Fonksyon molekilè Ceruloplasmin nan Patoloji Metabolik Pati 1

Résumé:

Ceruloplasmin (CP) se yon oksidaz multicopper ak antioksidan ki pwodui sitou nan fwa a. CP pa sèlman jwe yon wòl enpòtan nan balans metabolik kwiv ak fè atravè fonksyon oksidaz li yo, men tou montre aktivite antioksidan.

Oksidaz Copper se yon anzim enpòtan ki jwe yon wòl enpòtan nan pwosesis fizyolojik imen. Li patisipe nan anpil reyaksyon byochimik enpòtan, ki gen ladan pwosesis memwa.

Nan dènye ane yo, syantis yo te dekouvri yon koneksyon sere ant oksidaz kwiv ak memwa. Etid yo montre ke oksidaz kwiv nan sèvo a ka akselere koneksyon newòn yo epi jwe yon wòl enpòtan nan amelyore memwa a kout tèm. Anplis de sa, li ka ede tou amelyore itilizasyon kò a nan oksijèn, kidonk amelyore iminite kò a.

Akòz wòl enpòtan nan oksidaz kwiv nan kò imen an, anpil etid medikal ap chèche fason pou ogmante konsantrasyon li yo. Koulye a, kominote medikal la jeneralman kwè ke konsome ase kòb kwiv mete nan rejim alimantè a ka ogmante konsantrasyon li yo. An menm tan an, anpil syantis medikal ap etidye tou ki jan yo ogmante konsantrasyon nan oksidaz kòb kwiv mete atravè wout dwòg.

Nan ti bout tan, gen yon koneksyon pozitif ant oksidaz kwiv ak memwa. Atravè rejim alimantè apwopriye ak tretman dwòg, nou ka aktivman kontwole konsantrasyon an nan oksidaz kwiv, kidonk ede amelyore memwa ak iminite kò a. Sa a montre ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa paske Cistanche deserticola se yon medikaman tradisyonèl Chinwa ak anpil efè inik, youn nan yo se amelyore memwa. Efikasite a nan Cistanche soti nan engredyan yo divès kalite aktif li genyen, ki gen ladan asid tannik, polisakarid, glikozid flavonoid, elatriye engredyan sa yo ka ankouraje sante nan sèvo nan divès fason.

Klike sou Konnen fason pou amelyore memwa

Anplis de sa, CP se yon pwoteyin egi-faz. Anplis ke yo asosye ak aceruloplasminemi ak maladi neurodegenerative tankou maladi Wilson, maladi alzayme, ak maladi Parkinson, CP jwe tou yon wòl enpòtan nan maladi metabolik, ki se koze pa maladi metabolik ak metabolis wòdpòte, sitou ki gen ladan dyabèt, obezite, ipèlipidemi, elatriye. Ki baze sou fonksyon fizyolojik CP, nou bay yon BECA de asosyasyon dyabèt tip 2, obezite, ipèlipidemi, maladi kardyovaskulèr, estrès oksidatif CP, enflamasyon, ak metabolis kwiv ak fè.

Etid yo montre ke maladi metabolik yo gen rapò sere ak enflamasyon sistemik, estrès oksidatif, ak maladi nan metabolis kwiv ak fè. Se poutèt sa, nou konkli ke CP, ki ka diminye fòmasyon nan radikal gratis nan tisi, ka pwovoke pandan enflamasyon ak enfeksyon, epi li ka korije maladi tematik nan kòb kwiv mete ak fè, gen efè pwoteksyon ak dyagnostik sou maladi metabolik.

Mo kle: ceruloplasmin, fonksyon fizyolojik, fè, estrès oksidatif, eta enflamatwa, maladi metabolik.

Entwodiksyon

Ceruloplasmin (CP), ke yo rele tou oksidaz kòb kwiv mete, se yon glikoprotein kòb kwiv mete ble (Cu) ki te premye pirifye nan serik imen a2-globulin an 1948 pa Holmberg ak Laurell.

CP egziste nan de izoform molekilè: sekrete CP (sCP) ak amembrane glycosylphosphatidylinositol (GPI) -anchored fòm CP (GPI-CP); sCP se sitou pwodwi pa fwa a, 1,2 pandan y ap GPI-CP yo te jwenn nan selil glial ak sustentacular.3 CP gen plizyè fonksyon fizyolojik (Figi 1).

