Sou evolisyon nan senesans selilè

Résumé

Lide a keselil senesanyo kozatif patisipe nan aje te genyen gwo sipò nan konklizyon ki anretire selil sa yo soulaje anpil maladi ki gen rapò ak lajepipwolonje lavi sourit yo. Pandan ke efò kontinye fè itilizasyon terapetik de dekouvèt sa yo, li enpòtan pou mande ki fòs evolisyonè yo te ka dèyè aparisyon senesans selilè, yo nan lòd yo pi byen konprann byoloji ke nou ta ka chèche chanje. Senesans selilè souvan konsidere kòm yonanti-kansè mekanispaske li limite potansyèl divizyon selil yo. Sepandan, anpil etid yo te montre ke selil senesan souvan gen toupwopriyete kanserojèn. Sa difisil pou rekonsilye ak senp lide yonmekanis anti-kansè. Anplis de sa, lòt etid yo te montre ke senesans selilè enplike nan geri blesi ak reparasyon tisi. Isit la, nou pote konklizyon sa yo ak lide ansanm epi diskite sou posibilite ke fonksyon sa yo ta ka rezon prensipal pou evolisyon nan senesans selilè. Anplis de sa, nou diskite sou lide keselil senesan ka akimile ak lajpaske lasistèm iminitète oblijefè yon balans ant fo negatif(neglijans kèk selil senesan) akfo pozitif(detwi selil kò ki an sante).

MO KLE:Aje, anti-aje, senesans selilè, evolisyon, analytics

Klike La a Pou Jwenn Plis Enfòmasyon Sou Cistanche Pou Anti Aging ak Anti-Kansè

1|ENTWODIKSYON

Sa fè 60 ane depi yo te dekouvri fenomèn senesans selil replike nan fibroblast diploid imen (Hayflick & Moorhead, 1961). Nan epòk sa a, opinyon yo aksepte te ke selil kiltive yo ta grandi endefiniman si yo bay kondisyon apwopriye. Apre yo te aksepte validite nouvo dekouvèt la, li te montre ke yon diferans enpòtan te egziste ant selil "nòmal", ki gen tan lavi repwodiksyon fini, ak selil "transfòme" malfezan, ki kapab pwopagasyon endefiniman. Malgre ke yo te mal konprann, senesans te sijere yo dwe prèv nan aje intrinsèques ki fèt nan nivo selilè. Sa a te sipòte pa rapò ke span lavi selil replike (eksprime kòm kantite double popilasyon an) te korelasyon ak (a) lonjevite a nan espès ki soti nan ki kilti yo te grandi (Röhme, 1981), ak (b) laj la nan donatè a. kote yo te jwenn byopsi yo (Martin et al., 1970). Malgre ke yon senp relasyon ant aje òganis ak lide nan selil yo senpleman kouri soti nan potansyèl divizyon te vin kesyone (Cristofalo et al., 1998, 2004), lide a nan yon koneksyon kozatif pèsiste, malgre lefèt ke yon koneksyon konsa pa t 'kapab. ankò dwe montre nan vivo. Se poutèt sa, yon avansman enpòtan se te dekouvèt makè, tankou se nesans ki asosye -galactosidase (SA- -gal) ak p16 (Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Collins & Sedivy, 2003; Dimri et al. , 1995). Sa yo te itilize non sèlman pou idantifye selil senesan nan tisi yo, men tou pou montre ke yo ogmante ak laj nan vivo (Burd et al., 2013; Yamakoshi et al., 2009). Etid ki fèt pou gade diferan tisi yo te jwenn valè ant 2 pousan -14 pousan nan ansyen sourit (Biran et al., 2017). Sepandan, pa youn nan makè aktyèl yo idantifye selil senesan san ekivok, kidonk senesans se pwobableman pi byen detèmine pa yon konbinezon de makè miltip jiskaske idantifikasyon li yo te rezoud plis.

