Sirtuins nikleyè ak aje sistèm iminitè a

Tanpri kontakteoscar.xiao@wecistanche.compou plis enfòmasyon

Résumé:Sistèm iminitè a sibi gwo chanjman ak laj ki lakòz popilasyon iminitè yo chanje, enflamasyon ki pèsistan, ak yon kapasite redwi pou monte repons iminitè efikas kont patojèn ak selil kansè yo. Chanjman ki asosye ak aje nan sistèm iminitè a konekte ak lòt maladi ki gen rapò ak laj, ki sijere ke rajenisman sistèm iminitè a ka bay yon wout posib pou amelyore sante jeneral nan granmoun aje yo. Fanmi pwoteyin Sir2 yo, yo rele tou sirtuin, yo te lajman enplike nan omeyostazi genòm, metabolis selilè, ak aje. Sirtuin yo se sekouris kle nan estrès selilè ak nan anviwònman an epi, nan ka sirtuin nikleyè yo, yo fè sa lè yo dirije repons nan kwomatin ki gen ladan règleman ekspresyon jèn, represyon retrotransposon, reparasyon domaj ADN amelyore, ak segregasyon kwomozòm fidèl. Nan sistèm iminitè a, sirtuin yo enstwi diferansyasyon selilè soti nan précurseurs ematopoyetik epi ankouraje polarizasyon leukozit ak aktivasyon. Nan selil souch ematopoyetik, sirtuin pwoteje silans ak stemness pou anpeche fatig selilè. Règleman nan pwodiksyon cytokine, ki, nan anpil ka, mande pou règleman NF-KB, se mekanis ki pi byen karakterize pa ki sirtuins kontwole reyaksyon iminitè natirèl. Nan iminite adaptasyon, sirtuins ankouraje diferansyasyon T selil pa kontwole regilatè mèt yo, kidonk asire yon balans optimal oof helper (Th) repons selil T depandan. Sirtuins yo trè enpòtan pou regilasyon iminitè, men yo pa byen konprann mwayen pou yo kontwole iminitè. Revizyon sa a bay yon apèsi entegre sou chanjman ki asosye ak aje sistèm iminitè a ak relasyon potansyèl li yo ak wòl sirtuin nikleyè yo nan selil iminitè yo ak aje òganis an jeneral. Etandone pwopriyete anti-aje sirtuin yo, konprann ki jan yo kontribye nan repons iminitè a se yon enpòtans vital epi li ka ede nou devlope nouvo estrateji pou amelyore pèfòmans iminitè nan òganis ki aje.

Mo kle:sirtin; epigenetik; aje; sistèm iminitè; senesans iminitè; enflamasyon

1. Entwodiksyon

Fonksyon selilè ak òganis yo inevitableman vin konpwomèt ak laj.bioflavonoidAk ogmante laj mwayèn nan sosyete a, te gen yon kwasans nan efò rechèch la envesti nan baz molekilè ak selilè nan aje. Objektif final la se pwolonje lavi a oswa span sante a atravè terapi oswa abitid ki swa retade avenman sendwòm dejeneratif oswa palye konsekans yo. Nan 2013, Lopez-Otin et al. defini nèf karakteristik aje mamifè yo nan yon pèspektiv selilè. Sa yo enkli chanjman nan epigenom nan, enstabilite jenomik, mitokondriyo ak disfonksyon selil souch, ak los nan proteostaz [1]. Pèt kapasite selilè ki soti nan devlopman pwogresif defo patolojik sa yo evantyèlman afekte fonksyon òganis yo epi yo espere ke yo ka vize terapetik.

Tanpri klike isit la pou konnen plis

Nan kontèks sa a, sistèm iminitè a kounye a rekonèt kòm yon chofè enpòtan nan pwosesis la aje. Pou egzanp, efase espesifik nan faktè reparasyon ADN Excision Repair Cross-Complementation Group 1 (ERCC1) nan selil souch ematopoyetik rezilta pa sèlman nan pi gwo domaj ADN nan subtip selil iminitè, men tou nan senesans twò bonè ak aje òganis. Anplis de sa, transplantasyon splenosit ki gen laj nan sourit jèn se ase pou akselere fenotip aje, pandan y ap transplantasyon splenosit jèn nan sourit fin vye granmoun diminye makè senesans nan plizyè tisi ki pa iminitè [2].