Li pote 40-70% nan Cu nan plasma epi li jwe wòl enpòtan nan transpò Cu, fè (Fe) règleman, gratis radikal scavenging, ak pwosesis antioksidan. Li katalize tou oksidasyon yon varyete de substrats, tankou Cu, Fe, ak lòt substrats òganik.

Li gen yon relasyon sere ak maladi Wilson, aceruloplasminemi maladi neurodegenerative, ak lòt maladi.4–6Prèv k ap grandi montre ke metabolis an nòmal nan Cu ak Fe, osi byen ke ekspresyon an nòmal nan CP, te obsève nan maladi metabolik tankou dyabèt ak obezite,7. ,8 ki endike ke CP ka gen dyagnostik ak terapetik potansyèl nan maladi metabolik.

Isit la, nou rezime dènye etid yo sou CP epi diskite sou wòl li nan maladi metabolik yo.

CP Estrikti ak Distribisyon

Jèn CP imen an, ki chita sou kwomozòm 8, se 65 kb nan longè e li gen 20 ekson.9 Pwoteyin CP imen an se yon chèn sèlpolypeptide ki konpoze de 1046 asid amine ak 4 glukozamin oligosakarid, ak yon pwa molekilè relatif apeprè 132 kDa.10

Beta-strand la ak beta-vire konte pou apeprè 50% nan chèn peptide CP a ak prèske pa gen okenn estrikti helix. Yon sèl chèn polypeptide ka idrolize pa pwoteaz nan 3 gwoup inite izomòfik.

Pwa molekilè relatif yo se 67 kDa (480 résidus asid amine), 50 kDa (405 résidus asid amine), ak 19 kDa (159 résidus asid amine). Nan chèn polypeptide konplè a, twa inite yo konekte pa yon sèl résidus asid amine, arginine R ak lizin K.11.

Estrikti 3D CP a montre nan Figi 2. CP gen sis domèn kontra enfòmèl ant ki ka mare ak sis atòm Cu, ak twa nan sis atòm Cu sa yo egziste nan dezyèm, katriyèm, ak sizyèm domèn yo kòm fòm mononikleyè, ki se twa "tip I". Cu (T1Cu)".

Lòt twa atòm Cu tou fòme yon grap trinikleyè Cu nan koòdone nan premye ak sizyèm domèn estriktirèl yo, ki se youn "tip II Cu (T2Cu)" ak de "tip III Cu (T3Cu)".

Trinuclear Cu grap pa sèlman jwe yon wòl enpòtan nan aktivite katalitik nan CP, men tou kontribye nan estabilite nan estrikti CP a.12-14 CP a ki konbine avèk sis Cu trè enstab epi pèdi omwen yon T1Cu nan mwens pase yon jou nan. 37 degre, pandan y ap trinuclear Cu grap rete entak. Anplis Cu bindingsites, CP tou gen metal ion obligatwa sit tankou sodyòm, Fe, kalsyòm, ak sou sa.

CP nan vertebre se sitou sentèz pa fwa a; grès, sèvo, plasenta, sak jònze, tete, ren, ak selil Sertoli kapab tou fè sentèz CP poukont yo.8,10 Premyèman, pro-CP sentèz nan retikul andoplasmik (ER) nan epatosit epi li konbine avèk Cu nan aparèy Golgi a pou fòme. total CP.

CP transpòte soti nan fwa a atravè sikilasyon jeneral ak enjere pa lòt tisi ak ògàn, oswa elimine dirèkteman nan kòlè a nan poupou yo.15-17 CP pwodui tou nan pwosesis enflamasyon macrophage ak monosit nan san an.18,19 Arner et al20 te jwenn ke tisi adipoz kiltive te kapab sekrete CP e ke nivo CP te pi wo nan tisi adipoz moun ki obèz.

Li te sijere ke CP ta ka itilize kòm yon nouvo faktè adipoz. Nivo nòmal sikilasyon plasma CP nan granmoun se apeprè 300 mg/L, ak apo-CPkont pou apeprè 10% nan total la; apo-CP se enstab epi li pa gen okenn aktivite katalitik anzim, epi li dekonpoze ak metabolize rapidman apre mwatye lavi.4 CP nan plasma se sitou sekrete ak sentèz pa fwa a epi li pa ka pase nan baryè san-sèvo.

