Mekanis molekilè nan maladi metabolis lipid nan maladi ren kwonik

Kontakte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Imèl:audrey.hu@wecistanche.com

Hamid Moradi et al

1. REZIME

Maladi ren kwonik (CKD) se yon kondisyon pwogresif ki make pa domaj ren pwolonje ki ak yon sèten tan ka mennen nan fen etap maladi ren (ESRD). CKD ka klase nan diferan etap ki baze sou limit nan domaj ren ak degre nan malfonksyònman ren ak ESRD ki mande terapi ranplasman ren konsidere kòm etap final la. Li enpòtan sonje ke CKD nan tout fòm li yo asosye ak ateroskleroz akselere, maladi kadyovaskilè (CV) ak move rezilta CV. Pandan ke yon kantite faktè kontribye nan gwo risk pou mòtalite CV nan popilasyon pasyan sa a, dyslipidemia konsidere kòm yon jwè kle nan patojèn nan maladi CV nan CKD. Mekanis molekilè ki responsab maladi CKD ki asosye ak lipid yo inik ak anpil enfliyans sou etap maladi ren, prezans, ak degre proteinuria, ak nan pasyan ki gen ESRD, modalités nan terapi ranplasman ren. Atik sa a bay yon BECA detaye sou mekanis molekilè ki lakòz dislipidemi ak nati maladi lipid ki asosye ak CKD ak ESRD.

Cistanche deserticola anpeche maladi ren, klike la pou jwenn echantiyon an

2. ENTWODIKSYON

Prévalence de maladi ren kwonik (CKD) kontinye ap ogmante atravè lemond e li estime ke gen apeprè 25 milyon pasyan ki gen CKD modere ak grav (etap III-V) nan Etazini (US) (1). Anplis de sa, dènye estimasyon pwojeksyon yo endike ke Lachin ka gen yon pi wo prévalence de pasyan ki gen CKD pase US la nan fiti prè (2, 3). Se poutèt sa, CKD se yon epidemi mondyal ak konsekans enpòtan nan sosyete a, swen sante ak ekonomik, enpak konplè ki rete yo dwe konplètman reyalize. Li enpòtan sonje ke pandan ke pèt pwogresif nan fonksyon ren nan CKD se yon kontribitè enpòtan nan morbidite ak mòtalite, majorite nan pasyan sa yo mourir nan maladi CV ak konplikasyon li yo olye ke ensifizans ren (4). Se poutèt sa, konprann mekanis ki responsab maladi CV ak mòtalite ki asosye ak CKD gen anpil valè prevantif ak terapetik. Nan sans sa a, li se byen li te ye ke maladi ren ak aksidan yo asosye ak chanjman sibstansyèl nan metabolis lipid ak pwofil lipoprotein plasma. Pandan ke CVD ki asosye ak CKD se konplèks ak anpil eleman kontribye nan patojèn li yo, li posib ke dislipidemi se youn nan faktè ki jwe yon wòl kozatif nan konplikasyon CV nan CKD ki gen ladan devlopman ak pwogresyon nan ateroskleroz (5) (6,). 7). Gen plizyè faktè enpòtan ki ka chanje metabolis lipid ak enfliyanse nati anomali lipid yo obsève nan pasyan ki gen CKD. Men sa yo enkli etap ak severite maladi ren, prezans ak degre proteinuria, ak karakteristik inik nan chak modalité nan terapi ranplasman ren. Pandan ke nou pral yon ti tan mansyone kèk nan karakteristik inik nan dislipidemi ki asosye ak proteinuria ak modalite espesifik nan terapi ranplasman ren, yon diskisyon detaye sou sijè sa yo se pi lwen pase sijè ki abòde lan nan revizyon sa a. Nan maniskri sa a, nou bay yon apèsi sou nati maladi lipid ak mekanis molekilè ki responsab anomali sa yo nan pasyan ki gen CKD. faktè

3.1. Dislipidemi nan CKD ak ESRD

Dislipidemi nan majorite pasyan CKD san proteinuria enpòtan ak nan pasyan ESRD kenbe sou emodyaliz karakterize pa hyper-triglyceridemia, nivo plasma ki wo nan lipoprotein trè ba-dansite (VLDL), lipoprotein dansite entèmedyè (IDL) ak rès chylomicron, akimilasyon. nan lipid oksidize ak lipoprotein, konsantrasyon nan plasma ki ba nan apolipoprotein I (ApoAI) ak nivo kolestewòl lipoprotein wo dansite (HDL) (Figi 1) (8-10). Kontrèman ak pasyan ki gen gwo proteinuria ki gen ipèkolesterolemi, kolestewòl serik ak lipoprotein ba-dansite (LDL) valè kolestewòl yo souvan nan oswa anba limit nòmal yo nan pasyan ESRD yo kenbe sou emodyaliz ak pasyan CKD san proteinuri ranje nefrotik. Anplis de sa, LDL yo trè aterojenik epi li konsiste de patikil ti-dans ki gen kantite siyifikatif trigliserid rezidyèl (10-12). Anplis de sa, konsantrasyon plasma nan lipoprotein (a), (Lp (a)), espesyalman ba molekilè Lp (a), se elve epi kontribye nan risk pou yo evènman kadyovaskilè nan pasyan CKD / ESRD (13, 14). Sepandan, pasyan CKD ki gen proteinuria siyifikatif souvan montre ipèkolesterolemi ak konsantrasyon LDL plasman ki wo. Menm jan an tou, pèt pwoteyin nan likid dyaliz peritoneal ka lakòz hypercholesterolemia ak nivo LDL ki wo nan pasyan ESRD kenbe sou dyaliz peritoneal (15, 16). Finalman, nivo HDL nan plasma ogmante nan yon minorite nan pasyan ESRD ki montre yon risk paradoksal pi wo nan mòtalite jeneral ak kadyovaskilè (17).