Cistanche ka anti-aje

Malgre prèv entrigan sa a ki sot pase, mekanis yo pa ki aje afekte fonksyon iminitè yo te yon kesyon de enterè depi lontan. Bon fonksyon iminitè depann lajman sou aksyon konsèté divès konpozan li yo, epi yo obsève aje selil iminitè nan prèske tout kalite selil iminitè yo. Se poutèt sa, perturbations kimilatif nan fizyoloji nan sistèm iminitè a evantyèlman diminye kapasite li pou reponn a tou de ensilte ekzojèn ak andojèn [3]. Konsekans pratik imunosenesans enplike defo clearance nan selil ki domaje ak potansyèlman danjere; yon ogmantasyon paralèl nan makè senesans nan ògàn ki pa iminitè; yon pi gwo risk pou devlope kansè, dyabèt, maladi neurodegenerative, otoiminite, ak lòt maladi; ak yon move repons a enfeksyon ak vaksen yo[4-6]. Youn nan pi gwo manifestasyon nan aje iminitè natirèl se nan fim, yon enflamasyon ki pèsistan ki ba-klas ki piti piti mennen nan, pami lòt moun, selil souch ematopoyetik (HSC) ak fatig selil T, kidonk afekte fonksyon iminitè.achte cistancheAnplis de sa, yo panse enflamasyon fasilite aparisyon maladi ki depann de laj [7] Pou egzanp, reyaksyon anvayi nan microglia (yon kalite makrofaj nan sèvo a) te lye ak nerotoksisite ak maladi neurodegenerative [8]. Ansanm, defo sa yo nan fonksyon iminitè yo anpil mine fizyoloji òganis, mete aksan sou wòl santral la nan iminosenescence nan pwosesis la aje an jeneral.

Sirtuins se yon fanmi evolisyonèman konsève nan pwoteyin ki pò NADt-depandan deacetylase ak ADP-ribosyltransferase aktivite anzimatik [9]. Nan mamifè, gen sèt sirtuin [10], ki ka lokalize swa nan nwayo a, tankou SIRT1, SIRT6, ak SIRT7, oswa nan mitokondri yo, tankou SIRT3, SIRT4, ak SIRT5.SIRT2. se sitou yo jwenn nan sitoplasm la men li mare nan kwomozòm pandan mitoz. Sirtuins ankouraje adaptasyon selilè a estrès pa reglemante epigenetics nan nwayo a, metabolis selilè nan mitokondri yo, ak diafonis ki genyen ant yo. Sirtuin nikleyè kontwole fonksyon chromatin atravè rezo regilasyon konplèks nan substra histon ak nonhistone. Nan sans sa a, règleman sirtuin-depandan nan enfòmasyon epigenetik asosye byen ak lizin (K) acetylation (ac) nan histones H3 ak H4, ki gen ladan H4K16ac, H3K9ac, H3K56ac, H3, H3K18ac, ak H3K36ac (Figi 1). -depandan histone deacetylation se byen lye nan règleman an nan methylation histon (mwen) nan menm oswa ki tou pre rezidi lysine. Pou egzanp, SIRT1 òkestre fòmasyon eterokromatin atravè H3K9ac deacetylation ak sipresyon nan varyasyon 3-9 omològ 1 (SUV39H1) aktivasyon [11] kidonk ogmante H3K9me3, yon mak eterokromatik arketip. Pandan G2/M tranzisyon, SIRT2 sipòte kondansasyon kwomozòm pa deacetylating H4K16ac ak ansanm aktive PR/SET domèn ki gen pwoteyin 7 (PR-SET7) methyltransferase pwovoke monomethylation nan H4K20 (H4K20mel) [12], yon lòt mak epigenetik ak fonksyon represyon. SIRT6 jwe wòl enpòtan nan silans jèn [13], reparasyon domaj ADN [14] ak segregasyon kwomozòm [15] atravè règleman H3K9ac, H3K56ac, ak H3K18ac, respektivman, ak fonksyon SIRT7 nan silans jèn [16] ak retrotransposon [17] ak ADN. reparasyon domaj [18] atravè H3K18ac ak H3K36ac deacetylation. Li se nan nòt patikilye ke, anba estrès selilè, SIRT7 oto-ribosilasyon mennen nan rekritman li nan chromatin atravè entèraksyon macro-H2Al, sa ki lakòz adaptasyon transkripsyon jèn [16]. Sirtuin yo se pwoteyin omniprésente ki gen wòl enpòtan nan anpil tisi [19]. Nan nivo òganis, sirtuin nikleyè jwe yon gwo wòl nan detèmine aparisyon nan aje ak span sante a. SIRT1, SIRT6, ak SIRT7 yo asosye ak lonjevite moun ak wonjè [20-22], ak sourit yo eksprime SIRT6 nan tout kò a oswa SIRT1 espesyalman nan sèvo a tou de pwolonje lavi a [23,24]. An konsekans, sourit ki ensufizant pou jèn Sirt1, Sirt6 ak Sirt7 devlope sendwòm ki sanble ak progeroid [18,25,26], ak sourit ki ensufizant Sirt2-gen plis risk kansè [12,27]. Sirtuin yo trè eksprime nan selil iminitè yo epi jwe plizyè wòl nan pwodiksyon sitokin, enflamasyon, ak devlopman repons natirèl ak adaptasyon. Isit la, nou revize wòl sirtuin nikleyè nan selil iminitè yo epi diskite sou koneksyon yo ak aje sistèm iminitè a.

