Neuromelanin nan Maladi Parkinson la: Tyrosine Hydroxylase ak Tyrosinase Pati 2

Melanin periferik nan po moun ak cheve yo klase nan de pigman pi gwo, sa vle di, pigman nwa a mawon yo rele eumelanin (EM) ak jòn nan pigman wouj mawon yo rele feomelanin (PM); EM se sentèz nan absans sistein, ak PM se sentèz nan prezans sistein.

Melanin se yon pigman natirèl ki gen anpil efè sou kò imen an, tankou antioksidan, blanchiman, elatriye Koulye a, etid yo te jwenn ke melanin ka ede tou amelyore memwa, ki pèmèt nou reyalize pi bon rezilta nan aprantisaj ak memwa.

Premye a tout, melanin ede ankouraje sikilasyon san, fè sikilasyon san nan divès pati nan kò a douser, pou sèvo a ka resevwa ase nitrisyon ak rezèv oksijèn. Sa a jwe yon wòl trè enpòtan nan amelyore memwa. Paske sèvo a bezwen anpil oksijèn ak eleman nitritif pou sipòte fonksyone nòmal li, sitou nan domèn aprantisaj ak memwa.

Dezyèmman, melanin se tou yon bon sibstans antioksidan, ki ka efektivman reziste radikal gratis nan kò imen an. Rechèch montre ke radikal gratis ka domaje selil sèvo nou yo, kidonk afekte memwa nou an. Se poutèt sa, melanin ka ede nou pwoteje selil sèvo nou yo epi fè yo an sante, kidonk amelyore memwa nou an.

Anplis de sa, melanin ankouraje sekresyon faktè kwasans, ki ede newòn nou yo pi byen konekte, kidonk ranfòse koneksyon rezo neral. Sa a trè enpòtan an tèm de aprantisaj ak memwa paske memwa nou an baze sou rezo neral. Se sèlman lè newòn sa yo konekte ka memwa dwe fòme.

Pou rezime, melanin jwe yon wòl trè enpòtan nan amelyore memwa. Li ka ankouraje sikilasyon san epi ede sèvo nou jwenn bon jan nitrisyon ak rezèv oksijèn; li kapab tou reziste domaj radikal gratis ak pwoteje sante selil nan sèvo; finalman, melanin kapab tou ankouraje koneksyon an nan newòn ak ranfòse koneksyon an nan rezo neral. Se poutèt sa, nou ta dwe byen konsome melanin nan lavi chak jou nou yo reyalize pi bon aprantisaj ak efè memwa. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye oksidasyon ak reyaksyon enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante nan sistèm nève a. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, aprantisaj, ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou devlopman nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola gen efè antioksidan, anti-enflamatwa, ak anti-aje, ki ka ede diminye oksidasyon ak reyaksyon enflamatwa nan sèvo a, kidonk pwoteje sante nan sistèm nève a. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou ankouraje kwasans ak reparasyon nan selil nève, kidonk amelyore koneksyon ak fonksyon rezo neral yo. Efè sa yo ka ede amelyore memwa, aprantisaj ak vitès panse, epi yo ka anpeche tou devlopman nan malfonksyònman mantal ak maladi neurodegenerative.

Klike sou konnen sipleman pou amelyore memwa

Sentèz NM nan newòn DA se atravè dopamine kinon (DAQ), tandiske sentèz melanin periferik nan po ak cheve se viaDQ [29-31] (Figi 4).

Yon lòt diferans ant sentèz NM ak periferikmelanin se prezans sentèz melanin tirozinaz ki se sentèz inmelanin anzim ki limite vitès nan po ak cheve periferik [32-35], ak prezans nan sentèz NM nan tyrosine hydroxylase (tirosine {{ 3}}monooxygenase (TH)) ki se anzim ki limite pousantaj katekolamin (DA, NE, ak epinephrine (EN)) sentèz nan newòn DA ak NE.

TH se aniron ki gen tetrahydrobiopterin (BH4)-depandan monooxygenase [36-39] (Figi 2). Melanin nan po moun ak cheve se sentèz pa oksidasyon nan L-tirozin nan DQ bycopper ki gen anzim tirozinaz, nan ki DOPA se yon oto. -activator [32-35].