Pwochen etap kle a se te dekouvèt ke senesans repwodiksyon ta ka koze pa ewozyon nan telomèr-estrikti pwoteksyon yo ki kouvri pwent yo nan kwomozòm lineyè (Harley et al., 1990). Ewozyon telomè yo rive akòz enkapasite ADN polymeraz yo pou kopye pwent kwomozòm yo. Nan selil jèm yo ak sèten lòt kalite selil espesyalize, limitasyon sa a simonte pa aksyon telomeraz yo, men nan fibroblast ak anpil lòt kalite selil diferansye, ekspresyon telomeraz yo etenn. Sa a te sijere okòmansman ke senesans ta ka yon pwosesis pwograme nan ki telomè yo te aji kòm yon fòm revèy la molekilè. Kont lide a nan yon revèy senp, sepandan, te konklizyon ki montre senesans repwodiksyon make eterojenite nan potansyèl la divizyon nan selil endividyèl yo nan popilasyon an, e menm nan sub-populasyon klonal sòti (Smith & Whitney, 1980). Anplis de sa, konsiderasyon evolisyonè te diskite pa sèlman kont aje yo te pwograme, men tou kont lide nan li gen yon sèl kòz molekilè (Kirkwood, 2005). Modèl teyorik nan entèraksyon ki genyen ant diferan mekanis kandida nan aje molekilè (mitasyon somatik, malfonksyònman mitokondriyo, ewozyon telomèr) endike ke eterojenite a obsève nan potansyèl divizyon selilè ta ka eksplike pa aksyon an nan mekanis miltip aji ansanm (Sozou & Kirkwood, 2001). Sa a te mennen nan tès eksperimantal nan posibilite sa a, ki revele ke efè o aza nan mitokondriyo mitokondriyo (ki lakòz estrès oksidatif entraselilè, ki telomè yo patikilyèman sansib) te kapab konte pou eterojenite stochastic nan senesans replikasyon telomere-kondwi (Passos et al., 2007). An menm tan an, li te jwenn ke pa sèlman telomèr attrition, men tou yon seri divès kalite kondisyon domaj (estrès oksidatif, domaj ADN, radyasyon, oswa ekspresyon nan sèten onkojèn), tout sa ki enplike domaj ADN nan kèk fòm, te kapab deklanche. senesans selilè (CS) (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010; Gorgoulis et al., 2019).

An repons a prèv ki montre chemen ki mennen nan etablisman an nan senesans yo te pwouve yo dwe pi konplèks pase deja anvizaje, efò yo te fè pou konbine pouvwa a nan byoenfòmatik ak modèl sistèm ak analiz fonksyonèl nan règleman jèn. Sa a te revele ke genyen yon bouk fidbak dinamik ki deklanche pa yon repons domaj ADN (DDR) epi ki, apre yon reta nan plizyè jou, fèmen selil la nan yon eta aktivman konsève nan "pwofon" senesans selilè (Passos et al., 2010). Karakteristik esansyèl nan dekouvèt sa a se ke senesans selilè se te yon pwosesis reglemante ki ofri yon repons altènatif nan domaj pase opsyon nan "swisid" selilè, ke yo rekonèt kòm apoptoz. Malgre ke apoptoz te bay yon mwayen pou retire yon selil ki domaje nèt, senesans pèmèt selil la rete men li te retire potansyèl li pou plis divizyon. Anplis de sa, anpil selil senesan yo trè rezistan a endiksyon apoptoz (Childs et al., 2014). Nan premye je, senesans ak apoptoz ta ka tou senpleman wè kòm altènativ konplemantè nan jere efè potansyèlman danjere nan domaj selilè akeri (Childs et al., 2014), espesyalman nan respè risk kansè. Si kalite selil la gen gwo risk, tankou yon selil souch, apoptoz ta debarase m de li nèt. Sepandan, te gen kèk endikasyon ke ranfòse apoptoz te lakòz aje pi vit lè li akselere pèt ki gen rapò ak laj nan selilè tisi (Kirkwood, 2002; Tyner et al., 2002). Se poutèt sa, li te posib ke ta ka gen sikonstans kote selil ki domaje a ta pi byen konsève pandan ke yo te fèmen nan posibilite pou plis divizyon. Men, nan kou, bagay yo pa janm kòm dwat jan yo sanble nan premye je. Li te deja klè ke apoptoz te gen plis wòl pase pwoteksyon kont kansè, paske li esansyèl, pou egzanp, pandan morfogenesis ak nan jere risk pou yo reyaksyon otoiminitè pandan ematopoyez. Avèk senesans selilè, yon dekouvèt enpòtan se te ke pifò selil senesan sibi chanjman yo pwodwi "senescence-asosye fenotip sekretè" (SASP) (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). SASP enplike nan pwodiksyon yon seri konplèks kimokin, sitokin, faktè kwasans, ak pwoteaz, ki lakòz efè enpòtan sou selil vwazen yo, menm ki gen ladan konvèsyon nan nouvo selil senesan nan fason sa yo rele efè "bystander" (Nelson et al. ., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Anpil nan enpak SASP a parèt negatif: li ankouraje enflamasyon kwonik, ki an vire se yon kontribitè enpòtan nan yon pakèt maladi ki gen rapò ak laj. Sepandan, menm jan ak apoptoz, selil senesan yo vin gen efè benefik nan devlopman, geri blesi, ak reparasyon tisi (Demaria et al., 2015; Gal et al., 2019; Gibaja et al., 2019; Ritschka et al., 2019). 2017).