2.HSCS

HSC yo responsab pou jenerasyon alontèm nan kalite selil san epi yo ka klase kòm HSC alontèm ak kout tèm. HSC alontèm (LT-HSCs) se yon popilasyon trankil ki soutni jenerasyon selil san ki dire tout lavi yo. Yo premye diferansye nan HSC kout tèm (ST-HSCs), ki kapab rekonstitye lòj yo myeloid ak lenfoyid pou plizyè semèn (Figi 2). Pandan aje, HSC yo sibi gwo deteryorasyon ki gen rapò ak laj. Chanjman selil-intrinsèk ak selil-extrensik HSCs ki gen laj premye pou fòme yon fenotip ki sanble ak jèn HSC aktive [28]. Nan eta stable, jèn HSC yo kiesan sof si defi òganis, patikilyèman enfeksyon, rive, nan ka sa a yo chanje dramatikman metabolis yo pou kenbe pwodiksyon masiv de novo nan progenitor selil iminitè yo. Kidonk, frekans ogmante nan defi sa yo ak laj, ansanm ak enflamasyon kwonik ak estrès òganis, piti piti deranje HSC repo. Aktivite nòmal HSC evantyèlman bay monte nan fatig HSC, redwi kapasite rejenerasyon ak patipri myeloid [29]. Anplis de sa, ematopoyez klonal ede yerachiman diminye kondisyon fizik sistèm iminitè a pandan l ap grandi. Nan HSC ki gen laj, reparasyon ADN ki defektye, domaj ADN kimilatif, ak estrès replikasyon de pli zan pli lakòz enstabilite jenomik ki ka klonèlman eritye pa pitit selil yo [30]. Kidonk, aje HSC afekte kantite ak kalite selil iminitè ki gen matirite yo.

Figi 2. Apèsi sou ontogeny sistèm iminitè ak relasyon li ak aktivite sirtuin nikleyè. Ematopoyez kòmanse nan mwèl zo a atravè diferansyasyon sekans selil souch ematopoyetik (HSC) nan diferan progenitors selil iminitè (pati anwo). Selil iminitè natirèl yo soti nan yon progenitor myeloid komen (MCP) epi yo enplike yon varyete kalite iminitè ki gen ladan monosit (Mo), makrofaj (Mϕ), eozinofil (Eos), basofil (Baso), ak netrofil (Neu) (pati gòch anba). Ansyen lenfoid komen (CLP) bay selil B nan mwèl zo a ak selil T nan timis (thy) (pati ki pi ba adwat). Selil asasen natirèl (NK), malgre yo gen yon orijin lenfoyid, jwe wòl enpòtan nan iminite natirèl kont timè ak selil ki enfekte viral. Selil Dendritik (DC) gen yon orijin lenfoyid ak myeloid (ki pa montre nan figi sa a) epi yo chita nan entèfaz iminite natirèl ak adaptasyon. Ikon Sirtuin yo vle di wòl espesifik kalite selil sirtuin yo. ST-HSC: kout tèm HSC; LT-HSC: gong-tèm; MPP: Ansyen miltipan. Figi kreye ak BioRender.com.

