Aksyon neropwotektif ak imunomodulatè nan sistèm endokannabinoid anba neroenflamasyon

Pou plis enfòmasyon:ali.ma@wecistanche.com

Résumé: Endocannabinoids (CBs) se mesaje retwograd ki baze sou lipid ak yon mwatye lavi relativman kout ki pwodui nan andojèn epi, lè yo konekte ak reseptè cannabinoid prensipal CB1/2, medyatè plizyè mekanis kominikasyon entèselilè nan kò a. Siyal endocannabinoid enplike nan devlopman nan sèvo, fòmasyon memwa, aprantisaj, atitid, enkyetid, depresyon, konpòtman manje, analgesia, ak dejwe dwòg. Kounye a li rekonèt ke sistèm endocannabinoid la medyatè pa sèlman kominikasyon newòn yo, men tou li gouvène crosstalk ant newòn, glia, ak selil iminitè yo, e konsa reprezante yon jwè enpòtan nan koòdone neroiminitè a. Jenerasyon endokannabinoid prensipal yo akonpaye pa pwodiksyon an nan konjenè yo, N-acylethanolamines (NAEs), ki ansanm ak N-acvlneurotransmitters, asid lipoamino, ak prensipal amid asid gra genyen sistèm siyal endokannabinoid / fen vanilloid. Pifò nan konpoze sa yo pa mare CB,2, men siyal atravè plizyè lòt chemen ki enplike reseptè tranzitwa potansyèl kation chanèl subfamily V manm 1 (TRPV1), peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)- ak ki pa-cannabinoid G-pwoteyin makonnen reseptè. (GPR) pou medyatè aktivite anti-enflamatwa, imunomodulateur ak neropwotektif. Jenerasyon an vivo nan konpoze cannabinoid yo deklanche pa stimuli fizyolojik ak patolojik epi, espesyalman nan sèvo a, medyatè amann règleman nan fòs sinaptik, neropwoteksyon, ak rezolisyon.neroenflamasyon. Isit la, nou revize wòl nan sistèm endocannabinoid nan mekanis neropwotektif intrinsèques ak potansyèl terapetik li pou tretman an.neroenflamasyonak sinaptopati ki asosye.

Mo kle: endocannabinoids; N-acylethanolamines;neroenflamasyon; glutamate-medyatè eksitotoksisite; maladi neurodegenerative; plastisit sinaptik

Pwen esansyèl

• Siyal endokannabinoid retwograd bay yon mekanis ki pèmèt newòn yo

rapidman kontwole fòs entrée sinaptik yo.

•Estimulasyon reseptè nerotransmetè postsynaptic ak soutni Ca2 plis foul se yon deklanche ki pisan pou pwodiksyon endocannabinoids (eCBs) ak konjenè yo.

• Neuroinflamasyon ak chanjman nan siyal endocannabinoid yo enplike nan plizyè maladi newolojik.

•Glutamate ak eCBs depandan aktivite a nan sinaps kontwole atraksyon microglial, sekresyon faktè pro-enflamatwa ak pro-siviv, epi defini estabilite sinaps anba enflamasyon ak eksitotoksisite.

•Anpèchman farmakolojik degradasyon eCB egzèse yon efè prensipal nan sit blese yo, kote medyatè sa yo pwodui aktivman de novo.

• Sistèm endocannabinoid la medyatè kominikasyon nan sinaps tripati pandan devlopman ak rezolisyonneroenflamasyon. 

Entwodiksyon

Neuroinflammationse lajman konsidere kòm enflamasyon nan sistèm nève santral la (CNS) ki gen ladan sèvo a ak mwal epinyè. Pwosesis enflamatwa a kondwi pa lage medyatè pro-enflamatwa tankou sitokin, prostaglandin, ak oksijèn reyaktif ak espès nitwojèn pa selil andotelyal ak glial aktive ak enfiltrasyon ki vin apre nan selil enflamatwa periferik nan CNS la. Kòm yon konsekans,neroenflamasyonka mennen nan èdèm, domaj tisi, ak pèt nan fonksyon newòn kòm byen ke akselere ak lakòz defisyans mantal ak maladi neurodegenerative. Deklanche komen nan kwonikneroenflamasyonenkli metabolit toksik, pwoteyin pwòp tèt ou danjere pandan otoiminite, aje, enfeksyon bakteri ak viral, osi byen ke twomatik nan sèvo, ak blesi nan mwal epinyè. Sistèm endocannabinoid (ECS), ki gen ladann reseptè cannabinoid CB1 ak CB2, pi gwo ligand andojèn yo 2-arachidonylglycerol (2-AG) ak arachidonoylethanolamide (AEA oswa anandamid), ak anzim sentèz ak degrade yo jwe. yon wòl enpòtan nan repons intrinsèque aneroenflamasyon, blesi nan sèvo, ak maladi neurodegenerative [1-3].

Klike sou cistanche deserticola ma pou neuroprotection

Sistèm sa a kounye a ap elaji ak ligand ki pa montre affinite pou CB1/2 men ki montre aktivite cannabimimetic epi ki ka modile aksyon vre eCB yo. N-acylethanolamine yo pwodwi kòm konjenè AEA ansanm ak lipoaminoasid ak konjige acil nan nerotransmeteur fè aktivite byolojik yo atravè reseptè diferan tankou peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) - [4], reseptè tranzitwa potansyèl kation chanèl subfamily V manm 1 (TRPV1) ak ki pa-cannabinoid G-pwoteyin makonnen reseptè (GPRs). Konpoze sa yo ansanm ak vrè eCB yo, objektif molekilè yo, entèraksyon an jeneral, ak metabolis genyen endocannabinoidome a ki gen yon wòl pwofon nan repons omeostatik nan estimilis andojèn ak eksogene. Egzistans miltip sib ak wout pou sentèz ligand ak degradasyon nan endocannabinoidome a pèmèt analiz konplèks nan eta selilè epi li pèmèt yon repons byen reglemante a chanjman ki enpòtan. Enterè patikilye se patisipasyon sistèm sa a nan repons pwoteksyon nannan kont pwosesis enflamatwa ak neurodegenerative nan sèvo a kòm manipilasyon vize nan sistèm sa a gen gwo potansyèl terapetik. Nan revizyon sa a, nou bay yon apèsi sou potansyèl iminitè-regilasyon ak neropwotektif endocannabinoidome a pandanneroenflamasyon. 