CP sentèz nan sèvo a se sitou nan fòm glycosylphosphatidylinositols ak mare nan manbràn astrocytes.21,22 Yon etid te jwenn ke CP nan sèvo a asosye ak neurodegeneration, tankou maladi Parkinson ak maladi alzayme a.23,24 Nan serom la. nan pasyan AD, byenke konsantrasyon nan CP pa t diferan de kontwòl sante, estrikti nan CP te fragmenté, sa ki lakòz aktivite chanje nan CP.

Aktivite CP ki pi ba yo te jwenn menm jan an nan CSF pasyan AD yo.25 Chanjman sa a ka koze pa domaj oksidatif ki soti nan Cu ki pa kòrèk oswa ki twò chaje nan pwoteyin nan, pa regilasyon anzim oksidatif ki mennen nan ogmante estrès oksidatif, oswa pa downregulation nan anzim ki kontwole oksidatif. estrès.26–28

GPI-CP eksprime nan sèvo a ak nan larat, ren, kè, fwa, ak tèstikul an relativman ti kantite.29 Aktivite a ak nivo CP depann de plizyè gwo faktè, tankou deficiency Cu, sitokin enflamatwa, ak estwojèn pwojestewòn.

Malgre ke etid sou Cu radyoaktif yo montre ke Cu pa afekte pousantaj sentèz oswa to sekresyon nan CP, CP se trè sansib a deficiency Cu. Anba kondisyon fizyolojik nòmal, ogmantasyon nan rezèv Cu nan fwa a ka lakòz yon ogmantasyon ki pèsistan nan konsantrasyon CP, ak diminisyon nan konsantrasyon CP yo pral enpòtan lè rezèv Cu yo manke.30,31

Nan faz egi a, kòm yon faktè enflamatwa, nivo CP ogmante akòz repons lan nan enfeksyon ak enflamasyon.32 Wòl CP nan iminite kò a ka gen rapò ak eliminasyon an nan radikal gratis, oksidasyon an ak apoptoz nan granulosit netrofil, ak la. pwosesis enflamatwa.2,33,34 Etid yo te jwenn ke estwojèn ka ogmante sentèz la nan CP; ak nivo estwojèn ki wo pandan gwosès, konsantrasyon nan CP ka ogmante 3- a 4-pliye.35

Nan lòt men an, Guller et alsuggested ke ekspresyon nan segondè nan CP nan preeklanpsi gen rapò ak wòl li nan soulaje blesi repèfizyon, ak Fe oxidaseactivity.36 Dey et al37 te jwenn ke CP ka predi devlopman nan preeklanpsi.

Malgre ke anpil rechèch toujou nesesè pou eksplore wòl egzak CP nan gwosès, li ka bay yon nouvo direksyon rechèch pou dyagnostik ak tretman maladi jinekolojik.

Fonksyon fizyolojik nan aktivite CPEnzyme

CP se yon manm nan fanmi milti-Cu oksidaz ak youn nan kèk anzim enpòtan nan fanmi sa a ki ka mare oksijèn molekilè epi redwi li nan dlo.

Elektwon substrate yo ka resevwa nan yon sèl sant Cu ion li yo ak transfere nan sant iyon milti-Cu pou lyezon oksijèn molekilè ak rediksyon nan dlo.38

Nan pwosesis sa a, atòm Cu nan CP sibi aranjman lineyè yon inite fonksyonèl nan sant redox, ak sit la T2/3 nan inite fonksyonèl la ka pran yon sèl elèktron nan substra a, transpòte li nan gwoup la tricyclic, epi sèvi ak theobtained elèktron. diminye oksijèn molekilè a nan dlo39 jan yo montre nan Figi 3.

Pandan transfòmasyon nan sit T2/3 nan sit kosyon oksijèn, elektwon yo nan CP ka konsome ak oksidasyon divès kalite substrats san yo pa lage espès oksijèn reyaktif (ROS). Iyon metal, tankou Cu ak Fe, ka itilize kòm substra.