3.1.1. Chanjman nan metabolis trigliserid ak trigliserid lipoprotein rich

Yo nan lòd yo konprann patojèn nan metabolis trigliserid nòmal nan CKD, nou bay yon apèsi tou kout sou pwosesis fizyolojik ki kle nan omeyostazi trigliserid nan kondisyon nòmal. Machin prensipal yo pou transpò ak livrezon trigliserid nan plasma a se lipoprotein trè ba-dansite (VLDL) ak chylomicrons. Lipoprotein trigliserid sa yo ki rich yo bay yon sous enpòtan nan asid gra pou selil/tisi nan kò a ki konte sou yo pou jenerasyon ak depo enèji. Asid gra ki absòbe nan trip la pa enterosit yo rasanble nan trigliserid epi yo enkòpore nan apolipoprotein B-40 (ApoB{-40) nan selil entesten yo ki fòme chylomicrons ki ap kòmanse yo ki answit lage nan sikilasyon lenfatik ak evantyèlman sistemik. Pandan se tan, trigliserid epatik yo pake ansanm ak ester kolestewòl ak fosfolipid nan apolipoprotein B-100 (ApoB{-100) pou fòme VLDL ki ap kòmanse ak lage nan sikilasyon an. Se nan serik la ke VLDL ak chylomicrons jwenn apolipoprotein E (ApoE) ak C (Apoc) nan lipoprotein kolestewòl ester ki gen gwo dansite -2 (HDL-2). Akizisyon de apolipoprotein sa yo se yon etap enpòtan nan metabolis nòmal lipoprotein trigliserid ki rich yo, paske li yo nan sifas endothelial nan kapilè yo depann de ApoE. Yon fwa mare nan andotelyo kapilè nan tisi periferik, anzim lipoprotein lipase (LPL), ki responsab pou idroliz nan kontni an trigliserid ak liberasyon nan asid gra nan lipoprotein sa yo, se aktive atravè apolipoprotein CII (ApoCII). Liberasyon asid gra atravè aksyon LPL mennen nan transfòmasyon VLDL nan lipoprotein dansite entèmedyè (IDL) ak chylomicron nan rès chylomicron. Pifò nan asid gra yo lage nan pwosesis sa a yo pran nan selil vwazen yo epi swa estoke oswa itilize kòm yon sous enèji. Pandan se tan, IDL ak rès chylomicron re-antre nan sikilasyon an kote rès chylomicron yo evantyèlman otorize pa lipoprotein ba-dansite (LDL) reseptè ki gen rapò ak pwoteyin (LRP). Nan ka IDL, li sibi plis chanjman lè trigliserid li yo ak fosfolipid sa yo echanje ak ester kolestewòl ki soti nan HDL -2 atravè aksyon an nan pwoteyin transfè ester kolestewòl (CETP). Anplis de sa, kontni an trigliserid ak fosfolipid nan IDL yo plis retire pa anzim lipase epatik la pou absorption pa fwa a. Dènye etap sa yo rezilta nan rediksyon nan eleman trigliserid ak anrichisman nan IDL ak ester kolestewòl ki mennen nan transfòmasyon li nan LDL, yon lipoprotein ki nòmalman pa gen kantite siyifikatif nan trigliserid. Li enpòtan pou sonje ke yon pati nan kontni VLDL sikile kapab tou otorize pa reseptè VLDL a, yon manm nan fanmi an reseptè LDL ki mare ak entèn VLDL. Reseptè sa a trè eksprime nan tisi tankou myosit ak adiposit ki konte sou trigliserid pou pwodiksyon ak depo enèji (18, 19).