Yon pwen vire nan pèsepsyon selil senesan yo ak relasyon yo ak aje ak sante se te jwenn nan sourit ke retire vize nan selil senesan yo, ki rele "analiz," te lakòz yon ogmantasyon dire lavi ak efè benefik sou sante (Baar et al., 2017; Baker et al., 2011, 2016; de Keizer, 2017; Ovadya et al., 2018; Xu et al., 2018). Sepandan, senesans selilè se yon fenomèn konplèks ki byen lwen ke yo te konplètman konprann jan sa endike nan rezilta ki sot pase yo ke retire nan selil senesan ki pa ranplase nan fwa a aktyèlman vin pi kout dire lavi a nan sourit (Grosse et al., 2020). Sepandan, gwo efò yo ap fèt kounye a pou egzamine si apwòch menm jan an ta ka bay amelyorasyon nan sante pandan moun aje.

Etandone konpleksite nan sa yo konnen deja sou senesans selilè, li sanble pridan yo konsidere poukisa ak ki jan seleksyon natirèl ta ka fòme wòl yo nan selil senesan nan kò nou an, nan espwa ke sa a ta ka tou bay nouvo apèsi sou posiblite terapetik nan lavni.

Figi 1 Senesans selilè yo te sijere kòm yon estrateji anti-kansè. Sepandan, fenotip sekretè ki asosye ak senescence (SASP) gen anpil konsekans negatif (yo montre an wouj), ki difisil pou rekonsilye ak lide sa a.

2|EVOLISYON AK VYE

Lè w ap konsidere poukisa ak ki jan karakteristik nan aje ta ka evolye, premye bagay yo apresye se ke lojik evolisyonè pa sipòte lide ke aje tèt li se akòz yon pwogram jenetik (Kirkwood & Melov, 2011). Malgre ke apèl la nan pwogram aje se konprann, aje pa ka eksplike fasil nan fason sa a, si nan tout (Kowald & Kirkwood, 2016). Byolojik vyeyès yo raman rive nan popilasyon natirèl, epi li, Se poutèt sa, pa gen anpil sans pou atann ke evolisyon te lakòz yon pwosesis ki raman wè. Anplis de sa, aje se danjere pou moun nan, ak seleksyon natirèl ta dwe opoze olye ke ankouraje li. Kò a pwograme pou siviv, pa lanmò. Men, paske siviv nan gwo laj se ra nan popilasyon natirèl, pa ta gen okenn presyon evolisyonè pou kenbe kò a byen ase pou dire pou tout tan (Kirkwood, 1977; Kirkwood & Holliday, 1979). Konklizyon sa a, incorporée nan teyori "soma jetab", se ke aje rezilta nan akimilasyon pwogresif nan domaj molekilè ak selilè akòz evolye limit nan antretyen ak reparasyon. Menm lojik la eksplike kijan nan diferan espès, kote ekspoze a danje natirèl diferan, limit yo sou antretyen ak reparasyon yo ta adapte kòmsadwa. Sa a konfime pa prèv ki montre selil ki soti nan espès ki pi lontan yo jeneralman pwoteje pase selil ki soti nan espès ki pi kout (Kapahi et al., 1999; Ma et al., 2016). Li eksplike tou poukisa koub laj-ensidans maladi ki gen rapò ak domaj, tankou kansè, echèl ak dire lavi.

