N-Succinyl-S-Farnesyl-L-Cysteine ​​(SFC): Yon Nouvo Isoprenylcysteine ​​Analog ak Aktivite Anti-enflamatwa In Vitro ak Pwopriyete Pwoteje Po klinik.

Tanpri kontakteoscar.xiao@wecistanche.compou plis enfòmasyon

Résumé:Pandan 15 ane ki sot pase yo, analòg ti molekil isoprenylcysteine ​​(IPC) yo te idantifye kòm yon potansyèl nouvo klas anti-enflamatwa aktualite. Etid klinik yo te demontre ke IPC yo tou de san danje epi efikas nan fè pwomosyon po an sante lè yo aplike lokalman. Travay sa a gen pou objaktif pou demontre N-Succinyl-S-farnesyl-L-cysteine ​​(SFC) kòm yon molekil IPC roman ki bay yon gwo spectre benefis pou po. Liy selil promyelocytic imen HL-60, selil endothelial mikwovaskilè imen (HDMECs), fibroblasts po imen (HDFs), ak keratinosit epidèm nòmal imen (NHEKs) te ekspoze nan kilti a divès pwodiktè pou deklanche espès oksijèn reyaktif, sitokin, oswa pwodiksyon kolagenaz. Yo te fè yon esè 49-sijè owaza doub avèg, kontwole ak machin, fann fas ak 1 pousan jèl SFC, oswa 5 pousan Niacinamide, epi yo te aplike yon machin pou 12 semèn pou evalye anti-rid ak anti-aje. pwen final yo. Nou demontre ke SFC anpeche GPCR ak TLR-induit pro-enflamatwa lage cytokine nan NHEKs ak HDMECs soti nan plizyè induktè enflamatwa tankou UVB, pwodui chimik, kathelicidin, ak bakteri. SFC avèk siksè redwi oksidasyon GPCR-induit nan netrofil différenciés. Anplis, etid fotoaging te montre ke SFC redwi pwodiksyon kolagenaz UVA-induit (pro-MMP-1) nan HDFs. Evalyasyon klinik 1 pousan jèl SFC te demontre amelyorasyon pi wo pase veyikil la pou rediksyon rid, idratasyon, teksti, ak aparans jeneral po a. N-Succinyl-S-farnesyl-L-cysteine ​​(SFC) se yon ti molekil anti-enflamatwa e li se premye IPC farnesyl-cysteine ​​ki montre klinikman amelyore aparans ak siy aje, pandan y ap gen potansyèl pou amelyore maladi po enflamatwa. .

Tanpri klike isit la pou konnen plis

Mo kle:isoprenylcysteine; anti-aje; pwodui kosmetik; G-pwoteyin makonnen reseptè; reseptè toll-like

1. Entwodiksyon

Ti molekil isoprenylcysteine ​​(IPC) analòg yo te idantifye kòm yon klas potansyèl roman nan anti-enflamatwa aktualite. Analog IPC yo genyen yon chenn bò kabòn 15-oswa 20- ki tache ak sistein asid amine, ki imite C-terminus nan pwoteyin CAAX trete, ki esansyèl nan manbràn vize nan eterotrimerik ak ti G-pwoteyin ki medyatè. siyal reseptè nan selil ekaryotik. IPC analòg anpeche aktivasyon siyal nan lòj manbràn nan konkirans ak gwoup isoprenoid pou sit pranil-obligatwa [1,2] ak pa deranje transdiksyon siyal pa anpeche fòmasyon heterotrimeric G-pwoteyin ak / oswa prezimableman pa bloke entèraksyon en G-pwoteyin-efektè [1] . 3-5].

