Medikaman milti-sib pou maladi ren
Apr 20, 2023
Résumé
Maladi ren tankou AKI, CKD, ak GN ka mennen nan dyaliz ak bezwen pou transplantasyon ren. Patoloji maladi ren an trè konplèks, pwogrese nan diferan pousantaj, epi li enplike plizyè kalite selil ak chemen siyal selil yo. Maladi ren konplèks mande pou apwòch terapetik ki ka aji sou plizyè sib. Nan dènye dekad la, konsepsyon dwòg-on-a-chip te mennen nan devlopman rapid nan dwòg milti-sible soti nan konsèp nan reyalite. Plizyè dwòg milti-sible ki vize chemen AA ak faktè transcription yo te itilize avèk siksè pou trete maladi enflamatwa, fibrotik ak metabolik. Dwòg milti-sible yo te montre tou gwo potansyèl pou tretman nefropati dyabetik ak nefropati fibrotik. Medikaman sa yo aji lè yo diminye siyal ren TGF-b, enflamasyon, malfonksyònman mitokondriyo, ak estrès oksidatif. Gen plizyè lòt ajan milti-sible ki fèk devlope ki pa te teste pou kapasite yo pou konbat maladi ren. An jeneral, gen gwo potansyèl pou dwòg milti-sible yo aji sou plizyè kalite selil ak siyal chemen pou trete maladi ren.
Klike la a pou konnen ki sa ki Cistanche a ak efè yo nan Cistanche
Yo estime ke 37 milyon moun Ozetazini gen maladi ren epi Medicare depanse plis pase 130 milya dola pou trete maladi ren. Kalite maladi ren yo enkli AKI, CKD, ak GN. Pi gwo faktè risk pou maladi ren yo se tansyon wo, dyabèt, ak istwa fanmi. Maladi kadyovaskilè ak gwo morbidite ak mòtalite yo asosye ak maladi ren. Malgre severite maladi ren, opsyon tretman yo limite e anpil pasyan bezwen dyaliz ak transplantasyon ren.
AKI, CKD, ak maladi glomerulaire gen yon varyete de etyoloji. Kòz AKI gen ladan toksisite dwòg, iskemi chirijikal thoracique, ak enfeksyon septik. Fizyopatoloji AKI gen ladan ipotansyon sistemik, ipoksi sistemik, ak rezèv oksijèn nan san redwi akòz dezòd livrezon oksijèn lokal nan ren an. Siyal ak wout metabolik nan segman tubulaires ren yo ak selil epitelyal yo enkli deklanchman faktè ipoksi-induzibl, aktivasyon reseptè g (PPARg) -PPARg coactivator 1a (PGC-1a) ak siyal mitokondriyo, ak siyal mitokondriyo. fructokinase activation.CKD se sitou akòz tansyon wo ak dyabèt melitus ki mennen nan domaj ren pwogresif atravè mekanis selilè trè diferan. Nefropati dyabetik rezilta nan estrès oksidatif, enflamasyon, malfonksyònman mitokondriyo, ak metabolis asid gra ki mennen nan fibwoz ren ki afekte transpò tubulèr ren, emodinamik ren, ak filtraj glomerulèr. Maladi glomerulèr, tankou glomerulonefrit, kòmanse ak blesi glomerulèr, ki ka mennen nan blesi nan ren estriktirèl siplemantè. Konplèks iminitè ak eleman konpleman, tankou C3 ak C5, ka mennen nan enfiltrasyon selil glomerulèr enflamatwa. Glomerular thylakoid selil, podosit, ak selil andothelial yo domaje, ak yon ogmantasyon matris ekstraselilè mennen nan glomerulosclerosis. Imedyatman, mekanis ki pa iminitè mennen nan domaj ren pwogresif ki lakòz fibwoz entèstisyèl. An jeneral, maladi ren yo trè konplèks paske yo enplike plizyè kalite selil, ak plizyè chemen siyal selilè, ak pwogrè nan diferan pousantaj.
Sipleman Cistanche
Konpleksite maladi ren mande pou devlopman apwòch terapetik ki ka aji sou plizyè sib (Figi 1). Maladi ren yo, tankou AKI, nefropati dyabetik, CKD, FSGS, GN, ak ESKD, enplike plizyè kalite selil ren ak pwogresyon maladi depann sou chanjman nan anpil chemen siyal selilè. Nan dènye ane yo, Aparisyon dwòg milti-sible te mennen nan nouvo terapi pou tretman maladi ren.
Desine plizyè sib ti molekil dwòg pou maladi ren
Konsepsyon reflechi ak rasyonèl nan dwòg pou sib miltip te pran momantòm nan dènye dekad la. Sistèm byolojik yo gen mekanis konpansatwa entegre ak fonksyon redondants ki pèmèt yo reziste perturbasyon yon sèl pwen; konsa, maladi yo souvan koze pa plizyè faktè jenetik ak/oswa anviwònman ki kontribye nan echèk nan sistèm fizyolojik. Maladi konplèks, tankou maladi metabolik, maladi fibrotik, AKI, CKD, ak maladi glomerulaire, gen plis chans pou yo trete pa modulasyon similtane nan sib miltip.
Apwobasyon sulpiride/valsartan, yon konbinezon de neprilysin ak anjyotansin tip 1 (AT1) inibitè reseptè pou tretman ensifizans kadyak, te enspire konsèp nan devlope molekil doub-aji pou tretman maladi ren. Gwoup nou an ak lòt moun yo te konsantre sou chemen molekilè pou ti molekil ki aji an doub ki vize fibwoz ògàn ak maladi ren ki menase lavi yo. Medikaman milti-sib sa yo gen pi gwo potansyèl pase dwòg yon sèl-sib ak trè espesifik paske nan (1) pi bon efè modifye maladi, (2) aditif ak/oswa efè terapetik sinèrjetik, (3) farmakokinetik pi previzib pase terapi konbinezon, (4) ) pi long dire efikas, ak (5) pi ba potansyèl pou entèraksyon dwòg (Tablo 1). Li de pli zan pli rekonèt ke modulasyon balanse nan tou de sib ka bay efikasite siperyè terapetik ak efè segondè.
Kalite Dwòg Multi-sib
Yon gwo defi nan devlope dwòg milti-sib (li rele tou dwòg milti-ligand) se bezwen pou optimize dwòg la pou plizyè objektif byolojik pandan w ap kenbe pwopriyete dwòg ki apwopriye yo. An mwayèn, dwòg milti-sib gen pi gwo molè watts epi yo gen plis lipophilic pase konpoze ki fèt yo modile yon sèl sib. Malgre ke dwòg milti-sib yo te devlope ak pwopriyete apwopriye ki tankou dwòg, yon aspè kle nan konsepsyon dwòg la ak pwosesis devlopman se seleksyon an nan sib byolojik. Zouti enfòmatik ak enfòmasyon estriktirèl pèmèt modèl pharmacophore, ki pèmèt konsepsyon de dwòg milti-sible ki selektif pou sib la byolojik. Detèmine balans aktivite ki nesesè yo, balanse pwopriyete farmakolojik ak selektivite sib byolojik se yon lòt gwo defi nan devlopman dwòg milti-sible.
Medikaman milti-sib yo ka divize an twa kategori prensipal: lye, fusion, ak konbine dwòg pharmacophore (Figi 2). Medikaman milti-sib ki lye yo konpoze de de farmakofò diferan pou chak sib ki konekte pa yon linker. Medikaman milti-sib lye sa yo gen tandans gen pi gwo pwa molè. Sulbactrim/valsartan se yon egzanp yon dwòg milti-sib ki lye ak yon pharmacophore inik ki anpeche anzim neprilysin la ak yon pharmacophore inik ki antagonize reseptè AT1 la. Diminye gwosè linker a nan yon dwòg miltisib lye evantyèlman mennen nan kontak esansyèl nan pharmacophore la, sa ki lakòz yon dwòg miltisib fusion. Kidonk, dwòg miltisib ki kole yo gen diferan grap farmakodinamik ki pa separe pa linkers. Dezavantaj yo nan lye ak fusion multitargeted dwòg yo se gwo pwa molè ak lipophilicity vaste. Dwòg milti-sib konbine yo baze sou yon pharmacophore komen, konbine ki fèt pou angaje yon sib byolojik nan enterè pandan y ap gen yon pwa molè ki ba ak satisfè lòt aspè nan règ Lipinski a. Konsepsyon ak optimize medikaman pharmacophore konbine milti-sible yo te pi difisil jiska prezan. Aparisyon relasyon estrikti-aktivite dwòg san anbigwite atravè enfòmasyon estriktirèl radyografi ak konsepsyon microarray nan objektif pwoteyin ka ede jwenn pwen depa pou fizyone dwòg milti-sib. Plizyè dwòg miltisib ak farmakofò lye, fusion, oswa konbine yo te devlope ak teste pou kapasite yo nan konbat maladi ren lè l sèvi avèk selil ki baze sou ak modèl bèt.
Pwogrè ak Medikaman Multi-Sib pou Maladi Ren
Yon etap kle nan konsepsyon dwòg milti-sible pou maladi ren se idantifikasyon sib molekilè. Objektif yo dwe modifikasyon maladi ki atake diferan chemen siyal oswa menm chemen siyal la nan diferan ang. Pou egzanp, nan maladi ren, yon mekanis nan enterè bloke siyal TGF-b ki mennen nan fibwoz. Repons kle siyal kaskad la prensipalman inisye pa TGF-b, men tou enplike nan sitokin enflamatwa ak molekil siyal ki ankouraje yon repons pro-fibrotik nan myofibroblasts epi yo se sib potansyèl terapetik. Paske TGF-b jwe yon wòl kle nan fòmasyon fib, li te okòmansman te panse ke vize TGFb ta ka kontwole fibwoz ògàn. Malerezman, apwòch sa a echwe paske TGF-b jwe tou yon wòl enpòtan nan anpil pwosesis byolojik enpòtan, tankou iminite ak kwasans selil. Se poutèt sa, apwòch ideyal la pou trete nefropati fibrotik se modile plizyè mekanis en san bloke pwosesis byolojik enpòtan TGF-b-reglemante. Dwòg milti-sible pou maladi ren sib faktè transkripsyon, metabolit AA, amize reseptè g pwoteyin makonnen, ak sistèm renin-angiotensin la.
Cistanche ekstrè
Pandan 5 ane ki sot pase yo, evalyasyon ajan milti-sible pou maladi ren yo te ogmante. Efò sa yo te konsantre sou dyabèt ak tansyon wo CKD ak fibwoz ren. Dwòg milti-sib ka trete pa sèlman maladi ren, men tou dyabèt, maladi metabolik, ak tansyon wo ansanm. Sa a se reyalize pa yon premye konparezon nan dwòg milti-sib ak apwòch respektif yon sèl-sib yo nan sistèm anzimatik oswa selilè. Paske konbinezon sib nan CKD enplike sib endividyèl ki eksprime nan diferan tisi nan kò a, se validation in vivo nan dwòg milti-sib anti-CKD. Sa a se yon obstak enpòtan, kòm rive nan etap sa a mande gwo efò chimi medsin yo devlope dwòg milti-sib ki oaza modil sib endividyèl nan enterè pandan y ap kenbe pwopriyete famakokinetik apwopriye. Eksitan, devlopman ki gen anpil risk ak gwo rekonpans nan dwòg milti-sib pou tretman maladi ren te mennen nan yon kantite ajan pwomèt apwoche oswa deja nan esè klinik imen.
Dwòg ki modile chemen AA a gen efè anti-enflamatwa, anti-fibroz, anti-ipètansif, ak anti-dyabetik epi yo gen potansyèl pou trete maladi ren. Youn nan pi gwo chemen yo itilize nan dwòg milti-sible se chemen cyclooxygenase la. Anpèchman nan anzim idrolaz idrolaz idrosolubl epoksidik (sEH) yo te itilize nan konbinezon ak anpèchman cyclooxygenase (COX) oswa agonism faktè transcription. Anzim sEH ankouraje idroliz AA metabolit epoksidik dikarbonil trienoik asid (EETs) nan dyol korespondan mwens biyolojik aktif (DHETEs). Lè yo anpeche sEH, nivo EET yo ogmante. EET se pi gwo eicosanoid nan ren imen an epi li gen pwopriyete anti-enflamatwa. Ekspresyon sEH ki wo oswa nivo EET redwi nan ren yo te asosye ak tansyon wo, dyabèt, ak maladi ren. Anpèchman sEH tou anpeche enflamasyon ren ak fibwoz entèrstisyèl pa anpeche konvèsyon selil endothelial nan selil mesenchymal ak ekspresyon nan aktin nan misk lis ak TGF-b. Kidonk, anpèchman sEH an konbinezon ak yon lòt sib terapetik ka trete tansyon wo oswa dyabèt pandan y ap goumen ak maladi ren.
Standardize Cistanche
Efikasite Cistanche sou Jesyon Sante nan transplantasyon ren
Youn nan pi gwo defi pou moun ki sibi transplantasyon ren se risk pou yo rejte ak enfeksyon. Li enpòtan pou pasyan sa yo kenbe yon vi ki an sante, ki gen ladan bon nitrisyon ak fè egzèsis, pou sipòte fonksyon iminitè yo an jeneral epi ede nan prevansyon konplikasyon apre operasyon. Cistanche, yon zèb tradisyonèl Chinwa, yo te etidye pou benefis potansyèl sante li yo ak efikasite li nan sipòte sante ren.
Etid yo montre ke Cistanche ka ogmante kapasite antioksidan ak diminye estrès oksidatif nan kò a, ki mennen nan fonksyon ren amelyore. Anplis de sa, yo te jwenn Cistanche gen pwopriyete anti-enflamatwa, ki ka ede yo anpeche domaj tisi ak ankouraje gerizon apre operasyon transplantasyon ren.
Yon etid ki fèt sou moun ki resevwa transplantasyon ren yo te jwenn ke moun ki te pran sipleman Cistanche te gen nivo siyifikativman pi ba nan kreyatinin ak nitwojèn ure nan san (BUN), ki endike fonksyon ren amelyore. Yo menm tou yo te fè eksperyans mwens enfeksyon konpare ak gwoup kontwòl la ki pa t 'pran sipleman an.
Sepandan, li enpòtan sonje ke plis rechèch ki nesesè pou byen konprann efikasite ak sekirite Cistanche kòm yon sipleman pou pasyan transplantasyon ren. Menm jan ak nenpòt sipleman, li rekòmande ke moun konsilte ak founisè swen sante yo anvan yo ajouteCistancheoswa nenpòt lòtsipleman èrbalnan woutin yo.
An konklizyon, Cistanche ka kenbe pwomès kòm yon sipleman natirèl sipòte jesyon sante nan pasyan transplantasyon ren. Gen plis rechèch ki nesesè pou byen konprann efikasite li yo ak risk potansyèl yo, men premye etid sijere ke li vo konsidere kòm yon pati nan yon apwòch konplè pou kenbe sante ren.
Referans
1. Foley RN, Collins AJ: End-stage renal disease in the United States: An update from the United renal data system. J Am Soc Nephrol 18: 2644–2648, 2007
2. Depatman Sante ak Sèvis Imen Sant pou Kontwòl ak Prevansyon Maladi: Maladi ren kwonik nan Etazini, 2019.
3. National Kidney Foundation: Sentòm ak kòz maladi ren kwonik (CKD), 2017. Disponib nan:
4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Maladi kadyovaskilè ak ren nan maladi kritik kwonik. J Clin Med 10: 1601, 2021
5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: Fizyoloji ren ak sansiblite nan blesi nan ren egi: Enplikasyon pou renoprotection. Nat Rev Nephrol 17: 335–349, 2021
6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; ADQI XIII Gwoup Travay: Pwogresyon apre AKI: Konprann pwosesis reparasyon maladaptive pou predi ak idantifye tretman ki ka geri. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016
7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: Fizyoloji nan blesi nan ren egi. Compr Physiol 2: 1303–1353, 2012
8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: Glomerulopathy ki gen rapò ak obezite: Karakteristik klinik ak patolojik ak patojèn. Nat Rev Nephrol 12: 453–471, 2016
9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Nefropati dyabetik: Nouvo mekanis molekilè ak objektif ki ka geri ou. Front Pharmacol 11: 586892, 2020
10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; pou Patisipan Konferans yo: Jesyon ak tretman maladi glomerulèr (pati 1): Konklizyon ki soti nan yon maladi ren: Amelyore rezilta mondyal (KDIGO) polemik konferans. Kidney Int 95: 268–280, 2019
11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Patisipan Konferans yo: Jesyon ak tretman maladi glomerulèr (pati 2): Konklizyon ki soti nan yon maladi ren: Amelyore rezilta mondyal (KDIGO) konferans kontwovèsyal. Kidney Int 95: 281–295, 2019
12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Byolojik pou tretman maladi ren otoiminitè. Nat Rev Nephrol 12: 217– 231, 2016
13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Pwosesis enflamatwa nan fibwoz ren. Nat Rev Nephrol 10: 493–503, 2014
14. Proschak E, Stark H, Merk D: Polypharmacology pa konsepsyon: pèspektiv yon famasi medsin sou konpoze multitargeting. J Med Chem 62: 420–444, 2019
15. Bansal Y, Silakari O: Konpoze multifonksyonèl: molekil entelijan pou maladi miltifaktoryèl. Eur J Med Chem 76: 31–42, 2014
16. Talevi A: Farmakoloji milti-sib: posiblite ak limit nan "apwòch kle eskèlèt la" nan yon pèspektiv famasi medsin. Front Pharmacol 6: 205, 2015
17. Chalikias G, Tziakas D: Angiotensin reseptè neprilysin inhibiteurs -2019 aktyalizasyon. Cardiovasc Drugs Ther 34: 707–722, 2020
18. Gori M, D'Elia E, Senni M: Sacubitril/valsartan estrateji terapetik nan HFpEF: Klinik Sur ak pèspektiv. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019
19. Imig JD: Pwospektiv pou cytochrome P450 epoxygenase kadyovaskilè ak ren terapetik. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018
20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: Reseptè nikleyè nan ren pandan sante ak maladi. Mol Aspè Med 78: 100935, 2021
Jan D. Imig1 , Danyèl Merk2ak Eugen Proschak2
1 Sant Dekouvèt Dwòg ak Sant kadyovaskilè, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin
2 Enstiti pou Chimi famasetik, Goethe University Frankfurt, Frankfurt, Almay