Lefèt ke aje pa pwograme nan tèt li pa, sepandan, eskli posibilite pou konsekans segondè nan fenotip aje a se rezilta nan pwogram evolisyonè. Domaj se yon menas omniprésente pou tout sistèm k ap viv, epi li se sèlman ou dwe espere ke adaptasyon fè fas ak domaj yo fondamantal. Nan òganis miltiselilè, risk òganis lan ki rive nan domaj nan selil endividyèl yo kontrekare pa repons reglemante, an patikilye, apoptoz, ak senesans selilè. Se nati fondamantal senesans selilè kòm yon repons domaj tou mete aksan sou lefèt ke jèn ki asosye yo pi byen konsève nan mamifè pase sa ta ka espere pa chans (Avelar et al., 2020). Domaj tou rive nan blesi ak enfeksyon, pou ki repons pwoteksyon yo bay pa mekanis iminitè ak enflamatwa. Malgre ke anpil enterè kounye a konsantre sou konsekans ke repons tankou senesans, enflamasyon, ak apoptoz ka genyen pou sante nan laj ki pi gran, li enpòtan pou apresye ke orijin repons sa yo bezwen chèche nan benefis yo bay nan laj ki pi piti. Lide ke evolisyon ta ka pwodui yon karakteristik ki bon nan jèn men ki danjere nan lavi pita yo ke yo rekonèt kòm "pleyotropi antagonis" (Rose & Graves, 1989; Williams, 1957).

Pandan n ap kontinye adrese fason seleksyon natirèl la te fòme wòl senesans selilè yo, tou de konsèp ki anwo yo—soma jetab ak pleyotropi antagonis—ap enpòtan. Konsèp yo konplemantè, pa eksklizif.

3|SENEZANS SELILÈ KÒM YON ESTRATEJI ANTI-KANSÈ

Ki sa ki ta ka "objektif" nan senesans selilè? Plis byen fraz, ki sa ki ta ka avantaj selektif ki te mennen nan evolisyon li nan anpil espès? Lide ki pi popilè jodi a se ke senesans selilè se yon mekanis ki ede siprime devlopman kansè (Sager, 1991). Lide sa a te sigjere tou pa plizyè lòt (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010) (ak ref nan) epi li konseptyèlman vizyalize pa Figi 1. Dapre pwopozisyon sa a, diferan kalite estrès ak domaj ka mennen nan jenerasyon selil pre-malfezan. Senesans selilè se lè sa a mekanis ki santi eta sa a epi ki anpeche plis pwogresyon nan yon eta malfezan konplè lè yo retire selil la nan sik selil la pou tout tan.

Sepandan, selil senesan yo gen yon pwopriyete ki difisil pou rekonsilye ak foto sa a. Yo montre yon fenotip sekretè ki asosye ak senesans (SASP), ki gen ladann yon bwason konplèks nan chemokin, sitokin, faktè kwasans, ak proteaz (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). SASP ka gen yon pakèt efè, pifò ladan yo negatif pou sante òganis (Figi 1). Efè moun k ap gade a, pou egzanp, dekri lefèt ke aksyon parakrin SASP a ka konvèti selil vwazen an nouvo selil senesan (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2018; al., 2017), konsa anplifye ak gaye jenerasyon orijinal la nan selil senesan afekte selil ki pa domaje, ki an sante. Malgre ke konpozisyon SASP a se yon ti jan etewojèn (Coppe et al., 2010), yon pwopriyete jeneral se ke li ankouraje enflamasyon (Campisi, 2013; Hernandez-Segura et al., 2018). Enflamasyon kwonik nan vire se yon kontribitè enpòtan nan anpil maladi ki gen rapò ak laj epi li te montre ke selil senesan, dirèkteman oswa endirèkteman, yo kozatif patisipe nan maladi tankou ateroskleroz, fibwoz, pankreatit, artroz, maladi alzayme a, ak maladi metabolik (Pignolo). et al., 2020). Men, petèt pi etone, selil senesan (via SASP) yo patisipe tou nan kanserojèn ak patoloji ipèrplasik (Campisi, 2013; Gonzalez-Meljem et al., 2018; Wang et al., 2017; Yanai & Fraifeld, 2018). Li te konnen depi kèk tan ke blesi egi akselere kwasans lan nan timè nan katye yo (Stuelten et al., 2008). Lè ou konsidere ke selil senesan yo patisipe nan geri blesi (gade pwochen seksyon), sa a se yon endikasyon plis nan pwopriyete yo pro-tumorigenic nan SASP ak selil senesan.

Ki jan yon pwosesis ki inisye oswa ankouraje kansè nan menm tan an ka evolye kòm estrateji anti-kansè? Eksplikasyon yo mete devan se pleyotropi antagonis (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010). Si yon mekanis gen efè benefisye byen bonè nan lavi, men efè negatif byen ta nan lavi, teyori evolisyon predi ke, paske fòs seleksyon natirèl la diminye ak laj, yon karakteristik konsa ka gen yon avantaj seleksyon jeneral (Williams, 1957). Kidonk, si senesans selilè anpeche kansè nan jèn bèt, men nan yon laj pita tou ankouraje kansè, benefis yo byen bonè ta ka depase efè negatif pita, konsa ke senesans ka kanmenm evolye.

Teyori evolisyon ta tou predi, sepandan, ke sou tan evolisyonè lyen ki genyen ant efè benefisye ak prejidis yo kase, si sa posib. Sa vle di si efè negatif ki parèt kòm yon konsekans SASP ka separe (sa vle di, elimine) nan efè pozitif, anti-tumorigenic nan senesans selilè, Lè sa a, nou ta espere wè sa rive paske li ta ogmante kapasite jeneral. Yon fason evidan pou reyalize sa a ta tou senpleman si selil senesan pa ta gen fenotip sekretè ki asosye. Se vre, nan ka sa a, efè benefik SASP sou geri blesi ak reparasyon tisi yo ta afekte tou, men fonksyon sa a ta ka delege nan lòt kalite selil. Menm jan an tou, ranfòsman otokrin eta senesan an, ki sanble ap medyatè pa kèk konpozan SASP (Acosta et al., 2008; Campisi, 2013; Hinds & Pietruska, 2017; Kuilman et al., 2008), te kapab tou konvèti nan yon chemen siyal piman intraselilè.

Anplis de sa, gen yon fason menm plis radikal pou fè pou evite efè negatif selil senesan ak SASP pandan y ap toujou bay yon mekanis anti-kansè. Altènatif sa a se, nan kou, apoptoz. Si yon selil te soufri domaj ki pi lwen pase reparasyon, yon selil ka deklanche yon pwogram swisid ki lakòz yo retire nan kò a san yo pa lakòz okenn enflamasyon. Apoptoz se yon mekanis efikas anti-kansè ak déréglementation li yo patisipe nan anpil kalite kansè (Pistritto et al., 2016). Non sèlman apoptoz evite konsekans negatif SASP a, men tou li konplètman retire selil potansyèlman pre-malfezan, olye pou yo sèlman rann yo pòs-mitotik. Apoptoz konsa sanble se yon estrateji anti-kansè ak anpil mwens pwoblèm pase senesans selilè.

Anplis, yon dènye analiz de 279 jèn imen ki enplike nan senesans selilè te montre ke jèn ki pwovoke senesans selilè estatistik sipèpoze ak jèn anti-lonjevite epi yo pa ak jèn pro-lonjevite (Avelar et al., 2020). Etid la menm te demontre tou ke gen yon sipèpoze enpòtan nan onkogen ak pwodiktè kòm byen ke inibitè nan senesans. Sa a se pa sa ki ta dwe espere nan yon mekanis anti-timè ki pwolonje lavi.

4|SELIL AR SENESCENCE KÒM REPARAYON TISI & REMODELING MECHANISME

Kòm eksplike nan dènye seksyon an, lide ke senesans selilè evolye kòm yon estrateji anti-kansè gen pwoblèm lojik ak enkonsistans. Isit la, kounye a nou prezante yon View altènatif sou evolisyon nan senesans selilè, ki fasilman eksplike anpil nan obsèvasyon eksperimantal yo epi ki konsistan avèk teyori evolisyon. Nan prensip, lide a baze sou konklizyon ke fenotip sekretè senesans ki asosye (SASP) enpòtan pou plizyè pwosesis byolojik ki pa gen rapò ak aje, tankou limite fibwoz fwa (Krizhanovsky et al., 2008), akselere ak amelyore gerizon blesi (Demaria et al., 2014, 2015), rejenerasyon tisi (Ritschka et al., 2017) ak rejenerasyon manm nan salamandr (Yun et al., 2015). Anplis de sa, selil senesan yo jwenn tou pandan anbrijenèz nan Ridge ectodermal apical la ak plak do kay neral la (Storer et al., 2013), pandan devlopman plasenta a (Chuprin et al., 2013; Gal et al., 2019; Rajagopalan). & Long, 2012) osi byen ke pandan devlopman nan zòrèy enteryè a (Gibaja et al., 2019; Munoz-Espin et al., 2013) (pou yon revizyon resan gade tou Rhinn et al., (2019)). Men, olye pou yo konsidere obsèvasyon sa yo kòm yon efè segondè, yo ka wè yo kòm pwen an kòmanse bay yon eksplikasyon diferan pou evolisyon nan senesans selilè.

Jan lòt moun te deja obsève, selil senesan yo patisipe nan devlopman ansanm ak gerizon tisi ak blesi epi nou sijere ke sa a se fòs ki mennen dèyè evolisyon yo. Tèm "selil senesan" an ta ka byen twonpe ak distrè nan travay prensipal la nan eta espesyal selil fizyolojik sa a. Selil senesan yo kreye pa sèlman atravè attrisyon telomè, men tou pa anpil domaj ak faktè estrès tankou espès oksijèn reyaktif, radyasyon, oswa chimyoterapi (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010). Faktè estrès sa yo ka kreye dirèkteman pandan domaj tisi oswa yo ka pwodui kòm yon konsekans domaj sa yo. Nan nenpòt ka, selil senesan yo kreye nan kote domaj tisi ak renovasyon epi sipòte pwosesis gerizon an atravè fenotip sekretè yo. SASP a lakòz enflamasyon, atire selil iminitè yo, epi fè li fasil pou selil iminitè yo rive nan zòn pwoblèm nan atravè metaloproteaz matris li yo. Nan senaryo sa a, SASP a pa prejidis men li sèvi yon objektif espesifik. Kontinwe, li tou fè sans ke selil senesan yo rezistan a apoptoz paske yo dwe prezan jiskaske pwosesis gerizon an fini. Anplis de sa, li ta itil si selil senesan yo ka vire selil nòmal nan katye yo nan selil senesan kòm yon fason pou anplifye siyal gerizon an. Sa a ka eksplike efè observateur obsève selil senesan (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). Apre gerizon blesi/remodelaj tisi yo fini, selil senesan yo retire. Sa a nòmalman fèt pa sistèm iminitè a epi li sanble ke divès kalite selil soti nan makrofaj ak selil asasen natirèl nan selil T sitotoksik yo patisipe nan pwosesis la (Burton & Stolzing, 2018; Kale et al., 2020; Yun et al., 2015). ). Vreman vre, sourit iminokonpwomi ki gen selil T ki defektye citotoksik devlope enflamasyon kwonik, akimile selil senesan pi vit, epi mouri 20 pousan pi bonè (Ovadya et al., 2018). Rasin evolisyonè apoptoz ak senesans selilè rive byen fon. Li te pwopoze ke apoptoz nan ekaryot konekte ak orijin endosymbiotic nan mitokondri (Blackstone & Kirkwood, 2003), men yo ka jwenn lanmò selil pwograme tou nan divès bakteri pou ogmante kapasite nan koloni an an repons a kondisyon negatif (Allocati et al. al., 2015). Menm jan an tou, senesans selilè nan fòm yon potansyèl divizyon limite kapab tou remonte tounen nan òganis iniselilè tankou ledven (Jazwinski, 1990) ak bakteri (Stewart et al., 2005). Dapre nou wè, tou de mekanis ranpli fonksyon enpòtan ak konplemantè nan òganis adilt la (retire diferan kalite domaj) osi byen ke pandan devlopman (gade pi wo a). Wòl pwofon selil senesan yo pandan renovasyon tisi ak rejenerasyon sipòte pa konklizyon ki montre ekspoze pasajè a SASP pwovoke de- ak trans-diferansyasyon nan keratinosit prensipal sourit (Ritschka et al., 2017). Ansanm ak wòl enpòtan nan selil senesan pandan rejenerasyon manm salamandè (Yun et al., 2015) (ki enplike tou dediferansasyon) sa a ranfòse lide ke wòl prensipal la nan senesan selilè manti ak reparasyon domaj ak modèl tisi.