Depi premye dekouvèt N-Acetyl-S-farnesyl-L-cysteine ​​(AFC) kòm premye analòg IPC pou efektivman diminye repons enflamatwa nan plakèt, makrofaj, ak netrofil [6-8], yo te gen plizyè analog IPC diferan. dekouvri ak rapòte bay yon varyete aktivite diferan nan po, ki gen ladan anpeche G-pwoteyin makonnen reseptè (GPCR)-induit pro-enflamatwa lage cytokine, èdèm, ak enfiltrasyon netrofil lè yo aplike topikman [9]. Pou egzanp, N-acetylglutaminoyl-S-farnesyl-L-cysteine ​​(SIG-1191) demontre pwopriyete anti-enflamatwa ak idratasyon nan keratinosit imen ak po moun 3D [10]. Etid ki pi resan yo demontre ke analog IPC tou kareman; elimine enflamasyon ki pa gen pwoteyin G nan keratinosit epidèm imen, fibroblasts po imen, selil endothelial imen, ak selil mononukleè san periferik lè yo anile reseptè 2,4, ak 6 ki tankou toll. TLR2, TLR4, TLR6) ak reseptè T-selil (TCR) siyal [11,12]. Anplis de sa, phytyl-cysteine ​​IPC analog yo te montre tou yo dwe klinikman efikas kont akne [13] ak aje po [14], mete aksan sou efikasite nan klas sa a nan konpoze nan bloke enflamasyon kutane, ak amelyore kondisyon po diferan lè yo aplike lokalman.

Cistanche ka anti-aje

Isit la, wereportthat novelIPCanalogN-Succinyl-S-farnesyl-L-cysteine ​​(SFC) (Figi S1) posede yon pakèt pwopriyete anti-enflamatwa ak pwoteksyon po pou ede ralanti enflamasyon ak aje pa yon mekanis aksyon ki te deja enkoni. Etid ki itilize selil endothelial po yo montre ke SFC inibit enflamasyon kathelicidin (L-37) GPCR-induit. Anplis de sa, etid in vitro nan keratinosit epidèm demontre ke SFC avèk siksè inibit lage pro-enflamatwa sitokin nan plizyè estrès nan anviwònman an tankou UVB, pwodui chimik, ak bakteri.cistanche tubulosa dosage redditEtid fotoaging yo montre ke SFC ka avèk siksè diminye pwodiksyon kolagenaz UVA-induit (pro-MMP-1) nan fibroblasts po. Etandone pwofil aktivite milti-fonksyonèl sa a sou po a, nou te teste SFC klinikman nan yon figi fann, doub avèg, etid machin kontwole, epi nou demontre ke 1 pousan jèl SFC byen tolere ak siyifikativman depase machin ki montre amelyorasyon siyifikatif nan tout pwen final klinik yo. , ki gen ladan rediksyon rid, idratasyon, ak aparans jeneral nan po.

2. Materyèl ak Metòd

2.1.Produit chimik ak reyaktif

All reagents were purchased from Sigma Chemical Co. (St. Louis,MO, USA).Organic solvents were purchased from Fisher Scientific (Hampton, NH, USA). SFC was synthesized according to methods as described in US patent US10314802B2. All chemicals were ana-lyzed by LC/MS (Agilent 1100), H,and l3CNMR (500 MHz and 125 MHz, Bruker) for structural identity,and confirmed to be >95 pousan pi pa analyse HPLC (Agilent 1200). 2.2.Tretman selil yo

Selil HL-60 (CCL-240TM) yo te jwenn nan American Type Culture Collection (ATCC; Manassas, VA, USA), yo te grandi nan kilti sispansyon, epi yo te pwovoke yo diferansye nan fòm matirite myeloid (dHL{). {2}}) pa kiltivasyon nan prezans 1.3 pousan (y/v) dimethyl sulfoxide (DMSO) [15]. Yo te fè tès pete jan sa dekri anvan [16]. Yon ti tan dHL -60 (2 × 10 degre selil/mL) yo te enkube ak formyl-Met-Leu-Phe-OH ((MLP) pou pwovoke lage superoksid soti nan netrofil. Yo te mezire deteksyon anion superoksid pa rediksyon nan ferricytochrome c nan ferrocytochrome c lè w li absòbe a nan 550 nm. Yo te prepare melanj reyaksyon tès la nan Hanks' Balanced Salt Solution (HBSS) ak 160 uM cytochrome c, 100 U/mL superoxide dismutase (SOD), ak 16 uM TPA ({ {18}}O-Tetradecanoylphorbol 13-acetate) Absorbans yo te mezire nan yon lektè plak nan 550 nm kòm pwen final la (apre 20 min ekspoze).