Konklizyon

Neuroinflammationse koze ak/oswa akonpaye pa enfiltrasyon nan selil iminitè yo atravè BBB a ak sekresyon nan yon seri de sitokin pro-enflamatwa ak lòt molekil ki gen potansyèl nerotoksik. Chanjman sa yo ansanm ak neurotoksisite reseptè glutamate ak pwosesis neurodegenerative ki baze sou patojenèz plizyè neropatoloji, pami yo, seMaladi alzayme a, esklewoz lateral amyotwofik, konjesyon serebral, paralezi miltip, ak maladi Parkinson la. Enfeksyon bakteri ak viral, blesi twomatik, ak maladi otoiminitè konpwomèt entegrite BBB ak favorize tranzisyon enflamasyon sistemik la.neroenflamasyon. Antretyen oswa restorasyon pèmeyabilite selektif baryè san-sèvo a se youn nan estrateji terapetik anba enflamasyon sistemik pou anpeche enflamasyon sistemik gaye nan CNS la.

Entèaksyon vre ECB ak ligand ki kounye a fè pati ECS elaji pèmèt pran an konsiderasyon tout sib molekilè ki enpòtan pou terapi.neroenflamasyon- neropatoloji ki asosye. Entèferans PCB congeners ak degradasyon anzimatik oswa siyal endocannabinoid sijere wòl yo nan akor aktivite eCB prensipal yo. 'Efè antouraj' ki pwodui ki pa cannabinoid 2-acylglycerols, NAEs, ak N-acilneurotransmeters ka sèvi kòm yon regilatè amann adisyonèl nan aktivite cannabinoid. Mikroglia rezidan ak astwosit yo byen makonnen ak fonksyon kontak sinaptik aktif epi yo trè enplike nan pwogresyon enflamatwa, chanjman pou siviv, ak rezolisyon neroenflamasyon. Selil sa yo ankouraje siviv newòn, sinaptogenèz, endiksyon kolòn vètebral, ak ekleraj epi pwoteje newòn kont metabolit toksik.

Kontri-Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5431 23 nan 35 bouton siyal eCB nan kouple fonksyonèl newòn, astwosit, ak mikroglia, sijere ke nan liy ak konsepsyon sinaps tripati, selil mikroglial yo se patisipan egal nan kominikasyon sa yo. Lè yo aktive pandan repons iminitè a, selil microglial kontribye nan rezolisyon anneroenflamasyon; sepandan, aktivasyon kwonik nan mikroglia se prejidis nan newòn ak kontribye nan devlopman nan sinaptopati nan divès maladi neurodegenerative. Konpozan ECS jwe yon wòl aktif nan reyaksyon selil sa yo pandan enflamasyon, diminye pwodiksyon cytokin pro-enflamatwa, ak medyasyon neropwoteksyon kont eksitotoksisite, ischemi, ak estrès oksidatif ki gen rapò ak reseptè glutamate. Aktivite nòmal sinaptik ak eksitasyon patolojik nan reseptè nerotransmeteur postsynaptic se yon deklanche ki pisan pou pwodiksyon eCB ak NAE ki pa cannabinoid. Glutamate-induit endocannabinoids [78] parèy ki soti nan sinaps aktif ak sit blese ta ka atire rezidan selil microglial [76,79].

Koperasyon sere estriktirèl ak fonksyonèl nan kontak sinaptik, astwosit, ak mikroglia pèmèt yon repons trè dinamik nan evènman sinaptik. Siyal endokannabinoid retrograd enplike nan plizyè fòm plastisit sinaptik kout ak alontèm. Medyatè lipid sa yo rive nan sit presinaptik nan menm kontak sinaptik oswa lòt kontak sinaptik yo epi lè yo lye ak CB1/2 anpeche fizyon vesikil sinaptik la ak lage nerotransmeteur yo. Sa a se ki jan kontak sinaptik dinamik melodi fòs yo epi yo ka potansye / depresyon repons lan depann sou entrées prezan. Lage eCB yo gen yon zòn restriksyon nan aksyon akòz kout mwatye lavi ak diferans ki genyen nan ekspresyon reseptè CB sou selil ki nan vwazinaj fèmen.

Kidonk, gradyan konsantrasyon eCB yo fòme sou sit sentèz yo. Sa fè anpèchman farmakolojik degradasyon eCB prensipalman efikas nan sit blese yo, kote yo pwodui aktivman. Roman, trè selektif inhibiteurs FAAH ak MAGL ak yon bon pwofil sekirite ka vin ajan potansyèl ak aktivite anti-nociceptive, anksyolitik, ak anti-enflamatwa ak aksyon vize. Se entèraksyon an jeneral ak metabolis nan ligand andojèn nan CB1/2, TRPV1, GPR55, ak GPR18 kounye a entegre nan "endocannabinoidome la", ki se aktivman patisipe nan repons lan intrinsèques nan enflamasyon ak neroenflamasyon. Polymodality nan sistèm sa a bay yon jaden lajè pou devlopman nan ajan neuroprotective trè efikas pou terapi nan sinaptopati ki asosye ak enflamasyon.