An menm tan, déréglementation metabolik, chanjman epigenetik, ak pèt omeyostazi mitochon-drial yo se karakteristik kle nan aje HSC [28,29]. Defo sa yo trè konekte, e yo te pwopoze sirtuin yo sitiye nan kafou yo [29]. Vreman vre, SIRT1, SIRT2, ak SIRT7 yo downregulated pandan aje nan HSCs (Figi 2 ak 3), ak ekspresyon SIRT7 redwi nan iPSCs senesan [31-33]. Pli lwen, SIRT1 ak SIRT2 sib histone mak H4K16ac redwi nan HSC ki gen laj [34].Plizyè etid rapòte SIRT1 esansyèl pou entegrite HSC ak pou kenbe kapasite renouvèlman pwòp tèt yo ak spesifikasyon liyaj yo. Sirt1 / HSC yo refè plizyè karakteristik HSC ki gen laj [39]. Menm jan ak sa yo obsève pandan aje, Sirtl / HSC yo chape anba trankil epi montre domaj ADN ogmante ak akimilasyon ROS. Miyò, aktivite transkripsyon faktè Forkhead Box (FOXO3), ki kenbe silans ak kapasite renouvèlman pwòp tèt ou nan HSCs, se pozitivman reglemante pa SIRT1 deacetylation nan HSCs ak lòt kalite selil yo.sistanchSuppression SIRT1 nan sourit adilt rann HSCs myeloid-partial ak pwovoke anemi ak lenfopeni. Menm jan an tou, plizyè jèn souvan regilasyon nan HSC ki gen laj yo montre ogmante ekspresyon sou sipresyon Sirt1. Pandan aje, kantite HSCs paradoksal ogmante kòm yon konsekans pèt la nan trankil, ki fini diminye kapasite rejenerasyon HSC. An konsekans, nan absans SIRT1, frekans selil LSK (Linage-Sca-1 plis Kit plus , yon popilasyon selilè eterojèn ki gen HSCs) ak LT-HSC yo ogmante, byenke frekans ST-HSC yo pa afekte [39 ].Okontrè, anpèchman egi famasi SIRT1 ak Sirtinol (Tablo 1) nan selil LSK fetis murine diminye frekans selil LSK, ki endike pèt tanporèl oswa kwonik nan aktivite SIRTI ka gen diferan konsekans sou byoloji HSC. Nan ansyen selil LSK ki kiltive yo, nikotinamid pan-sirtuin inhibitor (NAM) fè pwomosyon diferansyasyon HSC, pandan y ap resveratrol agonist sirtuin soutni stemness pa reprime diferansyasyon HSC. Menm jan an tou, nan vitro-kilti selil LSK ki soti nan Sirtl / sourit yo montre pi ba kapasite renouvèlman pwòp tèt ou kòm yon konsekans yon mekanis ki enplike FOXO repwesyon, deklanchman p53, ak akimilasyon ROS [35].Malgre ke SIRT1 downregulation yo te rapòte nan HSC ki gen laj, gen kèk konklizyon konfli nan sans sa a, kidonk li se yon kesyon de deba. Rimmele ak kòlèg travay yo te rapòte nan sourit ke ekspresyon SIRT1 te pi wo nan selil LSK pase nan selil mwèl zo total (BM), pandan y ap HSC ki gen laj murin te eksprime nivo SIRT1 redwi [39]. Kontrèman, Chambers et al. pa t 'jwenn okenn downregulation transcriptional ki gen rapò ak laj nan SIRT1 nan HSC yo murin [32]. Etid la fèt pa Xu et al. pa t 'revele ekspresyon diferans nan SIRTl nan selil LSK ki soti nan sourit ki gen laj, swa. Sepandan, yo rapòte yon mekanis enteresan kote nivo pwoteyin SIRT1 yo ap diminye apre transkripsyon akòz degradasyon selektif otofajik nan pwoteyin SIRT1 [49].

Sirtuin yo te enplike tou nan prezèvasyon entegrite mitokondriyo nan HSCs pandan aje. Vreman vre, SIRT2 te lye nan antretyen an nan omeyostaz HSC nan sourit ki gen laj atravè repwesyon nan domèn nan pirin fanmi NLR ki gen 3 (NLRP3) inflammasome, yon konplèks pwoteyin multimerik ki enplike nan deteksyon domaj ak patojèn ki asosye modèl molekilè.Nan HSC ki gen laj, estrès mitokondriyo ka deklanche aktivasyon an nan NLRP3, ak aktivasyon aberan nan NLRP3 inflammasome a li te ye pou kondwi lanmò selil ak n bès fonksyonèl nan HSCs pandan aje.cistanche OstraliPandan ke jèn Sirt2 / sourit gen frekans HSC nòmal ak kapasite plen rejenerasyon, sa ki nan HSC yo pi ba nan ansyen sourit Sirt27. Miyò, SIRT2 eksprime nan nivo redwi nan HSC ki gen laj, ki asosye ak pi gwo aktivasyon enflamasome NLRP3, kidonk ki reprezante yon mekanis posib pou n bès HSC nan Sirt 2- / sourit ki gen laj [36].