benefis nan cistanche: trete maladi ren

Li se byen li te ye ke CKD asosye ak clearance ki gen pwoblèm nan chylomicrons, VLDLs, ak rès yo ki mennen nan yon ogmantasyon siyifikatif nan trigliserid yo serik (20). Gen plizyè mekanis molekilè ki eksplike anomali sa yo. Premyèman, gen yon rediksyon enpòtan nan reseptè VLDL ki ka mennen nan diminye clearance VLDL (21-23). Sa a te demontre nan etid ki itilize bèt ki gen CKD eksperimantal nan ki ekspresyon mRNA nan misk kadyak ak skelèt ak abondans pwoteyin nan reseptè VLDL yo te siyifikativman redwi lè yo konpare ak kontwòl (21). Rezilta sa yo plis sipòte pa prèv ki sot pase yo ki revele ke wo nivo VLDL ak chylomicron nan pasyan dyabetik ak CKD yo asosye ak diminye pwodiksyon epatik VLDL ApoB-100, kidonk idantifye diminye retire apolipoprotein olye ke ogmante sentèz, kòm yon gwo kòz. nan hypertriglyceridemia nan popilasyon pasyan sa a (24). Yon lòt mekanis kritik responsab pou hypertriglyceridemia nan CKD te siyifikativman redwi nivo anzim LPL ak aktivite (25, 26). Kòm etap ki limite vitès nan idroliz asid gra nan chylomicrons ak VLDL, LPL jwe yon wòl enpòtan nan trigliserid ak metabolis enèji. Menm jan ak reseptè VLDL a, LPL trè eksprime nan selil ki enplike nan metabolis enèji. Se anzim nan sentèz nan selil yo epi lage nan espas ekstraselilè kote li mare nan andotelyom nan kapilè atravè entèraksyon nan domèn pozitivman chaje eparin-obligatwa li yo ak pwoteoglikan silfat heparan ki chaje negatif (27). Sa a se sitou reyalize atravè glycosylphosphatidylinositol-anchored pwoteyin obligatwa 1 (GPIHBP1) ki ankre LPL sou andotelyo a nan adisyon a sèvi kòm ligand la pou obligatwa nan chylomicrons (28, 29). Sa a pèmèt LPL fè kontak ak medyasyon idroliz nan trigliserid nan chylomicrons ak VLDL. Fonksyon LPL anjeneral evalye pa mezire aktivite anzimatik li nan tisi oswa plasma heparin-trete paske eparin ka deloge ak lage LPL nan andotelyom la. Kòm mansyone pi bonè, kontni an ApoCII nan lipoprotein trigliserid ki rich jwe yon wòl kle nan pwosesis sa a pa aktive LPL. Sa a se kontrèman ak apolipoprotein CIII (ApoCIII) ki te montre yo anpeche fonksyon LPL. Mekanis molekilè ki kache ekspresyon LPL ak aktivite nan CKD yo se plizyè pli. Premyèman, rapò ApoCIII ak ApoCII siyifikativman ogmante nan pasyan ki gen CKD ki mennen nan yon efè an jeneral inhibition sou aktivite LPL (9, 30). Anplis de sa, ipèparatiroidism segondè, ki souvan rive nan CKD ak pwogresivman vin pi grav ak avanse maladi ren, yo te montre yo downregulate ekspresyon LPL mRNA ak abondans pwoteyin li yo nan bèt ki gen CKD eksperimantal (31-35). Enpak deleterize nan hyperparathyroidism sou nivo a LPL te konfime plis nan etid ki te montre ke aktivite lipolitik pòs-heparin plasma siyifikativman amelyore nan CKD-bèt ki te sibi parathyroidectomy (36). Yon lòt mekanis enpòtan ki responsab malfonksyònman LPL nan CKD se deficiency GPIHBP1. Kòm mansyone pi bonè, GPIHBP1 jwe yon wòl kle nan fonksyon LPL ak metabolis pa ancrage LPL nan andotelyom ak amelyore entèraksyon li yo ak lipoprotein trigliserid ki rich tankou chylomicrons. Li te montre ke bèt ki gen CKD eksperimantal gen yon rediksyon enpòtan nan ekspresyon mRNA ak abondans pwoteyin nan GPIHBP1 nan misk skelèt, myokad, ak tisi adipoz lè yo konpare ak kontwòl nòmal (37). Etid nan pasyan ki gen ESRD sou emodyaliz antretyen yo te konfime tou rediksyon an make nan plasma apre-eparin aktivite lipolitik (38-40). Yo panse ke antikoagulasyon eparin yo itilize pou anpeche kayo nan sikwi emodyaliz la lakòz lage ak degradasyon LPL nan andotelyom-bound ki finalman mennen nan deficiency LPL (41). Anplis de sa, eparinizasyon pasyan sou emodyaliz mennen nan liberasyon an nan pwoteyin ki tankou angiopoyetin (ANGPTL) 3 ak 4 ki an vire lakòz hypertriglyceridemia. ANGPTL4 se yon glikoprotein ki eksprime nan fwa, ti trip, misk skelèt, myokad, ak tisi adipoz (42, 43). Liaison ANGPTL4 pou LPL mennen nan konvèsyon LPL soti nan dimère aktif nan monomère inaktif, kidonk mennen nan anpèchman LPL. Kontinwe, regilasyon ANGPTL4 lakòz andikap nan VLDL ak metabolis chylomicron ak ankouraje hypertriglyceridemia nan inaktivasyon nan LPL. Li te montre ke nivo plasma ANGPTL4 nan pasyan ki gen ESRD sou emodyaliz antretyen yo plizyè pli pi wo pase matyè kontwòl ak korelasyon pozitivman ak nivo asid gra serik-gratis (44). Li enpòtan tou sonje ke ANGPTL4 inibit lipaz epatik, kidonk, limite retire kontni HDL ak IDL trigliserid pa fwa a ki ka plis ogmante konsantrasyon plasma trigliserid (45). Efè danjere ANGPTL4 ak ANGPTL3 sou LPL diminye pa GPIHBP1, ki estabilize anzim sa a epi anpeche anpèchman li yo (46). Se poutèt sa, ogmante konsantrasyon serik nan ANGPTL4 ak 3 akonpaye ak abondans pwoteyin redwi nan GPIHBP1 travay ansanm pou lakòz siyifikatif malfonksyònman LPL nan CKD ak ESRD (47). Li ta dwe remake tou ke lòt faktè ki diminye ekspresyon ak aktivite LPL tankou rezistans ensilin, aktivite fizik redwi, ak diminye konvèsyon tiwoksin (T4) nan triyodotironin (T3) souvan rive nan CKD avanse epi kidonk ka kontribye nan defisi LPL (48). –51). Yon lòt mekanis enpòtan ki responsab metabolis trigliserid nòmal nan CKD se deficiency pwoteyin ki gen rapò ak reseptè LDL (LRP). Epatik LRP ekspresyon jèn ak abondans pwoteyin yo siyifikativman redwi nan bèt ki gen CKD eksperimantal lè yo konpare ak kontwòl (52).