CPka okside Fe2+ ak Cu1+ nan Fe3+ ak Cu2+, respektivman,40 pou yo ka transpòte ak metabolize nan kò a. Anplis de sa, CP gen efè amine oksidaz sou lòt substrats òganik, tankou phenylenediamine.41

Aksyon amine oksidaz nan CP ka oksidasyon molekilè oksijèn nan dlo oswa oksijene idwojèn.

Lè valè pH sistèm reyaksyon an se 5.2, aktivite li se pi bon an, ak konsantrasyon nòmal fizyolojik nan iyon klori jwe yon wòl fò nan pwomosyon amine oksidaz.42 CP gen efè oksidaz nan catekol ak analogue li yo, tankou asdopamine, epinephrine, norepinephrine, 5-hydroxytryptamine, ak triptofan.40,43

Estabilite Cu ak Fe

Cu ak Fe se metal esansyèl ki egziste nan yon eta soksid epi ki gen gwo aktivite redox kòm faktè oksilyè anzim; pli lwen, Cu ak Fe kominike youn ak lòt nan metabolis.44,45

Defisi oswa depase tou de eleman yo ka mennen nan andikap fonksyon selilè, ki pral evantyèlman mennen nan lanmò selil.46,47 CP patisipe nan pwosesis Cu ak Fetransport, epi li kapab oksidasyon Fe2+. Fe3+, ki fasilite enkòporasyon lèt la nan transferin (TF), jan yo montre nan Figi 4.

CP jwe yon wòl enpòtan nan metabolis Cu. Cu nan rejim alimantè a sitou absòbe nan san an atravè ATP7A (yon anzim ATP kalite P) nan ti trip la, li mare ak albumin oswa -2 makroglobulin, epi li delivre tohepatocytes pa Cu transporter 1 (CTR1).48– 50

Apre yo fin antre nan epatosit, CTR1 bay Cu bay chaperone Copper pou superoksid dismutase; COX17 transfere Cu nan mitokondri pou fè sentèz sitokrom oksidaz; antioxydantprotein 1 (Atox1), kòm yon chaperone molekilè Cu, dirije Cu nan ATP7B (pwoteyin maladi Wilson) nan trans-Golginetwork (TGN) ak Lè sa a, enkòpore Cu nan CP.51,52.

Anplis de sa, ATP7B transmèt twòp manbràn tubul Cu ak medyatè eskresyon an nan Cu nan bile.53,54 CP obligatwa ak Cu se konpayi asirans prensipal la nan Cu nan serom.Lè CP rive nan sifas la nan selil sib, li reyaji ak reseptè korespondan yo lage. Cu, ki absòbe ak itilize pa selil sib yo. Atravè obligatwa a ak lage nan Cu pa CP, se distribisyon an nan Cu nan thebody reyalize.44

CP san Liaison Cu se yon pwoteyin allosteric, ki mennen nan chanjman nan sedimantasyon an ak mobilite elektwoforèz lè li mare nan Cu, men estrikti segondè a rete san okenn chanjman.

Aktivite allosteric sa a pa sèlman degaje li nan ER nan epatosit, men tou li pwoteje li kont anviwònman asid ki te koze pa kòlè. Nan pwosesis ki vin apre a, estrikti a ka toujou konbine avèk Cu, ki endike ke estrikti nan CP san Cu pral afekte metabolis Cu.55.

Cu ki pa mare ak ceruloplasmin (nCp-Cu), ke yo rele tou "gratis" Cu, ka mare ak albumin (oswa albumin serom imen), alfa-2-makroglobulin (yo rapòte tou kòm trankopprin), ak karsinom selil squamous. Liaison sa yo fòme yon pisin échangeable Cu.

Cu omeyostaz se byen reglemante nan kò a. Ogmantasyon nan exchangeablenCp-Cu se yon sentòm dezòd omeyostatik sa a. Si se pa estriktirèl mare nan anzim la oswa kowòdone pa pwoteyin, Cu jenere radikal gratis atravè reyaksyon Harper-Weiss oswa Fenton.

Nivo nòmal nCp-Cu yo te rapòte dènyèman nan maladi Parkinson ak dyabèt, osi byen ke nan anòmal nan repons egi enflamatwa ak blesi konjesyon serebral.56

For more information:1950477648nn@gmail.com