Selil prensipal imen yo te jwenn nan donatè neonatal yo te achte nan men Ther-moFisher (NHEKs, HDFs; Carlsbad, CA, USA) ak ScienCell (HDMECs; Carlsbad, CA, CA, USA). Selil (1 × 1 0 selil degre). /mL) yo te grandi nan kondisyon nòmal (5 pousan CO2; 37 degre), epi pita pre-enkube pou 2 èdtan ak konpoze (0.1 pousan v/v etanòl veyikil) nan kwasans faktè-apovri medya fre an triple. NHEK yo te pwovoke pa 5 ng / mL TPA, 25 m / / cm2 bande 305 ± 12 nm UVB (Daavlin; Bryan, OH, USA) oswa 10 ug / mL peptidoglycan. HDMEC ak HDF yo te pwovoke ak 10 ug/mL LL-37(Tocris Bioscience; Bristol, UK) ak 12.5J/cm2 bande 350±12 nm UVA (Daavlin; Bryan, OH, USA), respektivman. Selil yo te sibi tès viabilite pa konpoze tetrazolyom [3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-({3-carboxymethoxyphenyl)-2-( 4-sulfofenil)-2H-tetrazolyom, sèl enteryè; MTS] tès (Promega; Madison, WI, USA). Supernatant medya yo te rekòlte apre endiksyon 24 èdtan pou mezi cytokines (TNF-, IL-6, IL{-8) ak kolagenaz (pro-MMP-1).

2.3.Anzim-Linked Immunosorbent Assays (ELISA)

Nivo cytokin imen ak kolagenaz yo te mezire nan supernatant medya kilti tisi pa ELISA sandwich, lè l sèvi avèk estanda apwopriye ak swiv pwotokòl manifakti a. Yo te achte twous IL-6 ak IL-8 nan men BD Biosciences (San Jose, CA, USA). Yo te achte twous Pro-MMP-1 ak TNF- nan men R&D Systems Inc. (Minneapolis, MN, USA).

2.4.Etid klinik

Yo te fè yon esè klinik sou volontè ki an sante nan SGS Stephens (Etid # C20-J156; Tokyo, JP), epi yo te jwenn konsantman enfòme alekri ki konfòm ak Konsèy Entènasyonal pou Harmonizasyon (ICH) E6(r2) Seksyon 4.8.10. soti nan chak sijè. Sa a se te yon etid sèl sant, fann figi, doub avèg kontwole machin ak yon total de 49 fanm Japonè ki te konplete etid la 12-semèn. Sijè yo te asiyen nan youn nan de selil tretman, an akò ak owaza predetèmine. Nan chak selil, sijè yo te randomize plis pou yo sèvi ak SFC oswa niacinamid sou yon bò nan figi a, ak kontwòl machin sou lòt bò a nan figi an (selil 1: 31 sijè k ap resevwa 1 pousan jèl SFC ak veyikil, ak selil 2:18 matyè yo). k ap resevwa 5 pousan jèl niacinamid ak machin) (Gade Tablo S1 pou lis engredyan konplè).konbyen cistanche pou pranEtid sa a te fèt baze sou "Gid yo pou Evalyasyon nan pwodwi anti-rid" pa Sosyete Syans Kosmetik Japonè a. Sijè yo te aplike materyèl tès la sou bò kote yo asiyen nan zòn pye kòk yo ak tout mwatye nan figi a 2 fwa chak jou. Sijè yo te fè premye aplikasyon materyèl tès yo nan klinik la apre yo fin fè evalyasyon debaz yo. Evalyasyon klinik yo te fèt nan yon vizit (debaz ak 15 min apre aplikasyon an), vizite de (semèn 8) ak vizit twa (semèn 12).cistanche แอ ม เว ย์Kondisyon rid nan pye kòk yo te chwazi nan ranje modere a modere (nòt {{0}} dapre echèl Japonè Sosyete Kosmetik Chemists (JSCC) kote0=okenn ak7=siyifikatif gwo twou san fon. ondilasyon yo te obsève). Yo te evalye klasman klinik paramèt efikasite yo separeman sou bò dwat ak sou bò gòch figi mondyal la lè l sèvi avèk yon echèl Griffith 10-griffith modifye, ak nòt demi-pwen yo te plase jan sa nesesè (0—okenn (pi bon kondisyon posib),1 a. 3= modere,4 a 6=modere,7 a 9=grav (pi move kondisyon posib)). Paramèt efikasite yo te klase dapre lank echèl ki nan lis yo nan Tablo 1.