Anzim intraselilè a, 11beta hydroxysteroid dehydrogenase (11beta-HSD), katalize konvèsyon kortizon inaktif nan kortisol aktif ak kortikosteron. 11beta-HSD tip 1 ki se yon vèsyon pipiti de youn nan 11beta-HSD nan pifò selil yo katalize rejenerasyon glucocorticoids aktif epi, kidonk anplifye aksyon selilè glucocorticoids. 11beta-HSD1 a lajman eksprime nan fwa a, tisi adipoz, misk, ilo pankreyas, sèvo adilt, selil enflamatwa, ak gonad (53). Dènye eksperyans nan vitro ak etid in vivo sou modèl bèt nan CKD demontre ke CKD rezilta nan elevasyon nan 11beta-HSD1 epatik, ki lè yo anplifye siyal glikokortikoyid entraselilè a kontribye nan regilasyon nan jèn lipojenik, akimilasyon nan lipid intraselilè, ak elevasyon nan glikoz serom, asid gra, ak trigliserid (54, 55).

Ansanm, hypertriglyceridemia nan CKD ki te koze pa yon kantite mekanis ki gen ladan LPL ak LRP deficiency ak malfonksyònman, deficiency reseptè VLDL, ak upregulation nan epatik 11beta-HSD tip 1 (gade figi 2).

3.1.2. Chanjman nan kolestewòl ak metabolis lipoprotein ki ba-dansite

De sous kolestewòl yo se absòpsyon dyetetik ak pwodiksyon andojèn. Pwodiksyon andojèn nan kolestewòl se tipikman konpanse pa katabolism li yo atravè konvèsyon nan asid bile. Anzim ki limite pousantaj nan byosentèz kolestewòl se HMG-CoA reduktaz ak anzim ki limite pousantaj nan katabolis kolestewòl se kolestewòl 7alpha idroksilaz. Estè kolestewòl ki pwodui nan fwa a oswa lòt tisi periferik yo transpòte nan serik la atravè lipoprotein kolestewòl ki rich ak ester, sitou LDL. Nan kondisyon nòmal, gwo majorite patikil IDL yo konvèti an LDL atravè aksyon anzim tankou LPL, CETP, ak lipaz epatik. Pwosesis sa a mennen nan anrichisman kolestewòl ak ekstraksyon nan trigliserid rezidyèl sa ki nan IDL kon sa transfòme li nan LDL. Patikil LDL yo retire nan sikilasyon an atravè reseptè LDL ki eksprime nan fwa a ak tisi periferik ki gen ladan makrofaj ak selil mezanjyal yo. Nan fwa a, kolestewòl ki fèk sentèz oswa enpòte esterifye pa Acyl-CoA kolestewòl acyltransferase (ACAT) ki pèmèt pou depo entraselilè li yo nan vesik sitoplasmik oswa anbalaj ak sekresyon nan VLDL. Lè w ankouraje esterifikasyon ak retansyon kolestewòl nan tisi periferik yo, ogmante aktivite ACAT ka ankouraje toksisite lipid ak fòmasyon selil kim. Anplis de sa, lè yo diminye kolestewòl gratis intraselilè, ACAT jwe yon wòl enpòtan nan règleman transcriptional ak post-tradiksyon nan machin pwodiksyon kolestewòl selilè. Maladi ren kwonik nan absans gwo proteinuria pa chanje siyifikativman ekspresyon oswa aktivite swa HMG CoA reduktaz oswa kolestewòl 7alpha-hydroxylase (56). Sa a se kontrèman ak CKD ak proteinuria ranje nefrotik ki mennen nan siyifikatif moute-règleman nan ekspresyon jèn HMG-CoA reduktaz, abondans pwoteyin, ak aktivite anzimatik (57). Anplis de sa, pasyan ki gen ESRD kenbe sou dyaliz peritoneal kwonik yo demontre tou yon pwofil lipid serom menm jan an paske pèt pwoteyin enpòtan nan effluent dyaliz peritoneal la ka imite gwo proteinuria (15). Li te montre ke ekspresyon reseptè LDL epatik pa chanje nan modèl eksperimantal nan CKD san yo pa proteinuria enpòtan (56). Sepandan, nan prezans glomerulosclerosis siyifikatif ak proteinuria lou, deficiency reseptè LDL epatik devlope ki mennen nan hypercholesterolemia (16). Pandan se tan, li te montre ke CKD asosye ak siyifikatif moute-règleman nan ekspresyon jèn ACAT, abondans pwoteyin, ak aktivite anzimatik nan fwa a, ren, ak tisi vaskilè (58-60). Ogmantasyon aktivite ACAT mennen nan akimilasyon nan lipid intraselilè ki ka lakòz lipotoksisite ak ateroskleroz. Pandan ke dènye anomali yo ka jwe yon wòl nan metabolis kolestewòl aberan nan CKD, yon eleman ki pi nuans e ankò kritik nan dislipidemi ki asosye ak CKD rete defektye transfòmasyon IDL nan LDL. Kòm mansyone pi bonè, lipaz epatik ak misk skelèt ak tisi adipoz LPL defisyans nan CKD mennen nan konvèsyon pwoblèm nan trigliserid ki rich IDL nan trigliserid-apovri kolestewòl ki rich LDL (22, 61). Se poutèt sa, konpozisyon LDL nan pasyan ki gen CKD avanse chanje konsa ke li sitou konsiste de patikil ti ak dans (ti LDL dans) ki gen yon nivo anormalement wo nan trigliserid rezidyèl (26, 62). Patikil LDL sa yo konsiderableman gen plis tandans oksidasyon ak pi difisil pou klè pa reseptè LDL yo. Nan sans sa a, gen tou prèv sibstansyèl ki endike ke CKD avanse ki asosye ak ogmante nivo serik Lp(a). Lp(a) se yon lipoprotein aterojenik ak prothrombotic ki estriktirèl konsiste de yon patikil LDL modifye ki gen yon ApoA trè glikozile ki lye ak ApoB-100 pa yon pon disulfid. Lp(a) egzèse efè aterojenik li yo nan ankouraje oksidasyon LDL, anpeche fibrinoliz atravè konpetisyon ak sit obligatwa plasminojèn, ak fasilite adezyon monosit (63-65). Nivo serik ki wo nan ti izoform Lp (a) yo konsidere kòm yon faktè risk pou CVD ak konsantrasyon wo Lp (a) yo rezistan a dwòg ki bese lipid tankou HMG-CoA inibitè reduktaz (statin). Nivo serik Lp(a) yo te jwenn yo dwe elve nan pasyan ki gen ESRD sou emodyaliz epi li te montre ke tan an rezidans plasma nan patikil sa yo double lè yo konpare ak sijè ki pa gen CKD (66). Yo te jwenn pousantaj sentèz pou Lp (a) nan pasyan sa yo ki sanble ak sa yo ki nan kontwòl yo e pakonsekan li gen mwens chans pou sentèz ogmante se yon faktè nan nivo serik Lp (a) ki wo (67, 68). Nan lòt men an, li posib ke ogmante nivo serik Lp (a) nan CKD yo ki te koze pa yon mank de katabolism ren nan lipoprotein sa a. Sipozisyon sa a sipòte pa obsèvasyon ke restorasyon fonksyon ren pa transplantasyon ki asosye ak diminye nivo Lp(a) (13). Piske metòd woutin yo itilize pou mezire kolestewòl pa fè distenksyon ant kolestewòl ki sòti LDL ak Lp(a), mezi kolestewòl LDL serik reflete sa ki nan kolestewòl tou de lipoprotein yo. Se poutèt sa, pandan ke nivo kolestewòl LDL serik la ka nan seri nòmal la nan pasyan ki gen CKD avanse, kontni serik Lp(a) ki wo yo ka siyifikativman kontribye nan nivo total kolestewòl LDL mezire oswa kalkile. Se poutèt sa, li pa etone ke pasyan ki gen CKD avanse ak ESRD soufri nan yon risk siyifikativman ogmante nan maladi CV ak mòtalite malgre lefèt ke yon majorite nan yo manke hypercholesterolemia ak nivo wo kolestewòl LDL ki tradisyonèlman yo te asosye ak pi mal rezilta CV (69). ). Li posib tou ke akimilasyon proatherogenic Lp(a) ak oksidize ti LDL dans ki ka kontribye nan estrès oksidatif ak enflamasyon CKD fè yon enpak siyifikatif sou dyatèz aterojenik nan popilasyon pasyan sa a kèlkeswa nivo serom total ak LDL kolestewòl.