SIRT6 pa te dirèkteman gen rapò ak HSCs nan yon kontèks aje, men li se konnen yo dwe nesesè pou HSC trankil ak byennèt. Defisi SIRT6 rezilta nan yon fenotip progeroid HSC akòz dysregulation epigenetik nan siyal Wnt. HSC omeyostazi lajman enfliyanse pa ligand Wnt ak siyal, ki ede kenbe entegrite HSC [50,51]. SIRT6 reyaji ak faktè transkripsyon siyal Wnt LEF1 (lymphoid enhancer binding factor 1), ki rekrite SIRT6 nan jèn sib Wnt. Nan pwomotè jèn sa yo, SIRT6 deacetylates sib li H3K56ac epi kidonk silans ekspresyon yo.benefis cistancheNan absans SIRT6, jèn sib Wnt vin twò eksprime, sa ki lakòz pwopagasyon HSC aberan ki finalman mennen nan fatig HSC ak diminye kapasite renouvèlman pwòp tèt ou. Fenotip Sirt6 ensufizant sa a ka ranvèse pa anpèchman siyal Wnt [37].

SIRT7 trè eksprime nan tout sistèm ematopoyetik la [52]. Sourit knock-out SIRT7 montre yon fenotip progeroid tout kò [18], ak Sirt7/HSC yo montre plizyè karakteristik HSC ki gen laj: pèt trankilman, patipri myeloid, ak ogmante tandans pou antre nan sik selilè lè yo ankouraje ak sitokin ex vivo [31]. ].Nan HSC yo, SIRT reprime ekspresyon plizyè jèn ki kode pwoteyin ribozomal mitokondriyo ak faktè transkripsyon pa entèraksyon dirèk ak pwomotè yo nan yon fason ki depann de faktè respiratwa nikleyè 1 (NRF1). Selil iminitè ki gen laj yo montre deregleman mitokondriyo, ki enplike fonksyon mitokondriyo ensifizan ak ogmante mas mitokondriyo [38]Malfonksyònman mitokondriyo mennen nan akimilasyon nan pwoteyin misfolded epi envoke repons nan pwoteyin depliye mitokondriyo (mtUPR), yon reyaksyon adaptasyon ki vize mitokondriyo refè mitokondriyo. . Sirt7/HSC yo montre ogmante mas mitokondriyo ak amelyore ekspresyon debaz jèn mtUPR, pandan y ap SIRT7-frape. desann (KD) selil yo montre clearance efikas nan pwoteyin misfolded. Sa a sijere ke Sirt7-h HSC yo sijè a estrès mitokondriyo konstititif, ki fè yo adopte yon fenotip selil iminitè ki gen laj. Nan HSC ki gen laj, transkripsyon ADN ribosomal (rDNA) te lye ak replikasyon ak ogmante domaj ADN. SIRT7 se yon gwo regilatè nan transcription rDNA [52], ki aji atravè kontwòl diferan eleman nan machin transkripsyon fondamantal la, men si fonksyon sa a ka jwe yon wòl nan proteostaz ak metabolis nan HSC ki gen laj yo pa konnen.

3.Innate iminite

Iminite natirèl enplike nan yon varyete kalite selil, ki gen ladan selil asasen natirèl (NK), divès popilasyon makrofaj, monosit, selil dendritik, netrofil, eozinofil, ak basofil (Figi 2). Selil iminitè natirèl yo soti nan selil souch ematopoyetik nan mwèl zo a epi, nan kèk ka, atravè renouvèlman pwòp tèt ou dirèk [53]. Nan adilt, selil iminitè natirèl yo abite nan pi fò nan tisi nou yo, kote yo jwe wòl enpòtan nan reponn a menas ekstèn ak nan omeyostazi tisi yo. Abondans, distribisyon ak fonksyon selil iminitè natirèl yo chanje anpil ak aje, sekresyon ki ba alontèm ak konstititif cytokines proinflammatory se yon karakteristik enpòtan ki kontribiye nan pwosesis la aje. Vreman vre, eta sa a nan enflamasyon kwonik, oswa enflamasyon, se yon karakteristik tipik nan iminosenescence ki aktivman kontribye nan deteryorasyon nan tisi iminitè ak ki pa iminitè [54]. Sirtuins kontwole fonksyon selil iminitè natirèl yo nan plizyè nivo ak enplikasyon enpòtan pou aje iminitè ak òganis (Figi 2). Pou pati ki pi, sirtuin downregulation nan selil imen iminitè natirèl yo asosye ak pwosesis pro-enflamatwa, epi yo panse twòp ekspresyon yo pwoteje tisi yo. Menm jan an tou, defisi sirtuin tout kò oswa myeloid espesifik nan sourit lakòz devlopman diferan kondisyon enflamatwa, tankou otoiminite, obezite, ak neurodegeneration [55-58].

Atik sa a soti nan Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes