Kontakte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pls klike isit la pou pati 2

Cistanche herba gen yon trè bon efè neuroprotective

4 Esè klinik ki echwe nan esklewoz miltip pwogresif

4.1 Apwòch neropwotektif

4.1.1 Asid-Sensing Ion Channels—Amiloride

4.1.1.1 Background

Yon gwoup sèten nan chanèl ion ki lye nan Na plis - ak Ca2 plis -depandan blesi neuroaxonal se fanmi an nan asid-sensing ion chanèl (ASICs). Sa yo se chanèl kasyonik pwoton-gated aktive pa yon pH asid ki mennen nan yon foul nan Na plis ak Ca2 plis iyon [175]. Amiloride, byen li te ye kòm yon dyurèz, te tounen yon inibitè ki pa espesifik nan ASIC e li deja pwouve efikasite nan modèl bèt nan PD [176], konjesyon serebral [177], ak maladi Huntington a [178]. Toujou, amiloride-induitneropwoteksyonsoulaje koripsyon axonal osi byen ke sentòm klinik egi EAE [179, 180]. Sa ki pi enpòtan, tretman amilorid tou amelyore siy klinik EAE ki fèt nan sourit Biozzi ABH, yon modèl ki sanble ak karakteristik MS pwogresif [179, 180]. Malgre ke ASIC yo eksprime tou sou plizyè selil iminitè (egzanp, selil B, selil T, ak makrofaj), prèv konvenkan sijere ke efè benefisye amiloride nan EAE yo medyatè poukont yo pa imunomodulasyon [180].

Anplis de sa ki te rasanble nan eksperyans bèt yo, gen tou done klinik ki sipòte ipotèz patisipasyon ASIC nan MS fizyopatoloji. Premyèman, SNP ki sitiye nan yon kodaj jèn pou ASIC yo asosye ak sansiblite amelyore nan MS [181]. Anplis de sa, ekspresyon axonal ASIC regilasyon nan fwontyè blesi MS egi [179]. Sa ki enpòtan, tretman amilorid te deja teste nan yon etid pilòt san kontwòl nan PPMS [182]. La, li ralanti atrofi nan sèvo ak soulaje vin pi grav nan domaj tisi ki gen rapò ak makè DTI.

plant cistanchepou AD

4.1.1.2 Etid

Amiloride nan AON Nan esè ACTION, yo te evalye amiloride nan pasyan ki gen premye epizòd AON inilateral [183]. Nan etid Faz II doub-avèg sa a, 48 pasyan yo te asiyen owaza nan swa tretman chak jou ak 10 mg amiloride oswa plasebo. Tretman te inisye nan lespas 28 jou apre sentòm aparisyon e li te kontinye pou senk mwa. Tretman estewoyid apre aparisyon AON te pèmèt, men li pa obligatwa. pSE a evalye chanjman epesè RNFL peri-papilè apre sis mwa. Sepandan, pwen final sa a pa te rive. Anplis de sa, analiz de pwen final segondè, ki gen ladan kritè estriktirèl, vizyèl, ak elektwofizyolojik, pa t 'montre yon avantaj nan tretman amilorid. Pasyan nan gwoup tretman aktif la menm te montre yon tan pik VEPs ki pwolonje anpil.

Amiloride nan SPMS Apre rezilta pozitif etid pilòt mansyone nan PPMS [182], yo te teste efikasite tretman amilorid nan SPMS nan yon esè Faz IIb ki gen plizyè bra, doub avèg, an paralèl ak fluoksetin ak riluzole (MS-SMART). ) [184]. Pou yon peryòd 96 semèn, 223 pasyan yo te enkli pou resevwa swa 10 mg / jou amiloride oswa plasebo. Sepandan, tretman amilorid echwe pou pou pwovoke okenn diferans konsènan pSE a, sa vle di, PBVC a apre 96 semèn. Anplis, MRI segondè (PBVC apre 24 semèn, nouvo oswa agrandi blesi T2 apre

96 semèn) ak pwen final klinik (egzanp, chanjman nan EDSS) pa te satisfè.

4.1.1.3 Kòmantè

Anplis rezilta negatif esè ACTION ak MS-SMART, gwo etid kòwòt ki baze sou rejis pa t 'kapab detekte yon asosyasyon ant tretman amilorid ak yon risk diminye pou MS oswa MS-ki gen rapò ak entène lopital, plis kesyone efikasite nan amiloride nan MS [185] .

Anplis, kòm fizyoloji AON se sitou medyatè pa pwosesis enflamatwa [186], oaza vize pèt neuroaxonal san afekte repons iminolojik la ta ka ensifizan. Miyò, 20 pousan nan pasyan nan plasebo a men sèlman 5 pousan nan gwoup tretman an te resevwa estewoyid apre AON aparisyon nan etid ACTION [183]. Lè nou konsidere amelyorasyon nan fonksyon vizyèl pa tretman kortikoterapi nan AON [187], frekans ki pi wo nan administrasyon esteroyid ta ka enfliyanse rezilta a an favè gwoup la plasebo. Koneksyon sa a se espesyalman enpòtan nan tan pwolonje tretman an nan lespas 28 jou apre kòmansman an, paske domaj enpòtan yo te ka deja rive anvan inisyasyon terapi [183]. Syans fiti yo ta dwe, Se poutèt sa, mennen ankèt sou tretman amilorid nan konbinezon obligatwa ak gwo dòz IMPPS rapidman apre AON aparisyon. Estrateji imunosuppressive koncomitan yo ta ka, pou egzanp, amelyore efikasite nan amiloride pa amelyore milye enflamatwa a ak iminitè-medyatè aksidan neuroaxonal.

Miyò, gen tou ensètitid ki gen rapò ak mekanis nan aksyon nan amiloride nan MS. Ouvèti ASIC medyatè pa yon anviwònman asid. Enpresyonan, asidoz ekstra-selilè te demontre sèlman nan blesi tibebe nan EAE [180]. Nan MS, asidoz te jis sipoze, kòm blesi enflamatwa montre yon pi gwo konsantrasyon laktat [188]. Sepandan, ogmantasyon sa a nan laktat te sanble yo korelasyon ak degre nan enfamasyon e li te deja redwi nan plak inaktif, plis dout enpak la nan amiloride patikilyèman nan MS pwogresif. Nan liy ak sa a, ekspresyon ASIC nan blesi MS yo te obsève pre-dominanman nan fwontyè a blesi, ki asosye ak yon milye plis enflamatwa [179]. Yon etid resan evalye mezi D ki baze sou pH nan tisi nan sèvo pasyan MS epi li ka fè limyè sou pwoblèm sa a [189].

4.1.2 Fluoksetin

4.1.2.1 Background

Inibitè selektif reuptake serotonin (SSRI) se byen koni terapetik pou tretman maladi sikyatrik [190]. Youn nan SSRI sa yo se fluoxetine. Malgre itilizasyon tradisyonèl li yo, yon rapò nan 1991 mansyone

20 pasyan MS ki te fè eksperyans amelyorasyon klinik anba tretman fluoxetine [191]. Se poutèt sa, SSRI yo te repurposed nan jaden an nanneroenflamasyonak neurodegeneration. Repurposing nan SSRI yo te plis sipòte pa Sur ki sòti nan eksperyans EAE. La, tou de aplikasyon pwofilaktik ak terapetik fluoxetine soulaje pwogresyon EAE klinik ak amelyore remisyon maladi [192, 193]. Plizyè mekanis ki kache pou amelyore EAE yo diskite. Premye, aneropwotektifmòd aksyon an konsidere. Fluoxetine te montre nan estimile astrocytic glycogénolysis ak laktat lage, kidonk bay rezèv enèji nan newòn [194, 195]. Anplis de sa, fluoxetine amelyore pwodiksyon faktè nerotwofik [196] ak inibit kalsyòm vòltaj-gated [197] osi byen ke chanèl sodyòm [198]. Nan fason sa a, fluoxetine anpeche Ca2 plis - ak Na plis -pwovoke nerotoksisite [197, 198]. Pi lwen paseneropwoteksyon, plizyè modèl endike yon enpak estabilize fluoxetine sou BBB nan restore molekil junction sere [199, 200]. Finalman, fluoxetine gen plizyè enplikasyon konsènan repons enflamatwa a. Pami sa yo gen yon deklanchman microglial inibit [200], prezantasyon antijèn glial andikape [201], epi apre sa, yon lage redwi nan sitokin pro-enflamatwa pa selil T [202].

Cistanche tubulosa gen yon trè bon efè neuroprotective

4.1.2.2 Etid

Kòmanse nan 2012, yon esè Faz II randomized, doub-avèg evalye enpak fluoxetine sou pwogresyon maladi nan 77 PPMS ak 55 pasyan SPMS (FLUOX-PMS) [203]. Patisipan yo te resevwa swa 40 mg / jou fluoxetine oswa plasebo sou 108 semèn. pSE te evalye tan pou yon 12-semèn konfime 20 pousan ogmantasyon nan T25FW oswa 9HPT. Sepandan, pa gen okenn amelyorasyon siyifikatif obsève nan analiz la nan objektif prensipal ak segondè (egzanp, tès mantal ak kritè MRI).

Fluoxetine te plis envestige nan deja dekri plizyè bra Faz IIb MS-SMART jijman nan yon dòz 40 mg / jou [184]. Yo te resevwa santèn onz pasyan SPMS nan gwoup fluoxetine, ak 112 te resevwa plasebo. Sepandan, fluoxetine echwe pou pou afekte pSE a, sètadi PBVC a, apre 96 semèn. Okontrè, PBVC te menm amelyore konpare ak plasebo apre 24 semèn. An tèm de objektif segondè, tretman fluoxetine redwi kantite nouvo oswa agrandi blesi T2. Lòt pwen final segondè yo (pa egzanp, chanjman nan EDSS) pa te satisfè.

4.1.2.3 Kòmantè

An konklizyon, tretman fluoxetine pa te mennen nan rezilta pozitif nan de esè Faz II. Pandan ke etid MS-SMART la te ase pouvwa [184], yo te obsève yon pousantaj san atann ki ba nan pwogresyon maladi a nan esè FLUOX-PMS, fòtman diminye pouvwa li [203]. Anplis de sa, yon esè doub-avèg, plasebo-kontwole nan 42 pasyan ki gen PPMS oswa SPMS pa t 'demontre yon avantaj nan tretman fluoxetine [204]. Ansanm echèk fluoxetine nan tout twa esè, yon efè konvenk benefisye nan MS pwogresis pa fasil.

Lè w ap gade nan mòd nan aksyon, okòmansman sipoze a dominanneropwotektifwòl fluoxetine ta ka depase pa enpak anti-enflamatwa li yo. Tretman Fluoxetine rezilta nan yon varyete de pwosesis imunomodulateur, ki te obsève nan tou de syans bèt ak imen [193, 205]. Nan menm liy yo, fluoxetine te pwouve efikasite nan modèl bèt karakterize pa fizyopatoloji enflamatwa fò [192, 193]. Itilizasyon modèl bèt ki make pa fizyopatoloji enflamatwa pwononse ka eksplike tou poukisa done pwomèt tretman fluoksetin nan eksperyans pre-klinik yo pa t ka tradui nan esè klinik ki gen ladan pasyan ki gen MS pwogresif. Petèt, yon modèl bèt nan MS pwogresif, tankou EAE nan sourit dyabetik ki pa obèz, ta pi apwopriye pou etidye efè fluoxetine sou fizyopatoloji kou maladi pwogresif yo.

Plis sipò pou yon wòl anti-enflamatwa dominan nan fluoxetine sòti nan de etid klinik. Premyèman, escitalopram, yon lòt SSRI, redwi risk kimilatif pou rechute konpare ak kontwòl nan yon jijman ki louvri sou etikèt [206]. Epitou, nan yon etid doub-avèg, plasebo-kontwole nan pasyan RRMS ak SPMS, fluoxetine tèt li diminye fòmasyon GELs [207]. Nan liy ak yon itilizasyon potatif nan fluoksetin nan MS rechute se rediksyon nan blesi T2 nan MS-SMART esè, byenke obsèvasyon sa a bezwen konfime lè nou konsidere ke analiz apre-gadolinyòm nan debaz yo te manke [184]. Ansanm, fluoxetine potansyèlman bay benefis pou pasyan ki gen repiyans olye ke MS pwogresif.

4.1.3 Riluzol

4.1.3.1 Background

Glutamate eksitotoksisite se yon mekanis lajman diskite ki kontribye nan fizyopatoloji neurodegeneration [208]. Pwosesis ki kache nan eksitotoksisite glutamate enplike domaj axonal ak lanmò selil newòn [209, 210]. Anplis de sa, eksitotoksisite glutamate mennen nan domaj oligodendrocyte ak demyelinasyon ki vin apre [208]. Se poutèt sa, antagonis glutamate te genyen enterè kòmneropwotektifterapi.

Yon antagonis glutamate byen koni se riluzole, ki se souvan itilize nan terapi amyotwofik paralezi lateral [211]. Anplis siprime liberasyon glutamat nan tèminal nè yo, riluzole estabilize chanèl sodyòm nan yon eta inaktive [211]. Nan liy, eksperyans EAE endikeneropwotektifefè pwovoke pa aplikasyon riluzole [210]. Anplis, yon etid pilòt fèt nan 16 pasyan ki gen MS pwogresif te montre yon rediksyon nan pousantaj atrofi kòd nan matris akòz tretman ak riluzole [212].

4.1.3.2 Etid

Apre etid pilòt mansyone nan MS pwogresif, riluzole te plis envestige nan plizyè bra Faz IIb MS-SMART jijman [184]. Desan venntwa pasyan SPMS yo te enkli pou resevwa swa 100 mg / jou riluzole oswa plasebo pou yon peryòd 96 semèn. Sepandan, gwoup tretman aktif la echwe pou satisfè pSE a (PBVC apre 96 semèn) ak tout paramèt rezilta segondè (egzanp, chanjman nan EDSS oswa MSFC).

4.1.3.3 Kòmantè

Anplis esè MS-SMART ak etid pilòt la, yo te evalye riluzol plis an konbinezon ak entèferon - 1a [213] yo te administre chak semèn. Esè Faz II owaza ki te kontwole plasebo sa a te enkli 43 pasyan ki gen RRMS oswa sendwòm izole klinikman. Nòt, tretman ak riluzole pa t 'diminye atrofi nan sèvo nan etid sa a. Nan liy ak rezilta yo nan riluzole, tretman ak memantine antagonist NMDA a echwe pou pou amelyore defisyans mantal nan pasyan ki rechute ak pwogresif MS [214]. Etandone mank de yon efè nan tretman riluzole ak memantine sou tou de CNS atrofi ak paramèt klinik, kesyon an rive nan ki pwen eksitotoksisite glutamate ki enpòtan nan pwosesis neurodegenerative nan MS. Nan lòt men an, gwo kantite sib selil ki depann de glutamate ak mekanis aksyon mennen nan efè pleyotropik nan antagonist glutamate sa yo [208]. Evantyèlman, plis idantifikasyon nan chemen siyal enpòtan ki enplike, ansanm ak konsepsyon an nan konpoze trè espesifik, ta ka avanse konpreyansyon nou sou wòl nan eksitotoksisite glutamate nan neurodegeneration pandan MS.

4.1.4 Ubiquinone-Idebenone

4.1.4.1 Background

Ubiquinone (CoQ) se yon transpòtè elèktron antioksidan ak lipofil nan chèn transpò elèktron mitokondriyo a. Sepandan, solubilite dlo ki ba fè CoQ enposib pou aplikasyon klinik [215]. Idebenone, yon analòg kout chèn nan dlo-idrosolubl CoQ [216], se terapetik yo itilize nan tretman ataksya Friedreich a ak neropati éréditè optik Leber, tou de ki te koze pa malfonksyònman mitokondriyo [217]. Menm jan ak CoQ, yo te montre administrasyon idebenone dezentoksike radikal gratis ak anpeche peroksidasyon lipid [218]. Anplis, tretman ak idebenone rejenere fonksyon mitokondriyo potansyèlman nan restorasyon koule elèktron lè l sèvi avèk yon mekanis kontoune [219, 220]. Kòm estrès oksidatif ak malfonksyònman mitokondriyo tou kontribye nan domaj neuroaxonal nan neuroinflammation ak neurodegeneration [8], idebenone konsidere kòm yon ajan putative nan MS [215].

Pi lwen pase lineropwotektifkarakteristik, idebenone tou gen kapasite anti-enflamatwa. Nan microglia, li siprime pwodiksyon faktè pro-enflamatwa (egzanp, interleukin (IL)-1, faktè nekroz timè-) epi li pwovoke yon chanjman nan direksyon pou yon fenotip M2 ki gen rapò ak anti-enfamasyon ak rejenerasyon [221] . Bay laneropwotektifak pwopriyete imunomodulateur, idebenone ta ka yon medikaman pwomèt nan MS.

4.1.4.2 Etid

Nan yon esè Faz I/II doub avèg, ki te kontwole plasebo, idebenone te evalye nan 77 pasyan PPMS (IPPoMS) [222]. Yon peryòd pre-tretman 1-ane te swiv pa yon faz aktif nan 2 ane ak yon aplikasyon chak jou nan 2250 mg idebenone. pSE te mennen ankèt sou chanjman nan Score Andikap Ajiste Pwa Konbinatwa (CombiWISE) ki gen ladann EDSS, T25FW, 9HPT, ak Echèl Enfimite nerolojik Scripps [223]. Sepandan, tretman pa te gen okenn enpak sou CombiWISE la. Anplis de sa, evalyasyon objektif segondè yo, ki gen ladan chanjman nan elajisman nan volim vantrikul ak diferans ki genyen nan kategori sèl nan CombiWISE a, pa t 'revele amelyorasyon remakab pwovoke pa idebenone.

Apre sa, tout pasyan ki te konplete jijman IPPoMS yo te envite nan yon etid ekstansyon ki louvri [224]. La, tout pasyan yo ta dwe resevwa idebenone pou 1 ane anplis. Malerezman, piblikasyon etid ekstansyon an manke.

4.1.4.3 Kòmantè

Mank done klinik ki disponib yo anpeche analiz wòl idebenone nan MS. Anplis, enfòmasyon pre-klinik yo ra. Idebenone te yon fwa teste nan EAE, li pa afekte ensidans maladi, aparisyon, ak severite [225]. Pli lwen, idebenone pa te gen okenn enpak souneroenflamasyonoswa domaj axonal.

Li ka espekile ke echèk nan idebenone te gen rapò ak depandans nan fonksyon li yo sou sitoplasmik NAD (P) H: kinon oksidoreductase 1 (NQO1). NQO1 katalize rediksyon idebenone nan idebenone [220]. Pandan ke idebenone tèt li montre pwopriyete oksidatif [226] ak afekte chèn transpò elèktron [227], aksyon favorab yo atribiye a idebenone [215]. Malerezman, ekspresyon NQO1 se sitou restriksyon nan astrosit ak yon ti gwoup oligodendrocytes, pandan ke li ra nan newòn [228]. Se poutèt sa, potansyèl la pou dirèkneropwoteksyonlimite [229]. Sepandan, kòm ekspresyon NQO1 se enduzibl, konbinezon ak ajan selektivman upregulating NQO1 nan newòn ta ka ranfòse tretman idebenone nan neurodegeneration [229].

Definitivman, mank nan done anpeche yon sipozisyon nan enpak la nan idebenone souneroenflamasyon. Sepandan, pèfòmans nan dezavantaj nan jijman IPPoMS la ak Sur ki sòti nan eksperyans bèt kontredi yon wòl benefik nan idebenone nan PPMS, omwen lè yo itilize kòm monoterapi.

revizyon cistanche : Cistanche gen yon trè bon efè neuroprotective

4.2 Apwòch nerorejeneratif

4.2.1 Eritropoyetin

4.2.1.1 Background

Eritropoyetin (EPO) se yon òmòn kò entèn ki stimule eritropoyez. Enteresan, yon etid ekspresyon tisi idantifye EPO ak reseptè li yo (EPOR) nan newòn, glial, epi tou selil andotelyal nan CNS [230-232]. Prèv émergentes dekri aks EPO-EPO-R- kòm yon andojènneropwotektifsistèm ap aktive an repons a domaj newòn an tèm de ipoksi, estrès metabolik, oswa enfamasyon, menm jan yo obsève nan EAE [233, 234]. An konsekans, ekzogenously administre EPO amelyore siy klinik nanneroenflamasyonnan sourit [235-237]. Amelyorasyon klinik depann omwen an pati sou endiksyon nan remyelination. Nan vitro, pou egzanp, EPO ankouraje diferansyasyon OPC ak spirasyon oligodendrocyte [230, 238]. Anplis de sa, li amelyore ekspresyon makè myelin apre demyelinizasyon cuprizone-induit ak pwopagasyon OPC yo pandan EAE [239, 240].

Anplis remyelination, EPO anpeche diferan karakteristik otoiminitèneroenflamasyon, tankou pann BBB oswa aksidan axonal [235-237]. Mekanism ki kache nanneropwoteksyonenplike nerotwofik [241], anti-oksidatif [242], ak pwosesis anti-apoptotik [243]. Menm plis, EPO modil repons enflamatwa a, ki mennen nan ogmante ekspansyon nan selil T regilasyon ak siprime diferansyasyon nan selil TH 17 [236].

Anplis de sa nan obsèvasyon pre-klinik yo mansyone pi wo a, yon ti eksplorasyon ouvè-etikèt Faz I / IIa jijman sou gwo dòz tretman EPO demontre yon ogmantasyon siyifikatif ki dire lontan nan distans mache ak amelyorasyon nan defisyans mantal nan PPMS ak SPMS [244]. Pwolonje tretman EPO te evalye plis nan yon ti etid nan yon kòwòt SPMS, ki endike efè benefisye nan EPO an tèm de kritè nerofizyolojik (egzanp, ogmante fasilitasyon entracortical) ak yon tandans nan fatig amelyore [245].

4.2.1.2 Etid

Apre premye rezilta klinik pwomèt yo, yo te fè yon esè Faz II owaza, doub avèg nan 18 PPMS ak 34 pasyan SPMS (san yo pa refè nan 2 dènye ane yo) [246]. Mwayèn dire maladi a varye ant 16.7 ane nan EPO a ak 14.9 ane nan gwoup plasebo a. Patisipan yo te resevwa swa 48,000 IU EPO oswa plasebo pou 24 semèn (nan premye mwatye chak semèn, apre sa chak de semèn) ki te swiv yon peryòd obsèvasyon 24-semèn. IVMPS 1 g te aplike anvan premye ak dezyèm perfusion EPO oswa plasebo. pSE a te envestige chanjman nan yon nòt konpoze ki gen ladann maksimòm demach la.

tans, dèksterite men, ak koyisyon apre 24 semèn. Pasyan ki te trete ak EPO te demontre yon ti ogmantasyon nan nòt konpoze an, ki endike amelyorasyon klinik. Sepandan, tandans sa a pa te enpòtan epi yo pa t 'kapab obsève apre 48 semèn. Analiz paramèt klinik yo (egzanp, EDSS ak MSFC), evalyasyon MRI (egzanp, volim lezyon T2 ak PBVC) ansanm ak rezilta pasyan yo rapòte (36-Item Short-Form Health Survey [247]) pa t revele okenn rezilta. avantaj nan tretman EPO. Konsènan pwofl sekirite a, pifò pasyan nan gwoup tretman aktif la te bezwen bay san akòz ogmantasyon ematokrit ak epizòd tansyon wo ki gen eksperyans pi souvan.

4.2.1.3 Kòmantè

Pandan ke yon premye etid pilòt eksploratwa endike amelyorasyon anba tretman EPO, espesyalman an tèm de fonksyon motè [244], rezilta sa yo pa t 'kapab repwodui nan revize Faz II jijman an, menm si yon tandans pozitif yo te obsève [246]. Yon rezon ki kache pou echèk ta ka dire maladi a vle di plis pase 16 ane. Vreman vre, remyelination diminye ak dire MS epi li mwens prezan nan blesi kwonik [6, 87]. Kidonk, ajan ki fè pwomosyon remyelinasyon ta ka pi efikas nan kou maladi ki pi bonè yo, paske gen yon efè sou blesi ki dire lontan ki pa aktif. Nan liy ak sipozisyon sa a, yon ti etid doub-avèg sipòte efikasite nan tretman EPO nan pasyan RRMS ak yon rplonje egi [248]. Premye rezilta pwomèt EPO nan AON nan yon esè Faz II ki kontwole plasebo plis sipòte ipotèz sa a [249]. Definitivman, seleksyon pasyan yo nan etap avanse nan pwogresyon maladi a ta ka maske efè benefisye potansyèlman ki egziste deja nan tretman EPO.

Sepandan, itilizasyon potansyèl EPO nan MS antrave pa efè segondè yo. Administrasyon EPO pa sèlman pwovoke erythropoiesis men gen plizyè lòt enplikasyon tankou vazokonstriksyon oswa tronbositemi, kidonk ogmante risk pou evènman tronboembolic ak tansyon wo [233]. Kidonk, pasyan ki gen faktè risk kadyovaskilè, yon istwa nan evènman tronboembolic, oswa imobilite yo te eskli nan esè klinik [246, 249, 250]. Anplis, EPO ka lakòz aplasi selil wouj ki ra men ki kapab fatal [251]. Akòz ekspresyon de EPO ak EPO-R sou plizyè timè malfezan [252] ak rapò sou ekspansyon timè anba tretman EPO [253, 254], pasyan ki gen yon istwa malfezan pa ta dwe resevwa dwòg sa a tou. Ansanm, yon pwopòsyon remakab nan pasyan, espesyalman sa ki soufri nan miltimorbidite, pa ta kalifye pou tretman menm si EPO ta dwe efikas nan MS.

Nan lòt men an, pwosesis pwoteksyon tisi yo ka pa sèlman medyatè atravè EPO-R klasik la. Premye a tout, efè sa yo sanble yo te pwovoke pa entèraksyon an nan yon rejyon EPO distenk ak yon reseptè heteromeric ki gen ladann yon sèl sou-inite EPO-R ak chèn komen ki pataje pa manm nan fanmi an IL-3 reseptè [233, 255] . Se konsa, dérivés de EPO yo te montre pou montreneropwoteksyonsan yo pa afekte eritropoyez [235]. Pami dérivés sa yo gen JM-4 [256]. Peptid sa a te pwoteje sourit yo kont demyelinizasyon ak soulaje repons pro-enfamatwa, kidonk amelyore siy klinik EAE [256]. Nòt, yon etid Faz I te fèk kòmanse pou evalye sekirite ak efikasite JM-4 nan kontèks MS [257].

4.2.2 Carboxylase Anzim-Biotin

4.2.2.1 Background

Biotin se yon vitamin omniprésente idrosolubl, aji kòm yon ko-anzim esansyèl pou plizyè carboxylases [258]. Baze sou yon rapò ka sou efikasite biotin nan SPMS, premye etid yo te prezante pou evalye biotin kòm yon sib potansyèl nan MS pwogresif [259]. Nivo redwi nan byotin obsève nan likid serebrospinal (CSF) ak serom nan pasyan MS te bay plis ogmantasyon nan repurpose biotin nan yon kontèksneroenflamasyon[260]. Anplis de sa, defisi nan biotinidase, yon anzim ki nesesè pou resiklaj biotin [261], mennen nan demyelinasyon ak sentòm newolojik ki konparab ak MS [262].

Rezon ki fè yo sèvi ak biotin baze sou ipotèz yon 'ipoksi vityèl' nan MS [258]. Li sipoze ke malfonksyònman mitokondriyo ak yon bezwen ogmante pou enèji akòz demyelinasyon rezilta nan yon dezakò nan rezèv enèji ak demann. Kontinwe, dezakò sa a ta mennen nan blesi neroaxonal. Biotin potansyèlman adrese tou de pwodiksyon enèji redwi ak demann ogmante. Premyèman, yo te yon ko-anzim kritik nan twa karboksilaz ki enplike nan sik la asid tricarboxylic, konsantrasyon ogmante nan biotin ta ka ankouraje newòn ATP rezèv [263]. Dezyèmman, biotin obligatwa nan oligodendrocytes pou aktivite de carboxylases ki pwodui yon substra nan sentèz asid gra [263]. Nan fason sa a, biotin ta ka amelyore remyelination akòz nivo ogmante nan asid gra sa yo, ki nesesè pou pwodiksyon myelin [264]. Lè yo retabli kondiksyon saltatoryen e konsa, mete restriksyon sou eksitasyon manbràn nan nœuds Ranvier yo, biotin ta ka diminye demann enèji a [265].

Plis prèv ki sipòte yon wòl benefik biotin nan MS sòti nan yon ti etid san kontwòl nan 23 pasyan PPMS ak SPMS, ki rapòte amelyore fonksyon vizyèl ak motè nan prèske tout pasyan [266]. Apre etid pilòt sa a, yon premye esè Faz III nan 154 pasyan PPMS ak SPMS (SPI) te montre soulajman andikap atravè tretman biotin [267].

4.2.2.2 Etid

Yon dezyèm esè Faz III doub-avèg te inisye nan 2016 (SPI2) [268], kote 227 PPMS ak 415 pasyan SPMS san rechute nan 2 ane anvan yo te asiyen owaza nan swa 300 mg / jou biotin oswa plasebo. Tout pasyan yo te rete nan faz doub avèg, ki te kontwole plasebo a nan esè a jiskaske patisipan ki sot pase a te antre nan rive nan Mwa 15. Lè sa a, tout pasyan yo te chanje nan tretman byotin nan pwochen vizit la pwograme. Se poutèt sa, pati etid la ki te kontwole plasebo a te dire ant 15 ak 27 mwa (dire an mwayèn: 20.1 mwa). Kontinyasyon tretman ak DMT yo te pèmèt pandan tout esè a. pSE a evalye diferans ki genyen nan pwopòsyon pasyan ki gen yon amelyorasyon konfime nan nòt EDSS oswa T25FW apre 12 mwa. Malerezman, biotin echwe pou pou bay benefis enpòtan an tèm de pSE la. Anplis de sa, etid la pa t satisfè okenn pwen final segondè (egzanp, tan nan pwogresyon EDSS, chanjman nan T25FW).

Anplis de jijman SPI2, de etid yo te fèt nan anviwònman mond reyèl la. Premye a te fèt nan sèt PPMS ak 36 pasyan SPMS, ki gen ladan tou pasyan ki rechute [269]. Sèvi ak yon konsepsyon ouvè-etikèt, tout pasyan yo te resevwa 300 mg / jou biotin pou 1 ane kòm yon medikaman adisyonèl nan ka yon DMT pre-egziste. Yon tyè nan pasyan yo rapòte vin pi grav nan MS, ki mennen nan yon ogmantasyon nòt EDSS nan de ka. Se sèlman de patisipan ki te fè eksperyans amelyorasyon klinik, ki, sepandan, pa ase pou diminye EDSS. Etonan, sèlman 24 nan 43 pasyan yo te konplete tout dire etid la. Rezon prensipal yo pou retrè enkli yon mank de efikasite ak vin pi grav nan sentòm yo.

Dezyèm etid la louvri nan yon anviwònman mond reyèl la enkli 84 PPMS ak 94 pasyan SPMS [270]. Konsomasyon DMT yo te pèmèt. pSE la evalye amelyorasyon andikap apre 12 mwa tretman biotin ki gen gwo dòz, ki mezire pa yon diminisyon nan EDSS. Yo te obsève yon rediksyon nan nòt EDSS nan sèlman sis pasyan yo. Paramèt rezilta segondè, analize andikap, vitès pwosesis, ak aktivite radyolojik, pa devwale pa gen okenn benefis lòt pase yon amelyorasyon siyifikatif nan dimansyon doulè ak malèz nan yon kesyonè pasyan. Malgre ke ARR a pa te amelyore konpare ak tan an anvan tretman byotin, evalyasyon MRI demontre aktivite radyolojik nan apeprè 30 pousan nan pasyan ki gen eskanè MRI.

4.2.2.3 Kòmantè

Se pa sèlman echèk nan esè klinik, men tou enkonklizyon nan wòl nan pwopagasyon nan biotin nan oto-iminitè neuroinflammation kesyon plis aplikasyon. Amelyorasyon nan klinik nan sibstitisyon biotin nan ka a nan deficiency biotinidase parèt konsistan nan limyè a nan kout grav nan biotin. Sepandan, li sanble fasil ke ogmantasyon nan sèlman nan rezèv asid gra amelyore pwosesis yo trè konplèks nan remyelination nan MS. Anplis, dènye done pre-klinik bay prèv ki kontredi yon enpak benefik nan biotin sou neuroinflammation otoiminitè. Buonvicino et al rapòte ke biotin echwe pou pou ogmante nivo ATP nan newòn cortical murin [271]. Pli lwen, biotin pa t 'kapab pwoteje newòn nan glutamate-induit excitotoxicity ak oligodendrocytes soti nan blesi cuprizone-medyatè. Menm plis, tretman biotin pa te afekte pwogresyon EAE nan sourit ki pa obèz, ki sanble ak MS pwogresif [271]. Nan pi bon konesans nou an, biotin pa te janm montre tou ankouraje remyelination nan vitro oswa nan vivo. Etandone mank de efè benefik nan tretman byotin sou atrofi nan sèvo ak nivo nerofilaman serik nan esè SPI2 [268], yonneropwotektifefè se tou trè fasil.

Anplis dout yo sou mekanis aksyon li yo, kèk etid rapòte ogmante pousantaj nan rplonje ak blesi MRI anba tretman biotin gwo dòz menm nan pasyan ki pa gen rechute anvan [267, 269, 270, 272-276]. Yon posib enfliyans biotin-medyatè sou entegrite BBB pa te evalye. Anplis de sa, efè imunomodulateur gwo dòz biotin yo pa ase klarifye. Ankèt sou PBMC yo te jwenn nan pasyan ki trete ak byotin ak vin pi grav nan klinik oswa MRI te endike chanjman nan frekans selil iminitè [277]: yon diminisyon nan kantite total lenfosit, yon rediksyon nan CD4 plis ak CD8 plis selil T, ak yon ogmantasyon de memwa klas-chanje IgD-CD27 plis selil B yo te rapòte. Malerezman, subpopulations CD4 plis selil T yo pa te plis karakterize, limite konklizyon sou efè biotin-medyatè sou repons enflamatwa a.

Sepandan, esè SPI2 a pa t 'konfime pè pou yon pi gwo pousantaj rplonje [268]. Anplis de sa, yon gwo etid retrospektiv (IPBio-SeP) envestige ensidans la nan rechute nan pasyan ki trete biotin [278]. Analiz entèmedyè 1279 pasyan ki resevwa biotin ak 483 kontwòl pa t 'montre yon diferans nan frekans nan rechute apre 16 mwa.

Youn nan rezon ki fè diferan rezilta tretman byotin nan SPI a konpare ak esè SPI2 a ka te pousantaj repons plasebo ansibleman pi wo nan esè SPI2 a fòtman diminye pouvwa etid sa a [268]. Sepandan, bay pi gwo kantite pasyan nan esè SPI2 a, li gen plis chans pou efè benefisye yo obsève nan esè SPI a te soti nan yon erè tip 1 [268]. Anplis de sa, pousantaj pwogresyon andikap la te redwi nan tou de gwoup esè SPI2 la. Sa a, nan vire, ka te lakòz peryòd obsèvasyon an twò kout pou dekri anerorejeneratifefè. Yon pwen frape nan konsepsyon etid esè SPI2 a se pSE a kòm li te evalye amelyorasyon nan andikap. Sepandan, yon reta nan pwogresyon maladi sanble pi plis reyalis pase yon amelyorasyon siyifikatif nan sentòm klinik yo.

Ansanm, bay rezilta negatif esè SPI2 ak de etid nan anviwònman reyèl, yon efè benefik nan biotin nan MS pwogresif se fasil.

4.3 Lòt Apwòch

4.3.1 Glycogen Synthase Kinase-3—Lityòm

4.3.1.1 Background

Kòm youn nan premye dwòg FDA apwouve, ityòm se yon estabilize atitid esansyèl pou tretman twoub bipolè [279]. Done pre-klinik yo jwenn nan plizyè modèl EAE bay monte nan itilizasyon ityòm nan kondisyon neuroinflammatory [280, 281]. Malgre ke ityòm afekte divès sib, amelyorasyon nanneroenflamasyonsanble sitou medyatè pa repwesyon glikojèn sintaz kinaz -3 (GSK-3) [280]. Anpèchman GSK-3, pou egzanp, entèfere ak jenerasyon selil TH 1 [282] ak TH 17 [283]. Suppression nan GSK -3 ta ka tou prezève entegrite BBB nan upregulation nan chemen WNT/-catenin [284]. Gen plis prèv pou patisipasyon ityòm ak GSK-3 nan MS kòm nivo ityòm serik yo redwi nan pasyan RRMS [285], pandan y ap ekspresyon GSK-3 te regilasyon nan pasyan ki soufri PPMS [286] .

4.3.1.2 Etid

Apre rezilta pre-klinik pwomèt yo, yo te fè yon esè Faz I/II ak etikèt ouvè, ki te avèg pou evalye nan 3 PPMS ak 20 pasyan SPMS [287]. Dire maladi a varye ant 3 ak 43 ane. Etid la te fèt nan yon konsepsyon kwaze, ak plasman o aza nan tretman ityòm nan swa premye ane a oswa dezyèm ane. Dòz ityòm varye ant 150 ak 300 mg / jou. Yo te pèmèt tretman similtane ak DMTs (natalizumab, interferon-, GA). Aplikasyon ityòm te lakòz tandans pozitif men ki pa enpòtan pou pSE a, sa vle di PBVC. Anplis de sa, tretman ityòm pa t afekte objektif klinik segondè yo (egzanp, chanjman nan EDSS, MSFC) men yo te amelyore rezilta pasyan yo te rapòte an tèm de domèn mantal kesyonè MS Quality of Life -54 [288].

4.3.1.3 Kòmantè

Anplis konsepsyon ouvè-etikèt la, karakteristik debaz eterojèn an tèm de dire divergent maladi ak aplikasyon similtane DMT nan kèk pasyan anpeche entèpretasyon rezilta yo. Malerezman, pa gen okenn done sou korelasyon ant rezilta rezilta yo ak konsomasyon DMT oswa nivo serom ityòm pasyan yo, ki ta ka enteresan bay dòz ki ba yo administre yo.

Pli lwen, akòz varyete nan sib ki afekte yo, ityòm-induit agravasyon nan neuroinflammation pa ka eskli. Pami mekanis ki posib yo enplike se malfonksyònman WNT/-catenin-medyatè nan remyelination [289]. Yon lòt egzanp se aktivasyon pwoteyin kinaz Akt-1 pa ityòm, kòm done resan yo demontre yon wòl prejidis Akt-1 nan EAE [290]. Nan liy ak sa a, yon analiz retrospektiv nan tretman ityòm ki gen ladan 101 veteran US ak tout kalite MS revele ogmante pousantaj rplonje. Pi grav EDSS, sepandan, te siyifikativman ralanti [291].

Bay ti kantite patisipan yo, limit metodolojik, ak mank de lòt esè potentiels, wòl nan ityòm nan MS rete flotant.

5 Diskisyon

Nan revizyon sa a, nou bay yon mizajou sou esè klinik ki evalye estrateji pou ankouraje remyelinasyon,neropwotektiftretman, ak lòt apwòch ki swa echwe oswa yo te entèwonp pou lòt rezon. Kidonk, nou kontinye seri revizyon anvan yo sou esè ki echwe nan kontèks MS [292-295]. Nan nòt, yon aktyalizasyon aktyèl sou etid echwe oswa entèwonp nan ajan imunomodulateur te dènyèman te bay nan yon atik separe [9].

Leson ki pi enpòtan yo aprann nan esè ki echwe yo se demann pou plis rechèch. Anpil nan chemen ki enplike yo konnen. Sepandan, nou pa finalman konprann entèraksyon yo ki lakòz remyelination ak, pi enpòtan, mekanis ki kache ensifizans li yo [6]. Gen yon mank de konpreyansyon sou poukisa remyelination echwe nan kèk pasyan, pandan ke lòt moun montre yon gwo pwopòsyon nan blesi remyelinated [87]. Plis enfòmasyon sou pwosesis enpòtan remyelination yo oblije adrese yo ase. An konsekans, bay eterojenite nan blesi, varyete nan kou maladi, ak konpleksite nan MS, li sanble fasil ke vize wout sèl yo pral efikas [296]. Se poutèt sa, yon konbinezon de apwòch ki ankouraje non sèlman pwopagasyon OPC ak diferansyasyon, men tou etabli yon mikwo-anviwònman favorab sanble pi pwomèt [297]. Anplis, konbinezon an ak dwòg imunomodulateur ta ka kreye yon milye mwens enflamatwa men pi favorab amelyore remyelination ak bay yon benefis plis nan abòde MS fizyoloji pi lajman. Nan dwòg yo revize ki te teste nan konbinezon ak ajan imunomodulateur, pifò ajan yo te egzamine kòm terapetik ajoute nan interferon- [22, 60, 71, 98, 120, 169]. Akòz multitude de mekanis entèferon medyatè, sepandan, gen yon gwo risk pou entèraksyon (enprevi) [38]. Lè nou konsidere entèraksyon sa yo enprevizib, itilizasyon konpoze an konbinezon ak entèferon- ta ka mennen nan efè antagonis. Nan ka atorvastatin, pou egzanp, itilizasyon konbine ak interferon- gen potansyèlman antagonize entèferon-medyatè repwesyon MMPs ak fosforilasyon STAT 1 [36, 37]. Sa a ka diminye efè klinik benefisye nan gwoup tretman aktif la. Nan lòt men an, konbinezon an nan interferon- ak konpoze ki pwovoke pwosesis konparab ta ka kouvri diferans ki genyen ant tretman an aktif ak gwoup la kontwòl, jan sa dekri pou inosine (gade 3.1.4) ak minocycline (gade 3.3.2). Kontrèman, antikò monoklonal tankou natalizumab ta ka yon altènatif ki pi apwopriye, paske yo bay plizyè avantaj sou interferon-. Premyèman, mekanis aksyon ki pi selektif yo fasilite konbinezon ak konpoze pwomèt depi entèraksyon nan nivo molekilè yo pi fasil pou predi [298]. Dezyèmman, terapi monoklonal antikò bay yon pi wo degre nan kontwòl maladi ak yon pi fò repwesyon nan aktivite enflamatwa a ki fè yo yon patnè favorab nan etid adisyonèl aknerorejeneratifajan [299].

Nou menm tou nou te obsève yon tandans pou reutilize terapetik byen koni ki gen lisans pou lòt maladi nan yon kontèks otoiminitè.neroenflamasyon. Kidonk, envestigatè yo pa sèlman minimize risk reyaksyon negatif enprevi, men tou redwi depans yo epi akselere pwogresyon atravè diferan faz esè klinik yo pou antre nan mache a. Sepandan, okenn nan dwòg sa yo pa te gen anpil siksè [22, 142, 169, 183, 184, 203, 222, 246, 287]. Ansanm ak yon mank de efikasite, nan kèk ka, endikasyon inisyal la pou apwobasyon vire soti lakòz efè segondè limite itilizasyon an nan MS, jan yo wè pou EPO [233]. Men, dènye egzanp sa a montre ke konsepsyon nouvo ak plis espesifik dérivés ta ka yon fason pou diminye efè segondè men yo toujou benefisye de rezon inisyal la.

Etandone echèk souvan nan apwòch ki pwouve efikasite nan eksperyans preklinik, li vin evidan ke modèl bèt ede etidye fasèt espesifik nan otoiminite CNS men yo pa ka sanble ak konplike tout MS. Modèl cuprizone a, pou egzanp, bay apèsi ki gen anpil valè sou pwosesis remyelination men neglije enpak enflamatwa a [110]. Yon lòt zouti itil pou etidye kapasite neuroregenerative se yon modèl ki sèvi ak piki nan matyè blan gliotoxin lysolecithin [300]. Blesi egi sa a nan yon zòn lokalize pèmèt remyelination yo dwe evalye nan absans la nan domaj tisi kontinyèl [301]. Sepandan, aksidan sa a rive san patisipasyon kwonik lenfosit [296]. EAE, nan lòt men an, pataje anpil karakteristik iminolojik ak istolojik ak MS. Toujou, entansite nan repons enflamatwa kontinyèl la ta ka anpeche ankèt la nan remyelination [296].

Anplis, li trè enpòtan yo chwazi modèl bèt dapre mekanis a sipoze nan aksyon nan konpoze yo teste. Pou egzanp, ajan ki trete neurodegeneration ta dwe etidye nan modèl ki pataje karakteristik fizyolojik nan MS pwogresif, tankou EAE nan sourit MS ki pa obèz dyabetik [271, 302]. Men, ajan pwomèt yo dwe evalye pa sèlman yon modèl bèt men diferan apwòch in vivo ak in vitro, ki kouvri yon varyete aspè ki enplike nan MS.

Yon lòt aspè enpòtan enplike pwoblèm souvan obsève konsènan repwodiksyon done pre-klinik ant diferan laboratwa. Pwoblèm sa yo an pati baze sou gwo depandans eksperyans nan sou faktè tankou souch oswa background jenetik bèt yo, anviwònman an, oswa rejim alimantè a [303]. Yon apwòch espwa pou amelyore repwodibilite a nan eksperyans yo te jwenn nan eksperyans bèt yo ka pre-klinik owaza esè kontwole (pRCTs) ki fèt nan yon kantite laboratwa diferan nan kondisyon ofisyèl [304]. RCTs sa yo ta ka bay yon pi wo degre de konparezon ak validite nan done pre-klinik. Se poutèt sa, pRCT sa yo ta ka yon etap enpòtan pou konble diferans ki genyen ant etid pre-klinik ak Faz I esè klinik yo.

Anplis de sa, li bezwen diskite nan ki nivo konpoze nan esè klinik bonè yo ta dwe nesesèman evalye sèlman sou baz siksè nan siyifikasyon estatistik nan pwen final etid yo. Nan kèk ka, tankou GSK239512 [120], gwosè efè a ka te surestime. Se poutèt sa, petèt tou nan limyè de depans yo deja wo, anpil etid yo te gen anpil chans underpowered. Men, etid sa yo ka bay Sur enpòtan nan mekanis yo nan aksyon nan konpoze yo evalye. Sa ki pi enpòtan, analiz sougwoup yo ka itilize pou chwazi pasyan ki ka benefisye de tretman nan esè klinik ki vin apre yo. Se poutèt sa, kandida pwomèt pa ta dwe jete jis paske yo echwe pou satisfè pSE la.

6 Konklizyon

Konklizyon kle a se egzijans kritik nan konsepsyon etid apwopriye. Sa ki pi enpòtan, toujou gen yon bezwen pou paramèt rezilta serye ak sansib nan esè envestigenerorejeneratifterapetik. Pou dat, pa gen okenn makè ki disponib ki ka fè distenksyon ant myelin pre-egziste ak remyelinated [6]. Anplis de sa, li pa klè ki jan yo byen quantifier remyelination. Yon varyete teknik D, ki gen ladan MTR, DTI, oswa tomografi emisyon positron, te parèt epi yo deja pwouve yo montre limit remyelination [305-307]. Sepandan, metòd sa yo pa lajman itilize oswa ase valide [308]. Nan esè yo revize, sèlman etid la sou GSK239512 te fè sèvi ak youn nan teknik sa yo dapre [120]. Yon lòt apwòch pou detekte efè remyelinating se mezi VEPs miltifokal, yon teknik ki itilize eksitasyon similtane nan jaden vizyèl la [96]. Nan fason sa a, VEPs multifokal bay yon pi wo degre nan sansiblite ak espesifik nan detekte rejenerasyon nan chemen an vizyèl anvan konpare ak VEPs konvansyonèl [309].

An tèm de etid envestigeneropwotektifapwòch, esè nan lavni ta ka gen ladan tou neurofilament limyè chèn (NFL) mezi. Neurofilaments yo se yon pati nan sitoskelèt newòn lan epi yo patikilyèman rich nan axons. Kidonk, nerofilaman yo lage nan CSF la ak serom sou blesi neroaxonal [310] fè mezi NFL yon zouti pwomèt eklere.neropwotektifefè. Malgre ke yo pa t MS-specifc, NFL te montre yo dwe yon biomarker nan aktivite maladi ak prediktè nan rezilta a alontèm nan MS swiv tou de domaj neroenflamatwa ak neurodegenerative [310-312].

Osi byen ke paramèt sa yo, demann pou kritè rezilta klinik adekwat se menm plis kritik. Konpoze yo pral sèlman opsyon terapetik siksè pou swen pasyan yo si yo pa sèlman amelyore paramèt paraklinik yo, men yo bay yon benefis ki enpòtan pou pasyan yo. Se poutèt sa, pwen final klinik sansib ki dekri efè nerorejenerasyon (egzanp, amelyorasyon nan sentòm mantal) yo nesesè ijan. An patikilye, nòt klinik entegre ki reflete diferan dimansyon klinik, jan yo itilize nan esè SYNERGY [98] ak IPPoMS [222], sanble yo favorab pou evalye efè klinik yo.neropwotektifepinerorejeneratifajan yo.

Pli lwen, efè benefisye deneropwoteksyonyo sitou atribiye a rejenerasyon soti nan blesi axonal ak redwi akimilasyon nan domaj newòn sou tan [6]. Kidonk, efè klinik yo pa ka obsève apre yon sèl rplonje. Yo ta ka pito wè apre ane an tèm de andikap reta ak pwogresyon maladi, kidonk reklame pou esè alontèm [308]. Men, pi fò nan esè aktyèl yo pa satisfè bezwen sa a pou yon peryòd swivi vaste.

Yon lòt aspè enpòtan ki gen rapò ak konsepsyon etid la, espesyalman nan terapi remyelinating, se laj pasyan yo enkli. Lè w pran analiz sougwoup etid RENEW la kòm egzanp, diferans ki depann de laj nan efikasite apwòch remyelinating vin klè [106]. Kapasite remyelinasyon, pou egzanp, diminye ak laj [107]. Etid nan lavni bezwen montre, si bès sa a mennen nan yon siksè diminye nan terapi remyelinating oswa pètèt, okontrè, nan yon rezilta amelyore nan terapi remyelinating akòz yon maj pi laj nan amelyorasyon. Se poutèt sa, laj patisipan yo bezwen konsidere nan konsepsyon etid terapi sa yo sou fòm restriksyon ki pi sevè pou laj ak apwòch matche ak laj. Anplis de enfliyans nan laj, dire maladi a parèt tou gen yon gwo enpak sou efikasite nannerorejeneratifosi byen keneropwotektifterapi. Rezon ki kache yo sanble enplike domaj avanse nan estrikti neuroaxonal. Premyèman, prezans nan axons fonksyonèl entak se yon avantou obligatwa pou remyelination [6]. Dezyèmman, entegrite rezo newòn yo sanble ap redwi siyifikativman nan etap avanse maladi a, sa ki diminye siksè potansyèl la.neropwotektifapwòch [111]. Pakonsekan, yon konsiderasyon pi egzak nan dire maladi a esansyèl pou konsepsyon etid la nan esè nan lavni.

Kontrèman rezilta nan menm ajan an nan antite maladi diferan, jan yo obsève nan esè sou atorvastatin (gade 3.1.1) oswa EPO (gade 4.2.1), souliye enpòtans ki genyen nan yon separasyon strik nan antite sa yo nan syans klinik. Ansanm ak enpòtans diferan konsèp fizyolojik ki kache nan kou maladi yo [3], obsèvasyon sa a mete aksan sou enpòtans yon seleksyon ak anpil atansyon nan popilasyon pasyan apwopriye pou siksè esè klinik yo.

Finalman, revizyon li a plis mete aksan sou nesesite pou piblikasyon etid klinik ki echwe. Malgre ke esè sa yo pa t 'mesire jiska atant yo, yo sepandan bay enfòmasyon esansyèl sou MS fizyopatoloji. Anplis de sa, yo ede konprann pwoblèm ki konsène tradiksyon an nan insights jwenn nan syans preklinik epi yo endispansab pou avansman nan konsepsyon etid. Se poutèt sa, envestigatè yo ak jounal yo ta dwe plis ankouraje yo pibliye rezilta negatif.

Cistanche gen yon trè bon efè neuroprotective

Deklarasyon

Finansman Finansman Open Access pèmèt ak òganize pa Projekt DEAL.

Konfli enterè Niklas Huntemann: deklare pa gen konfli enterè. Leoni Rolfes pa deklare okenn konfli enterè. Marc Pawlitz-ki: deklare pa gen konfli enterè. Tobias Ruck: te resevwa frè pèsonèl nan men Alexion, Biogen, Merck Serono, Sanofi-Genzyme, Roche, ak Teva, sibvansyon nan men Alexion ak Sanofi-Genzyme, ak sipò ki pa finansye nan men Merck Serono. Stefen Pfeufer: te resevwa ranbousman vwayaj nan men Sanofi Genzyme ak Merck Serono, onorarya pou konferans nan Sanofi Genzyme, Biogen, ak Mylan Healthcare, ak sipò rechèch nan men Merck Serono, Diamed, ak Sosyete Alman esklewoz miltip North Rhine-Westphalia. Heinz Wiendl: te resevwa sibvansyon nan men Ministè Alman pou Edikasyon ak Rechèch

(BMBF), Deutsche Forschungsgesellschaft (DFG), Else Kröner Fresenius Foundation, Fresenius Foundation, Inyon Ewopeyen an, Hertie Foundation, NRW Ministè Edikasyon ak Rechèch, Sant Entèdisiplinè pou Etid Klinik (IZKF) Muenster, Biogen, Glaxo-SmithKline GmbH, Roche , ak Sanofi-Genzyme; frè konsiltasyon nan men AbbVie, Actelion, Argenx, Biogen, EMD Serono, Idorsia, IGES, Immunic, Merck, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Swiss Multiple Sclerosis Society, ak UCB; sipò pou vwayaj nan reyinyon pou lòt rezon soti nan Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva, ak WebMD Global; frè pou patisipasyon nan aktivite revizyon tankou tablo siveyans done ki soti nan Polpharma Biologics; peman pou konferans soti nan Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva, ak WebMD Global; onoraryom pou temwayaj ekspè nan Komisyon Medikaman Asosyasyon Medikal Alman an. Sven G. Meuth: resevwa onorarya pou konferans ak ranbousman vwayaj pou ale nan reyinyon nan men Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Bayer Health Care, Biogen, Celgene, Diamed, Genzyme, MedDay Pharmaceuticals, Merck Serono, Novartis, Novo Nordisk, ONO Pharma, Roche, Sanofi-Aventis, Chugai Pharma, QuintilesIMS, ak Teva. Rechèch li yo finanse pa Ministè Alman pou Edikasyon ak Rechèch (BMBF), Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR), Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Else Kröner Fresenius Foundation, Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA), Sèvis Echanj Akademik Alman, Hertie. Fondasyon, Sant Entèdisiplinè pou Etid Klinik (IZKF) Muenster, German Foundation Neurology and Alexion, Almirall, Amicus Therapeutics Germany, Biogen, Diamed, Fresenius Medical Care, Genzyme, HERZ Burgdorf, Merck Serono, Novartis, ONO Pharma, Roche, ak Teva.

Disponibilite done ak materyèl Pa aplikab.

Apwobasyon etik Pa aplikab.

Konsantman pou patisipe Pa aplikab.

Konsantman pou piblikasyon Pa aplikab.

Disponibilite kòd pa aplikab.

Kontribisyon otè NH: etid konsèp ak konsepsyon, akizisyon done, analiz ak entèpretasyon done, ekri maniskri a. LR: etid konsèp ak konsepsyon, akizisyon done, ekri maniskri a. MP: revizyon kritik maniskri a pou kontni entelektyèl. TR: revizyon kritik maniskri pou kontni entelektyèl. SP: revizyon kritik maniskri pou kontni entelektyèl. HW: revizyon kritik maniskri pou kontni entelektyèl. SGM: etid konsèp ak konsepsyon, revizyon kritik maniskri a pou kontni entelektyèl.

Aksè Lib Atik sa a gen yon lisans Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 Lisans Entènasyonal, ki pèmèt nenpòt itilizasyon, pataje, adaptasyon, distribisyon, ak repwodiksyon ki pa komèsyal nan nenpòt mwayen oswa fòma, toutotan ou bay kredi apwopriye. bay otè orijinal la (yo) ak sous la, bay yon lyen ki mennen nan lisans Creative Commons la, epi endike si yo te fè chanjman. Imaj yo oswa lòt materyèl twazyèm pati nan atik sa a yo enkli nan lisans Creative Commons atik la sof si endike otreman nan yon liy kredi nan materyèl la. Si materyèl yo pa enkli nan lisans Creative Commons atik la epi règleman legal yo pa otorize itilizasyon ou a oswa depase itilizasyon otorize a, w ap bezwen jwenn pèmisyon dirèkteman nan men moun ki gen copyright. Pou wè yon kopi lisans sa a, vizite http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.