benefis nan cistanche: anti-enflamatwa

3.1.3. Chanjman nan metabolis lipoprotein wo dansite

Gen anpil etid ki montre ke nan popilasyon jeneral ogmante konsantrasyon serik kolestewòl HDL yo asosye ak risk redwi pou maladi CV ak mòtalite ak rezilta amelyore (70, 71). Vreman vre, HDL se yon lipoprotein plizyè aspè ki pa sèlman jwe yon wòl kle nan jete kolestewòl sipli ki soti nan tisi periferik la (transpò kolestewòl ranvèse), men tou li posede pwopriyete antioksidan, anti-enflamatwa, ak antitronbotik ki jwe yon wòl enpòtan nan jeneral li yo. efè pwoteksyon. Pakonsekan, pi enpòtan pase serik HDL kolestewòl konsantrasyon se pwopriyete fonksyonèl li yo. Siyifikasyon nan pwen sa a ap vin pi aparan bay prèv émergentes ki montre nan sèten kondisyon, tankou enflamasyon kwonik nan pasyan ki gen CKD avanse, HDL ka transfòme nan yon patikil proinflammatory ki ka jwe yon wòl kozatif nan maladi CV (72). Pou w konprann pwosesis molekilè HDL ka vin disfonksyonèl, nou premye bay yon apèsi tou kout sou pwosesis ki enplike nan metabolis HDL ak fonksyon ki asosye li yo nan kondisyon nòmal.

Etap inisyal la nan jenerasyon HDL se yon sentèz zo rèl do pwoteyin li yo ki se sitou ki fòme ak ApoAI ak nan yon ti limit apolipoprotein AII (ApoAII). Apre yo te pwodwi nan fwa a ak trip, apolipoprotein sa yo lage nan sikilasyon an kote yo mare epatik ak entesten ATP-obligatwa kasèt transpòtè A1 (ABCA-1) ak jwenn fosfolipid ak kolestewòl, fòme nasman an (lipid-pòv). Patikil HDL (73-75). Anplis de sa, lyezon HDL ki te kòmanse nan ABCA-1 ak transpòtè kasèt G1 (ABCG-1) ki konekte ak ATP sou tisi periferik (tankou makrofaj) mennen nan aktivasyon kolestewòl ester idrolaz (CEH) ak mobilizasyon sipli. kolestewòl entraselilè nan fòm lan nan kolestewòl gratis ak ekoulman li yo nan sifas la nan lipid-pòv HDL patikil la (73-77). Anplis de sa, HDL achte yon kantite konsiderab nan lipid ak fosfolipid nan ApoB sikile ki gen lipoprotein (tankou chylomicrons ak VLDL ak IDL). Lè sa a, kolestewòl gratis re-esterifye pa lesitin-kolestewòl aciltransferaz (LCAT) ak konvèsyon sa a jenere ester kolestewòl idrofob ki vin entegre nan nwayo a nan patikil HDL discoid lipid pòv la, yon aksyon ki ka dekri kòm "chajman" nan HDL la. patikil. Pwosesis sa a rezilta nan transfòmasyon HDL3 lipid discoid ki pòv nan HDL2 esferik kolestewòl ester ki rich, ke yo rele tou HDL ki gen matirite (78). Matirite nan HDL enpòtan paske lipid-pòv HDL ka retire nan sikilasyon an ak degrade pa chèn beta epatik ATP sentaz. HDL resevwa trigliserid tou nan IDL ak LDL an echanj pou ester kolestewòl atravè aksyon CETP la. Imedyatman, lipid yo depase ak lòt kago yo transpòte tounen nan fwa a. HDL nan pwen sa a ka mare nan reseptè epatik li yo ki gen ladan scavenger reseptè-B1 (SR-B1). Liaison HDL ak SR-B1 pa lakòz entènalizasyon li; pito li waf ak dechaje kontni lipid li yo atravè aksyon lipoprotein ak lipaz epatik. Docking nan HDL pèmèt pou li imedyatman dwe lage tounen nan sikilasyon an nan fòm lipid ak trigliserid-apovri yo repete sik sa a (73-76). Pwosesis sa a ki enplike retire depase lipid ak trigliserid nan tisi periferik la (tankou makrofaj ki chaje lipid) pou metabolize nan fwa a rele transpò kolestewòl ranvèse epi li se yon aspè kritik nan fonksyon HDL. Anplis de sa, pou ranvèse transpò kolestewòl, HDL posede yon kantite vital anti-enflamatwa, antioksidan, ak pwopriyete antitronbotik (79). Konplèks HDL a gen yon gwo kantite pwoteyin ki gen ladan anzim antioksidan tankou paraoxonase -1 ak glutatyon peroksidaz ki ka anpeche / ranvèse domaj oksidatif ki te koze pa espès oksijèn reyaktif (ROS) (78). HDL tou gen aktivite antitronbotik atravè asosyasyon li yo ak faktè aktif plakèt (PAF) acetylhydrolase (80). Anplis de sa, gen yon kantite prèv k ap grandi ki endike ke atravè divès mekanis HDL gen aktivite anti-enflamatwa enpòtan (81). Pou egzanp, HDL pou kont li ka anpeche pwodiksyon LDL oswa cytokine-induit nan pro-enflamatwa cytokines tankou monocyte chemoattractant protein -1 (MCP{-1) (82, 83). Anplis de sa, HDL ak ApoAI yo kapab anpeche adezyon monosit nan selil andotelyo, lè yo diminye ekspresyon LDL-induit nan molekil adezyon tankou molekil adezyon selil vaskilè-1 ak molekil adezyon entèselilè-1 sou selil endothelial yo ak CD 11b sou monosit (84, 85). An reyalite, pwopriyete anti-enflamatwa enpòtan ApoAI te mennen nan itilizasyon potansyèl peptides mimetik ApoAI kòm yon zouti terapetik nan tretman yon varyete kondisyon enflamatwa (86, 87). Benefis sante nan fonksyon anti-enflamatwa HDL ale pi lwen pase wòl kardyopwotektif li kòm gen prèv ki montre HDL ka jwe tou yon wòl nan prevansyon / ranvèse enflamasyon sistemik kwonik lè yo retire fosfolipid oksidize ak asid gra nan lòt lipoprotein epi elimine pro-enflamatwa. molekil tankou andotoksin ak serik amiloid-A (SAA) (88-90). Kontinwe, HDL gen yon kantite karakteristik fonksyonèl ki ale pi lwen pase wòl li nan transpò kolestewòl ranvèse epi fè kontribisyon enpòtan nan efè pwoteksyon jeneral li yo.

benefis nan cistanche: trete maladi ren & amelyore fonksyon ren

Gen twa eleman nan metabolis ak fonksyon HDL ki pa nòmal ki asosye ak CKD. Premyèman, CKD asosye ak siyifikatif ApoAI ak deficiency HDL e sa ka mennen nan diminye transpò kolestewòl ranvèse ak diminye fonksyon HDL. Dezyèmman, CKD asosye ak spirasyon HDL ki defektye ak transpò kolestewòl ranvèse andikape ki se sitou kondwi pa andikape kolestewòl ApoAI medyatè, deficiency LCAT, ak ekspresyon ACAT. Finalman, CKD asosye ak yon diminisyon enpòtan nan HDL antitronbotik, antioksidan ak aktivite anti-enflamatwa ki ka yon kòz ak konsekans modifikasyon oksidatif nan HDL jan yo parèt nan pasyan ki gen ESRD (91). Kontinwe, deficiency HDL, pwoblèm spirasyon, ak malfonksyònman HDL ka mennen nan entansifikasyon nan estrès oksidatif, enflamasyon, ak akimilasyon nan LDL oksidize ak fosfolipid kreye yon milye proatherogenic ak enflamatwa ki mennen nan rezilta negatif (92).

CKD ak pwogresyon li nan ESRD lakòz anomali enpòtan nan gwosè HDL, kontni, ak metabolis (79). CKD avanse ki asosye ak diminye nivo kolestewòl HDL serik ak pwoblèm spirasyon HDL soti nan HDL kolestewòl discoid ki pòv nan HDL kolestewòl esferik ki rich ak ester (8, 17, 93, 94). Youn nan mekanis ki kache pou defisi HDL nan CKD se redui nivo plasma ApoAI ki, jan yo montre nan yon seri etid in vivo ak in vitro, ki te koze pa enstabilite ApoAI RNA ak desann-règleman biosentèz epatik li yo (95, 96). Anplis de sa, pasyan ki gen CKD ak ESRD sou emodyaliz antretyen yo te montre yo te ogmante katabolism nan ApoAI ki konpoze pwodiksyon redwi li yo (97, 98). Anplis de sa, pasyan ki gen ESRD yo te jwenn yon gwo prévalence nan otoantikò anti ApoAI ki ka lakòz deficiency fonksyonèl ApoAI ak malfonksyònman (99). Yon lòt faktè enpòtan ki kontribye nan malfonksyònman HDL nan CKD se modifikasyon oksidatif ak myeloperoxidase-induit nan ApoAI ki pa limite kapasite nan HDL mare nan ABCA -1, afekte transpò kolestewòl ranvèse nan CKD (100) (101). Yon mekanis prensipal ki responsab pou pwoblèm spirasyon HDL nan CKD se regilasyon enpòtan nan ekspresyon mRNA LCAT epatik ak nivo redui LCAT plasma ak aktivite ki limite konvèsyon kolestewòl gratis nan ester kolestewòl limite absòpsyon kolestewòl pa HDL (102-106) (107). ). Anplis de sa, gen ogmante kontni HDL trigliserid nan pasyan ki gen ESRD ki gen plis chans akòz redwi LPL ak aktivite lipaz epatik te bay ke nivo serik CETP ak aktivite yo nòmal nan pasyan sa yo (35, 108, 109). Anplis de sa, CKD mennen nan regilasyon make nan ren ak atè ACAT1 ki favorize depo nan lipid intraselilè nan fòm lan nan ester kolestewòl kidonk diminye disponiblite a nan kolestewòl gratis pou absòpsyon pa HDL (58-60).

Gen prèv akimile ki montre CKD ki asosye ak andikap siyifikatif nan HDL antioksidan ak pwopriyete anti-enflamatwa (79, 110). Defisyans nan aktivite antioksidan HDL nan pasyan ESRD ki asosye ak yon rediksyon enpòtan nan anzim antioksidan ki asosye ak HDL, paraoxonase1 ak glutatyon peroksidaz (107, 111). Anplis de sa, redwi HDL antioksidan ak pwopriyete anti-enflamatwa yo te demontre nan pasyan CKD kèlkeswa laj yo, sèks, etap CKD yo, komorbidite, oswa modalités ranplasman ren yo (112-114) (115). Genyen tou prèv émergentes ki montre CKD avanse ak ESRD yo pa sèlman ki asosye ak siyifikativman redwi HDL aktivite anti-enflamatwa men nan yon ti gwoup pasyan HDL paradoksal vin pro-enflamatwa nan lanati (116, 117). Sa a te montre nan yon seri de etid ki te montre ke HDL ki soti nan pasyan emodyaliz te redwi aktivite anti chimyotaktik ak paradoksal ankouraje pwodiksyon cytokine enflamatwa pa selil iminitè (113, 118). Karakteristik pro-enflamatwa HDL pasyan ESRD yo te jwenn yo dwe asosye ak prezans nan kontni pwoteyin aterojenik ki gen ladan lipoprotein anrichi ak serik amiloid A ki gen aksyon pro-enflamatwa yo te demontre pa eksperyans nan vitro (119). Nati pro-enflamatwa nan HDL ka entansifye estrès oksidatif omniprésente ak enflamasyon nan pasyan ESRD. An reyalite, gen prèv ki montre nivo ogmante oksidasyon ApoAI yo asosye ak yon gwo risk pou mòtalite kadyovaskilè nan pasyan emodyaliz (120). Siyifikasyon nan klinik anomali yo mansyone anwo a make nan etid resan yo ki te montre asosyasyon an nan wo nivo kolestewòl HDL serik ak amelyore mòtalite CV siyifikativman diminye nan pasyan ki gen GFR redwi (121). Anplis de sa, nou te montre ke nan pasyan ki gen ESRD sou emodyaliz antretyen, redwi trigliserid nan serik ak rapò HDL ak nivo wo kolestewòl HDL serik yo te paradoksal ki asosye ak ogmante CV ak tout kòz mòtalite (122). Yon etid resan nan yon kowòt gwo veteran US te jwenn ke pi ba ak pi wo desil nan nivo kolestewòl HDL serik yo te asosye ak siyifikativman ogmante risk nan ensidans ak pwogresyon nan CKD (123). Pakonsekan, konsantrasyon wo kolestewòl HDL serik yo pa nesesèman asosye ak rezilta amelyore nan pasyan ki gen CKD (121). Sa a konbine avèk lefèt ke HDL ki soti nan pasyan ki gen CKD / ESRD sou emodyaliz antretyen yo te montre gen pwoblèm transpò kolestewòl ranvèse kapasite ki ka mennen nan malfonksyònman HDL ak kont pou asosyasyon yo paradoks nan nivo HDL serik ak rezilta yo te note nan etid epidemyolojik (124). , 125).

benefis nan cistanche: trete maladi ren

4. REZIME AK PERSPEKTIS

CKD rezilta nan chanjman pwofon nan metabolis lipid ak pwofil lipid plasma karakterize pa hypertriglyceridemia, elve trigliserid lipoprotein ki rich, ogmante ti LDL dans, wo Lp(a) ak diminye nivo plasma, chanje.

konpozisyon ak fonksyon andikape nan HDL ak akimilasyon nan lipoprotein oksidize aterojenik ak proinflammatory. Anòmal yo nan metabolis lipid kontribye nan enflamasyon sistemik dominan, estrès oksidatif, ak gwo ensidans nan kadyovaskilè ak morbidite an jeneral ak mòtalite nan popilasyon sa a. Anplis de sa, pwoblèm livrezon gaz lipid nan misk la ak tisi adipoz ki lakòz ipètrigliseriddemi jwe yon gwo pati nan patojèn nan sendwòm gaspiye, feblès, ak diminye kapasite fizik souvan obsève nan pasyan ki gen CKD avanse. Ajan terapetik ki disponib kounye a yo itilize pou trete dislipidemi nan popilasyon jeneral la pa efikas nan amelyore maladi lipid ki asosye ak CKD. Etandone wòl danjere ki chanje metabolis lipid ka jwe nan patojèn rezilta negatif nan popilasyon an CKD, nouvo ak efikas estrateji dyagnostik ak terapetik yo bezwen ijan pou amelyore rezilta nan popilasyon vilnerab ak agrandi sa a. Nan sans sa a, li enpòtan sonje ke evalyasyon konpozisyon an ak aspè fonksyonèl nan lipid / lipoprotein nan CKD ka pa sèlman bay bonjan enfòmasyon konsènan risk pou CVD ak mòtalite, men tou yo ka itilize nan idantifye potansyèl sib terapetik. Pou egzanp, etid klinik ki sot pase nan pasyan ki pa CKD yo te montre yon korelasyon solid ant kapasite kolestewòl HDL in vitro ak ensidans / prévalence CVD126. Pandan ke kapasite kolestewòl HDL yo pa jwenn menm valè pronostik nan pasyan ki gen CKD, plis evalyasyon detaye sou aspè sa yo nan fonksyon lipoprotein (tankou HDL antioksidan ak pwopriyete anti-enflamatwa) ka dekouvri enfòmasyon enpòtan ki ka gen valè nan swen pasyan ki gen CKD127-129. Etid nan lavni yo bezwen plis delimiter wòl nan zòn sa yo devlope nan rechèch lipid ak lipoprotein nan patojèn, pwogresyon, ak mòtalite nan CVD ki asosye ak CKD.

5. REKONÈS

HM ap sipòte pa yon prim devlopman karyè ki soti nan Biwo Rechèch ak Devlopman Depatman Afè Veteran (1 IK CX 001043- 01A2). Doktè Vaziri ak Doktè Moradi kontribye egalman nan atik sa a.

6. REFERANS

1. USRDS. USRDS, Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United States. Enstiti Nasyonal Sante NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy, ak K. Kalantar-Zadeh: Antre nan dragon an: yon epidemi Chinwa maladi ren kwonik? Lancet. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. Li, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li, ak H. Wang: Prévalence de maladi ren kwonik nan Lachin: yon sondaj kwa-seksyonèl. Lancet. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita, ak CP Wen: Maladi ren kwonik ak risk kadyovaskilè: epidemyoloji, mekanis, ak prevansyon. Lancet. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura, ak AM Gotto, Jr.: Lipid ak lipoprotein anomali nan maladi ren. Pèspekte Nephrol Hypertens. 3, 159–200 (1976)

6. PO Attman, ak P. Alaupovic: Patojèn nan hyperlipidemia nan sendwòm nefrotik la. Am J Nephrol. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman, ak RJ Havel: Lipid serom ak chanjman lipoprotein nan nefwoz. J Clin Invest. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: Dyslipidemia nan ensifizans renal kwonik: nati a, mekanis, ak konsekans potansyèl yo.Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: Mekanis dislipidemi nan echèk ren kwonik. Hemodial Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: Nouvo apèsi sou metabolis lipid nan maladi ren kwonik. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy, ak J. Pi bon: Distribisyon gwosè patikil lipoprotein ki ba-dansite nan maladi ren fen-etap trete ak emodyaliz oswa dyaliz peritoneal. Am J ren Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall, ak DC Wheeler: Low-dansite lipoprotein subfraction profiles in chronique ensifizans ren. Nephrol Dial transplantasyon. 13, 2281–7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker,P. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger, and A. Von Eckardstein: Lipoprotein(a) serum concentrations and apolipoprotein(a) phenotypes nan ensifizans renal modere ak modere. J Am Soc Nephrol. 11, 105–15 (2000)