2.5.Estatistik analiz

Siyifikasyon estatistik te detèmine pa ANOVA ki te swiv pa yon tès Dunnett konparezon miltip lè l sèvi avèk p-valè mwens pase 0.05 kòm yon diferans enpòtan. Pou tout mezi anti-bakteri ak nivo cytokine, echantiyon yo te teste an triple. Cytokine dòz-repons koub yo te pwodwi pa done Fitting ak Hill, twa-paramèt ekwasyon lè l sèvi avèk lojisyèl an Sigma Plot (Systat Software Inc., Chicago, IL, USA), ki soti nan ki IC50 la ak anpèchman maksimòm yo te detèmine.

3. Rezilta yo

3.1. SFCInhibits GPCR-pwovoke estrès oksidatif ak enflamasyon

Formyl peptide reseptè -1(FPRL1) se yon GPCR ki chita sou sifas neutrofil ak selil andotelyo ki jwe yon wòl enpòtan an repons a yon pakèt estimilis enflamatwa[17]. Pou egzanp, N-Formyl Methionyl-leucyl-phenylalanine (fMLP) se yon peptide chemotaktik ki mare ak netrofil rekritman FPRL1, epi lè yo rive, deklannche yon lage rapid nan espès oksijèn reyaktif (ROS) ak yon varyete fonksyon antimikwòb [18] . Sepandan, si rekritman netrofil pèsiste, siyifikatif dysregulation nan kaskad enflamatwa a rive, ki te enplike enfiltrasyon netrofil nan patojèn rosacée ak plizyè lòt maladi po [19]. Cathelicidin (LL-37) se yon lòt ligand FPRL1 ak aktivite pleyotropik, ki gen ladan pwopriyete antimikwòb, rekritman, ak enflamasyon ki te lye nan dèrmatoz atopik, psoriasis, ak rosacée [20].ki sa ki yon cistancheKidonk, nou t ap chèche envestige si SFC te kapab modile avèk siksè FPRL1-pete oksidatif ak enflamasyon. Sèvi ak netrofil différenciés (DHL-60)[21], fMLP te ajoute pou inisye ROS, ak rezilta yo montre ke SFC efektivman bloke fòmasyon supèroksid nan yon fason ki depann de dòz (IC50=25 μM) (Figi 1A) ak efè ki pa toksik （Figi S2）.Anplis de sa, selil endothelial mikwo-vaskilè imen (HDMECs) trete ak 10 ug/mL LL-37 pwovoke twòp pwodiksyon pro-enflamatwa sitokin IL-6. Tretman ak SFC anpeche liberasyon IL-6 depann de dòz la pa 100 pousan (Figi 1B) ak efè ki pa toksik (Figi S2) ak pisans ki sanble (IC50=2 uM) ak dwòg ekzema FK{{ 19}} (IC50=1 uM), ak siyifikativman pi bon pase tretman rosacée metronidazol (IC50=14 uM) ak asid azelaik (IC50 =100 uM). Topik glucocorticoid clobetasol ekspoze pi fò aktivite anti-enflamatwa jan yo espere （IC 50=0.08 μM; done yo pa montre.

