekspresyon koregulatè reseptè androjèn MAGE-11 nan kansè pwostat pa ipometilasyon ADN ak AMP siklik. Mol kansè Res. 2009;7(4):523–35.

117. De Smet C, Loriot A, Boon T. Mekanis depandan pwomotè ki mennen ale nan ipometilasyon selektif nan rejyon 5' jèn MAGE-A1 nan selil timè yo. Mol selil Biol. 2004;24(11):4781–90.

118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R, et al. Amelyorasyon epigenetik nan pwosesis antijèn ak prezantasyon fè pwomosyon rekonesans iminitè nan timè. Èske Res. 2008;68(23):9601–7.

119. Lim AR, Rathmell WK, Rathmell JC. Mikro-anviwònman timè a se yon baryè metabolik pou selil T efèktè yo ak imunoterapi. Elife. 2020;9:e55185.

120. Wherry EJ, Kurachi M. Insights molekilè ak selilè nan fatig selil T. Nat Rev Immunol. 2015;15(8):486–99.

121. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. T selil diferansyasyon nan enfeksyon kwonik ak kansè: adaptasyon fonksyonèl oswa fatig? Nat Rev Immunol. 2014;14(11):768–74.

122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Sous-ansanm nan selil T CD8(+) ki fin itilize diferan medyatè kontwòl timè epi reponn a blokaj pòs. Nat Immunol. 2019;20(3):326–36.

123. Pauken KE, Sammons MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O, et al. Estabilite epijenetik selil T ki fin itilize yo limite rezistans nan re-dinamize pa bloke PD-1. Syans. 2016;354(6316):1160–5.

124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB, et al. Peyizaj la epigenetik nan fatig selil T. Syans. 2016;354(6316):1165–9.

125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Ray JP, de Boer CG, Jenkins RW, et al. Defini eta selil T ki asosye ak repons a imunoterapi pòch nan melanom. Selil. 2018;175(4):998–1013.

126. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P, et al. Pwogram epigenetik de novo anpeche PD-1 bloke-medyatè rajenisman selil T yo. Selil. 2017;170(1):142–57.