Depi yo te sigjere sansiblite jenetik pataje ant melanom malfezan kutane ak PD [40-43], yo te fè yon analiz de varyant ki ra sou jèn melanom malfezan kutane nan PD. Variant tyrosinase jèn ki ra anpil, TYR p.V275F Variant, se alèl apatojèn pou albinism resesif e li te pi komen nan ka PD pase kontwòl twa kòwòt endepandan.

Plis etid nan pi gwo kowòt PD yo bezwen pou detèmine avèk presizyon wòl jèn sa yo / varyant nan patojèn maladi [40,42]. Prezans NM te rapòte nan sèvo 25 matyè ki gen albinism, ki anjeneral sipoze aktivite tirozinaz [44].

Figi 4. Biosentèz chemen ki mennen eumelanin, pheomelanin, ak neuromelanin pwodiksyon.(DAQ) DAquinone; (NEQ) NEquinone; (DAC) DAchrome; (DHI) 5,6-diidroksiindòl; (5SCDA) 5-Scysteinyldopamine; (5SCNE) 5-S-cysteinylnorepinephrine; (DQ) DOPAquinone; (DC) DOPAchrome;(DHICA) 5,6-dihydroxyindole-2-asid karboksilik; (5SCD) 5-S-cysteiyldopa; (Tyr) tirozinaz; (Tyrp2) pwoteyin ki gen rapò ak tirosinaz 2; (Tyrp1) pwoteyin ki gen rapò ak tirozinaz 1. Non anzim yo montre an italik pou dedomajman pou yo klè. (O) reprezante oksidan yo.

Nan byosentèz melanin po moun anba absans sistein, DQ ki fòme apati tirozin ki katalize pa tirozinaz konvèti an dopachrome (DC) epi answit, atravè 5,6-dihydroxyindole (DHI) oswa 5,6-dihydroxyindole. -2-asid carboxylic (DHICA), lèt la katalize pa pwoteyin 2 ki gen rapò ak tirozinaz (Tyrp2, dopachrome tautomerase) [45,46].

Tyrosinase gen yon pH pi gwo nan 7.4 ak aktivite li yo siprime anpil nan pi ba valè pH [47]. Yo te egzamine efè pH (5.3–7.3) sou konvèsyon DC an DHI ak DHICA ak oksidasyon ki vin apre DHI ak DHICA pou fòme EM. Cu2+ka katalize pwosesis sa a tou [48].
Polymerization oksidatif nan DHI ak DHICA rapò divès kalite pwodui EM nwa-a-fè nwa mawon. Polymerization oksidatif nan DHI se katalize dirèkteman pa tirosinaz oswa endirèkteman pa DQ, pandan y ap oksidasyon nan DHICA parèt yo dwe katalize pa pwoteyin ki gen rapò ak tirozinaz 1 (Tyrp1; DHICA oksidaz) omwen nan sourit [49,50].

Sepandan, homolog imen an TYRP1 ka pa aji menm jan ak sourit [51], ak fonksyon anzimatik egzak li nan imen poko klè.

Nan prezans sistein, DQ konvèti nan 5-S-cysteinyldopa (5SCD) ak 2-S-cysteinyldopa (2SCD) osi lontan ke sisteinyis prezan [52,53]. Oksidasyon nan CD monte pa echanj redox ak DQ yo fòme fòm thequinone.

Sikizasyon ak reranje li yo bay entèmedyè benzotiazine ki oksidize pou fòme PM [54,55] (Figi 4).

Kontrèman ak melanosit nan po ak cheve, nan newòn nigrostriatal DA yo, prezans tirozinaz pou oksidasyon DA toujou kontwovèsyal [56-61]. Nan kèk etid, iminoreaktivite tirozinaz pa te detekte nan newòn SN imen [58,61], pandan ke nan lòt etid yo te demontre ke tirosinaz te eksprime nan nivo ki ba nan sèvo imen an [57,59,60].

Yon etid te jwenn ke mRNA, pwoteyin, ak aktivite anzim nan tirozinase te tout prezan men nan nivo apèn detektab [60]. Jan sa dekri pi wo a, DA, ki se précurseur de NM nan newòn yo DA, se sentèz soti nan tirozin pa de anzim: tirozin. se soksid nan L-DOPA pa TH [36,38,39], ak Lè sa a, L-DOPA se rapidman decarboxylated nan DA pa aromat L-amino asid decarboxylase (AADC, ki rele tou DOPA decarboxylase (DDC)).

Piske tou de TH ak AADC se cytosolicenzymes, DA ki fòme nan sitoplasm la, ki trè reyaktif epi ki fasil otooksidize, rapidman transpòte nan vesik sinaptik epi estoke nan yon vesikil sinaptik pa vesicul monoaminetransporter-2 (VMAT-2) .

Gen de ipotèz pou sentèz NM soti nan DA nan newòn DA. Yon ipotèz komen se ke DA sentèz soti nan tirozin pa TH ak AADC atravè DOPA se nonenzymatically konvèti pa otoksidasyon pwobableman ak kataliz pa fè oswa kwiv toeumelanic NM (euNM) ak feomelanik NM (pheoNM) nan chemen menm jan ak EM ak sentèz PM katalize pa [23, tyrosinase. 61,62].

Yo te rapòte ke nan prezans sistein, DA te soksid pa Fe2+/Fe{{3+ oswa Mn{2+ pou fòme cysteinyl dopamine (CDA) izomè ak metabolit ki gen rapò [63]. Cu2+ ka oksidasyon tou DA [62,64]. Anplis metal tranzisyon sa yo, oksidasyon katalize, espès oksijèn reyaktif (ROS) tankou superoxideanion [65], radikal idroksil [66], ak oksijene idwojèn nan prezans peroksidaz [67] yo konnen yo ankouraje oksidasyon DOPA pou pwodui { {10}}S-cysteinyldopa (5SCD) ak2-S-cysteinyldopa (2SCD).

Lòt ipotèz la sipoze prezans sentèz tirosinaz forpheoNM (jan yo diskite pi wo a). Nan koneksyon sa a, 5SCDA, pi gwo izomerof CDA, te premye detekte nan sèvo imen an nan 1985 [68]. Lè sa a, li te detekte nan omojene nan poumon rat prepare nan prezans DA [69]. Nivo ki wo nan 5SCDA te detekte nan kochon Gine striatum ak nivo yo ogmante ak laj [70].

Sa a se yon endikasyon nan oksidasyon DA k ap fèt nan SN, evantyèlman ki mennen nan fòmasyon nan NM (pheoNM). Yo rapòte L-DOPA se yon substra nan TH nan prezans SHcompounds nan tès aktivite vitro.

Teyorikman, oksidasyon L-DOPA pa TH ka kontribye nan fòmasyon NM (pheoNM) [71]. Nan absans sistein, yo panse DAQ konvèti nan dopaminechrome (DAC), epi answit atravè 5, {{3} }dihydroxyindole (DHI) (Figi 4) pou euNM.

Enteresan, nan Drosophila, yon anzim ki katalize konvèsyon DAC an DHI te fèk pirifye epi idantifye [72]. Kidonk, li ta enteresan si aktivite tautomerizasyon sa a prezan nan SN paske DAC parèt nerotoksik atravè lyezon ak pwoteyin [62,64].

Nan prezans cysteine, yo panse DAQ konvèti nan 5SCDA ak 2SCDA epi answit konvèti nan pheoNM [25,27,73]. Nan NE newòn nan LC a, NE, ak cysteinyl-NE yo panse yo dwe enkòpore nan euNM ak pheoNM, respektivman [31].

Potansyèl oksidasyon sifas NM imen an revele yon achitekti esferik ak yon nwayo PM ak yon sifas EM [74]. Aranjman espesyal sa a nan NM ka pwoteje neurotoksik pheoNM pa ki antoure euNM pwoteksyon, osi lontan ke euNM prezan ase. Yo kwè ke euNM aji kòm yon antioksidan fotopwotektif ak pheoNM kòm yon fototoksikprooksidan [74].

NM konpoze ansanm ak total konplèks pwodwi DA oksidize, pwoteyin, ak lipid, ki pi abondan nan SNpc [27,75,76]. Pigman NM yo genyen nan òganèl doub manbràn ansanm ak ti gout lipid ak matris pwoteyin [77].

Konpozan lipid dominan yo se dolikhol ak asid dolichoic. Yon kantite konsiderab nan glikolipid, glicerofosfolipid, gliserolipid, ak esfingolipid yo te jwenn tou nan NM [78,79].

Òganèl sa yo ki gen NM se yon kalite espesifik lizozom ki sòti nan fizyon ak vakuol otofajik [80]. Òganèl ki gen neuromelanin la gen yon woulman trè dousman pandan lavi yon newòn epi li reprezante yon lòj entraselilè nan destinasyon final la pou anpil molekil ki pa degrade pa lòt sistèm [81].

3. Neuromelanin (NM): Kòz Maladi Parkinson la?

Fizyopatoloji a nan PD rete enkoni. Gen de ipotèz selil lanmò newòn DA ki baze sou de karakteristik istopatolojik nan PD, sa vle di, -synucleinhypothesis (yon -synucleinopathy) ak ipotèz NM (Figi 1).

-Synucleinhypothesis la sou posib mekanis molekilè lanmò newòn nan DA newòn insPD ka rezime jan sa a: Mitokondriyo estrès oksidan pa divès kalite ègzojèn oswa faktè andojèn ka pwodwi malfonksyònman mitokondriyo, espesyalman konplèks Defisyans [82-87], oksidasyon nan DA nan sitoplasm la. 64,88,89], ak fòmasyon nan akimilasyon oksidize DA, espesyalman toksik 3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde (DOPAL), fòmasyon nan ROS toksik, akimilasyon nan total fibrilè sitotoksik nan -synuclein oligomèr, mitofaji / malfonksyònman otofaji, ak neroenflamasyon [90]. –97].

Yo panse ke DOPAL akimile nan PD akòz aktivite ki ba aldehyde dehydrogenase ki oksid DOPAL a DOPAC nan SN a nan PD [98] ak DOPAL jenere potansyèl entèmedyè reyaktif ajan ascausative pou nerotoksisite li yo [99,100]. Depi ane 1990 yo, li te jwenn ke kò Lewy. sitou konpoze de pwoteyin -synuclein e ke oligomè fibrilè yo te pwodwi pa misfolding nan pwoteyin yo te neurotoksik epi yo ka gen rapò ak kòz lanmò selil DA [95,101,102].

An 1997, yo te jwenn yon mitasyon nan jèn sinuklein (SNCA) ki te lakòz PD familyal (PARK1) [9,10]. Braak (ipotèz Braak) te pwopoze pwopriyete ki sanble ak priyon nan -synuclein; -sinuklein ki pwodui nan trip la oswa nan anpoul olfactif ka gaye atravè nè vag la oswa chemen olfactif nan mitan sèvo a ak ganglio fondamantal pa transfè selil a selil [103-105]. -Agregate sinuklein ka gaye soti nan newòn nan newòn, aparamman transmèt pwosesis maladi a atravè sèvo a. Sepandan, jisteman ki jan -synuclein total yo bati ak gaye nan fason sa a se toujou enkoni.

Yon lòt kesyon se ke -synuclein pa espesifik nan PD, epi li jwenn tou nan maladi kò Lewy (LBD) ak atrofi sistèm miltip (MSA) [106]. Yo te pwopoze totalman -synuclein nan sinukleinopati diferan, PD ak MSA, pou reprezante diferan tansyon konformasyon -synuclein [107].

Menm ak kesyon sa yo sou ipotèz -synuclein, -synuclein te egzamine anpil sou lanmò DAneuron nan PD. Pwoteyin p62 nòmalman ede nan otofaji, yon sistèm jesyon fatra ki ede selil yo debarase m de total pwoteyin ki kapab danjere. Nan modèl selil ak bèt nan PD, p62 se S-nitrosylated nan nivo nòmalman wo nan newòn ki afekte yo.

Chanjman sa a nan p62 anpeche otofaji, sa ki lakòz yon ogmantasyon nan total -synuclein, ki an vire, mennen nan sekresyon nan segregasyon pa newòn ki afekte yo, ak kèk nan sa yo total yo pran pa newòn ki tou pre [108].

Gen anpil referans pou sipòte efè cytotoxik nan -synuclein nan vitro, espesyalman nan sistèm kilti selil [10,20,95].Yon peptide ki sòti nan bibliyotèk intraselilè redwi ak optimize anpeche -synucleinprimary nucleation ak toksisite san yo pa afekte lipid obligatwa [109].

Yo te rapòte yon modèl animal nan PD ki gen sentòm prodromal tankou nan PD imen [110].

Jèn -synuclein, SNCA, se yon jèn risk pou sPD. Yon transgenicmouse kwomozòm atifisyèl bakteri ki gen SNCA ak rejyon ki kontwole ekspresyon jèn li yo pou kenbe modèl ekspresyon -synuclein te montre sentòm prodromal nan PD imen tankou RBD ak anosmi san sentòm motè [110,111]. Modèl sourit sa a sanble ak sPD imen epi li montre ke -synuclein pou kont li ka lakòz PD [110].

For more information:1950477648nn@gmail.com