3.2. SFC Pwoteje kont UVA ak UVB-pwovoke Photoaging

Limyè iltravyolèt (UV) se yon estrès anviwònman komen ki atake po nou chak jou. Pi long longèdonn UVA (320-400 nm) antre byen fon nan dèrm la, pandan y ap pi kout longèdonn, pi wo enèji, UVB (290-320 nm) prensipalman afekte epidèm nou an.

Espesyalman, UVA pwovoke sekresyon metaloproteinas matris (MMP), ki jwe yon gwo wòl nan fotoaging kutane [22]. MMP-1, ke yo rele tou kolagenaz entèstisyèl, kraze kolagen an (Tip I, II, ak III), kontribye nan aparans nan liy amann ak ondilasyon. Pou detèmine potansyèl anti-rid SFC a, nou te fè tès depistaj pou kapasite li pou redwi UVA-induit pro-MMP -1 liberasyon nan fibroblasts po imen (HDFs). SFC depann de dòz la anpeche pwodiksyon pro-MMP-1 ki demontre yon pisans eksepsyonèl ak yon ICso=10 pM (Tablo 2) ak efè ki pa toksik (Figi S2), pandan y ap pwodui aktif kosmetik anti-aje tankou asid ascorbic. ak a-tokoferol pa t 'diminye pro-MMP-1 lage nan pi wo nivo konsantrasyon teste (Tablo 2). Menm jan ak UVA, ekspoze pwolonje nan UVB deklanche yon kaskad nan enflamasyon ak pwodiksyon de sitokin pro-enflamatwa ki jwe yon wòl kle nan aje solèy-pwovoke po [23]. Espesyalman, keratinosit epidèm nòmal imen ki ekspoze a UVB deklanche lage interleukin-6 (IL{-6) ak faktè necrosis timè-a (TNF-a), ki te lye tou ak po sèk [24] . Rezilta nou yo demontre ke SFC bloke tou de IL-6 ak TNF-x lage nan yon fason ki depann de dòz ak ICso=10 pM ak 100 pM, respektivman, ak efè ki pa toksik (Figi S2).bioflavonoidAnplis, gwo puisans sa a te 4-5 lòd nan grandè pi gran pase sa yo obsève pou asid ascorbic ak -tokoferol ki te montre tou pwopriyete anti-enflamatwa (Tablo 2).

3.3.SFC Pwoteje kont Enflamasyon Chimik ak Bakteri-pwovoke

Anplis de reyon UV ki soti nan limyè solèy la, anpil lòt estrès anviwònman eksogene deklanche enflamasyon nan po a, epi yo ka akselere pwosesis la natirèl po aje si yo rete san pwoteksyon. De koupab sa yo se pwodwi chimik ak bakteri. 12-O-tetradecanoyl--phorbol-13-acetate (TPA) se yon irite chimik komen yo itilize pou teste aktivite anti-enflamatwa aktualite in vivo [9]. Anplis, etid anvan yo demontre keratinosit epidèrmal imen nòmal (NHEK) trete ak rezilta TPA nan ogmante pwodiksyon plizyè medyatè pro-enflamatwa [25,26]. Egzamen NHEK ki baze sou selil nou an montre endiksyon TPA ki konsistan nan TNF-a, e ke SFC anpeche liberasyon li nan yon fason ki depann de dòz la ak yon IC50=0.75 uM (anpèchman maksimòm 70 pousan) (Figi 2A) ak efè ki pa toksik (Figi S2). Pandan se tan, klobetasol glukokortikoid anti-enflamatwa teste nan 3 uM demontre yon anpèchman maksimòm de sèlman 58 pousan, sijere ke SFC pi pisan nan tès espesifik sa a.

TLR yo jwe yon wòl enpòtan nan po reglemante repons iminitè natirèl la nan patojèn, ak siyal TLR2 espesyalman yo te montre yo jwe yon wòl kle nan patojèn nan plizyè maladi dèrmatolojik [27]. Peptidoglycan (PGN) se yon pwodwi mi selil bakteri ak reseptè toll-like -2(TLR2) ligand. Rezilta nou yo montre ke SFC depann de dòz la diminye lage entèleukin-8 (IL{-8) ​​ki pwovoke PGN nan NHEK ak yon ICso=0.8 uM, ki konparab ak klobetasol ak yon IC{{11. }} μM （Figi 2B）.

3.4. SFC redui ondilasyon ak amelyore plizyè lòt paramèt po nan sijè imen Photoaging nan po figi se youn nan plizyè faktè ki kontribye nan siy vizyèl yo nan aje, epi li karakterize pa prezans nan liy amann, ondilasyon, ak chanjman nan pigmantasyon. Done yo rapòte isit la sijere ke SFC nan in vitro anti-enflamatwa, anti-aje, ak aktivite pwoteksyon pete oksidatif ta ka efikas nan ralanti twò bonè aje kutane ak enflamasyon lè yo aplike lokalman nan sijè imen. Kidonk, nou te chèche evalye SFC nan klinik pou evalye aktivite li sou aplikasyon aktualite. SFC te formul nan 1 pousan nan yon jèl, epi yo te evalye nan yon fas fann, doub avèg, etid machin kontwole, kote li te aplike de fwa pa jou pou 12 semèn. Anvan etid sa a, yo te teste jèl SFC nan yon tès patch ensilte moun repete sou 100 sijè e yo te jwenn li an sekirite pou po (done yo pa montre).

Yon total de 49 fanm te konplete etid la ak tout matyè yo itilize machin sou yon bò nan figi yo, ak pou lòt bò a, 31 nan sijè yo te itilize 1 pousan jèl SFC; rès 18 matyè yo te itilize 5 pousan niacinamid kòm yon konparezon, kòm li te deja montre yo amelyore aparans po figi [28]. Rezilta nan klasman klinik ondilasyon sou zòn pye kòk la montre estatistik amelyorasyon siyifikatif nan debaz ak machin nan semèn 8 ak 12 pou 1 pousan jèl SFC, pandan y ap 5 pousan niacinamide sèlman montre amelyorasyon siyifikatif nan semèn 12 (Figi 3). Nan semèn 8,1 pousan jèl SFC demontre yon amelyorasyon ~ 32 pousan, pandan y ap 5 pousan niacinamide ak machin sèlman montre yon amelyorasyon ~ 11 pousan ak ~ 6 pousan respektivman (Figi 3). Anplis de rediksyon rid, 1 pousan jèl SFC siyifikativman depase machin nan plizyè lòt pwen final, ki gen ladan teksti (tank) ak idratasyon (vizyèl) nan semèn 8 ak 12 ekla/luminozite/klere, ak teksti (vizyèl) nan semèn 12, ak an jeneral. aparans nan kondisyon po (sante) sou figi apre aplikasyon an (Tablo 3). Anplis, nan plizyè pwen final, 1 pousan jèl SFC pa sèlman depase machin, men tou, niacinamid. Pa egzanp, analiz de paramèt ekla/luminozite/klere nan semèn 12 la revele ke sijè ki sèvi ak 1 pousan jèl SFC montre yon amelyorasyon estatistik siyifikatif ~ 52 pousan konpare ak sèlman ~ 22 pousan pou moun ki aplike 5 pousan niacinamide (Tablo 3). 1 pousan SFC jèl la tou siyifikativman depase 5 pousan niacinamide nan semèn 8 pou hydrasyon (~42 pousan kont ~ 3 pousan) (Table3). amelyorasyon estatistik siyifikatif nan 19 pousan nan debaz (valè p {{40}}.031), pandan ke po a machin-sèlman trete amelyore pa ~ 10 pousan (valè p 0.063), ak la 5 pousan gwoup trete niacinamide te montre 0 pousan amelyorasyon. Ansanm, rezilta sa yo endike SFC lè aplike topikman klinik amelyore siy aje ak ankouraje sante po.

4. Diskisyon

Premye molekil IPC a, N-acetyl-S-farnesyl-L-cysteine ​​(AFC) te dekouvri plis pase 30 ane de sa [6,29], epi yo te montre imedyatman pou diminye èdèm ak enfiltrasyon neu-trofil lè yo aplike topikman nan in vivo. modèl bèt nan enflamasyon ak ipèsansibilite kontak [9]. Plizyè lòt dérivés farlnesyl-cysteine ​​yo te rapòte avèk siksè anpeche enflamasyon ak lage estrès oksidatif [21]. Anplis, yo montre yon lòt molekil IPC ki byen lwen-nesilated, SIG-1191, genyen aktivite anti-enflamatwa nan NHEKs, ak aktivite idratan potansyèl lè yo aplike topikman sou po moun 3D [10]Ansanm, rezilta sa yo mete aksan sou potansyèl la pou klas sa a nan konpoze yo dwe itilize pou amelyore kondisyon po ak/oswa trete maladi po. Malgre pwofil aktivite pwomèt in vitro ak in vivo, pa gen okenn konpoze IPC farnesylated ki te teste klinikman pou aktivite. Se konsa, nou t'ap chache detèmine pou premye fwa aktivite a nan farnesylated IPC N-Succinyl-S-farnesyl-L-cysteine ​​(SFC) nan yon etid klinik, epi yo kòmanse elicide mekanis aksyon li yo eksplike benefis sa yo.

Yo te rapòte molekil IPC yo modile GPCRs, reseptè toll-like (TLRs), ak peroxisome proliferator-aktive reseptè gamma (PAR-y) siyal [30]; sepandan, mekanis efè anti-enflamatwa sa yo pa byen konprann. Sèvi ak selil endothelial mikwo-vaskilè po yo, AFC te deja montre pou anpeche siyal enflamatwa purinergic GPCR (ATP-P2Y reseptè-induit cytokine release) [31]. Anplis, SIG -1191 te montre kontwole ekspresyon an nan makè hydrasyon po akwaporin 3 (AQP3) atravè chemen an mitogen-aktive pwoteyin kinaz / ekstraselilè siyal kinaz reglemante (MEK) [10]. Anplis de sa, konpoze IPC SIG-1273 ak SIG{-1459 kontwole siyal TLR ak reseptè selil T (TCR), ki jwe yon wòl enpòtan nan patojèn akne ak dèrmatit atopik [11,12]. Isit la, nou montre ke SFC modile siyal GPCR-FPRL1 pa bloke avèk siksè kathelicidin (LL-37)-pwovoke FPRL1 pro-enflamatwa lage nan HDMECs. Lè yo vize espesyalman medyatè enflamatwa ki pibliye pa HDMECs, SFC ka yon inibitè ki pisan nan enflamasyon kwonik, paske IL-6 jwe yon wòl enpòtan nan plizyè mekanis ak maladi po, ki gen ladan gerizon blesi [32]. Anplis de sa, LL-37 [33,34] sigjere medyatè enflamatwa ki sòti nan selil epitelyal yo jwe yon wòl nan rosacée ak psoriasis, ki se yon molekil efèktè enpòtan nan maladi po sa yo, osi byen ke dèrmatoz atopik [20]. ]. Jan nou te rapòte la a, tou de dwòg anti-enflamatwa rosaceæ metronidazol (IC=o{=14 uM) ak asid azelaik (IC50 =100 uM), osi byen ke tretman dèrmatit atopik FK{{37} } (IC50 =1 uM), redwi liberasyon sitokin LL-37-FPRL{1-pwovoke ak diferan puisans. SFC montre pisans menm jan ak FK-506, depase tou de konpoze dwòg rosacée yo, epi anpeche FPRL -1-pwovoke lage ROS (Figi 1A) soti nan netrofil yo. Ansanm, done sa yo demontre kapasite molekil IPC pou kominike sou plizyè wout siyal diferan ak kalite selil ki enpòtan pou enflamasyon po. Pou sa ka fèt, pandan dènye ~ 20 ane yo, TLR2 te parèt kòm yon reseptè kritik nan maladi po enflamatwa tankou akne, rosacée, dèrmatoz atopik, ak lòt moun [27,35-37]. Eksprime nan po nou an, TLR2 se yon pati nan premye liy defans iminitè lame nou an an repons a anvayi patojèn. TLR2 siyal travay en nan GPCR yo, TCR, ak PPAR yo te deja montre yo dwe modulation pa analog IPC. Rezilta yo prezante isit la demontre ke SFC pisan anpeche PGN-TLR 2-pwovoke IL{-8 lage nan NHEKs (Figi 2B), ak siksè diminye TPA-induit TNF-a lage nan keratinosit (Figi 2A). TPA se yon aktivatè li te ye nan pwoteyin kinaseC (PKC), ki jwe tou yon wòl enpòtan nan siyal GPCR. Kidonk, SFC kapab tou anpeche repons siyal enflamatwa an en nan liberasyon sitokin PKC-induit nan NHEK yo.

Enflamasyon kwonik se yon jwè kle nan kondwi tou de maladi po ak aje. Jan nou te rapòte isit la, anplis anpeche siyal enflamatwa GPCR ak TLR-induit, SFC tou bloke UVB ak enflamasyon UVA-induit, osi byen ke pwodiksyon MMP-1 nan fibroblasts, ki degrade kolagen an ak akselere aje po [22]. Pwodiksyon MP-1 kontwole lè w ogmante aktivite MAP kinaz/AP-1 [38]. Bay kapasite SFC pou bay aktivite anti-enflamatwa nan keratinosit ak selil andotelyal, ak ralanti estrès oksidatif ak foto-aje nan netrofil ak fibroblast po, nou te ipotèz ke gwo spectre SFC a nan aktivite ta dwe benefisye po moun lè yo aplike topikman. Done klinik yo prezante isit la montre ke 1 pousan jèl SFC diminye ondilasyon siyifikativman, amelyore idratasyon, teksti po a, eklere po a, ak aparans po an sante an jeneral pi bon pase veyikil la. Rezilta sa yo espesyalman enteresan, paske pifò etid klinik kosmetik yo fèt san kontwòl machin. Anplis de sa, sante po SFC fè pwomosyon pwopriyete nan sèten ka montre amelyorasyon siyifikatif sou 5 pousan niacinamide, yon engredyan kosmetik anti-aje ak anti-enflamatwa referans (Tablo 3). Pandan ke syans adisyonèl rete yo dwe fèt pou plis elicide mekanis nan aksyon nan SFC kòm li gen rapò ak enflamasyon po ak aje, nou pwopoze isit la yon ipotèz k ap travay sou ki jan SFC bay aktivite pwomosyon sante po li yo reglemante plizyè sib, ki gen ladan TLR ak siyal GPCR. Figi 4). Ansanm, rezilta sa yo demontre SFC klinikman amelyore siy aje, epi yo ka efikas nan amelyore sante po ak konbat plizyè maladi po enflamatwa.

Atik sa a soti nan Cosmetics 2021, 8, 110. https://doi.org/10.3390/cosmetics8040110 https://www.mdpi.com/journal/cosmetics