5|SENEZANS NAN SELIL POST-MITOTIC

Yon dènye konklizyon inatandi se ke selil pòs-mitotik (tankou kardyomiosit, newòn, adiposit, selil ganglion retin, osteosit, ak osteoblast) ka jwenn yon foul moun nan makè senesan pandan aje (Farr et al., 2016; Jurk et al., 2012; Minamino et al., 2009; Oubaha et al., 2016; Anderson et al., 2019). Sa ki enpòtan, li te montre ke eliminasyon an nan selil senesan pòs-mitotik tou akonpaye pa efè benefisye nan tisi sa yo (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Ogrodnik et al., 2019). Selil senesan pòs-mitotik yo te montre yo eksprime jèn tankou p21 ak p16 ki enplike nan arestasyon sik selil epi yo gen yon SASP (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Jurk et al., 2012). Nan ka senesans pòs-mitotik, nou ap refere li a selil ki tèminal diferansye (deja soti nan sik selilè a) men ki fè eksperyans vin pi grav nan makè plizyè nan senesans pandan aje. Prèv ki egziste deja sijere ke pwosesis sa a se rezilta nan domaj molekilè o aza ak lefèt ke yon moun wè yon ogmantasyon depandan laj sijere ke chemen yo medyatè diferansyasyon tèminal yo byen diferan.

Mekanis ki kache nan senesans nan selil pòs-mitotik yo mwens klè, sepandan, li te sijere ke, menm jan ak sitiyasyon an nan selil pwoliferasyon-konpetan, malfonksyònman mitokondriyo ak domaj oksidatif nan rejyon telomè yo ka faktè kondwi (Anderson et al., 2019). ). Soti nan pèspektiv evolisyonè a, li pa evidan poukisa chemen senesans ta aktivman chwazi nan selil pòs-mitotik. Si senesans selilè se yon estrateji anti-kansè, youn pa ta espere jwenn li nan selil pòs-mitotik. Sepandan, si senesans selilè te yon mekanis jeneral anti-domaj li ta itil tou pou selil pòs-mitotik. Selil iminitè ak selil souch, ki atire atravè yon fenotip SASP ki sanble, ta ka ede yo retire domaj nan tisi ki gen selil pòs-mitotik majorite.

6|POUKISA SELIL SENSAN YO AKUMILE AK LAJ?

Evolisyon selil senesan yo, jan yo mete deyò nan dènye seksyon an, enkòpore rezilta eksperimantal enpòtan, men li poko eksplike poukisa kalite selil espesyal sa a ta dwe aktyèlman akimile ak laj kwonolojik. Vreman vre, jan sa endike pi wo a, ta dwe sèlman gen yon nivo trè ba nan selil senesan, ki reprezante yon ekilib dinamik ant ke yo te kreye pandan reparasyon tisi/remodelasyon ak ke yo te retire pa sistèm iminitè a nan fen pwosesis reparasyon an.

Sepandan, selil senesan akimile ak laj, sa ki lakòz tout efè negatif ki dekri pi bonè. Ki sa ki ka rezon mekanik pou akimilasyon sa a? Malerezman, yo konnen twò kèk reyalite kounye a pwopoze yon sèl, mekanis espesifik, men olye de sa, kèk senaryo posib. Nan seksyon sa a, nou dekri yon ti tan kèk senaryo diferan epi mennen ankèt sou konsekans yo lè l sèvi avèk kèk modèl "jwèt" senp matematik.

6.1|Senaryo 1: Sistèm iminitè a deteryore ak tan

Eksplikasyon ki pi senp pou ogmantasyon nan selil senesan nan kontèks nou an ta sipoze ke sistèm iminitè a deperi fonksyonèl akòz pwosesis la aje (Aw et al., 2007). Nan senaryo sa a, chofè a pou akimilasyon selil senesan (pwosesis prensipal la aje) rete enkoni. Sepandan, li ta ka enfòmatif pou wè ki konsekans nou ka atann pou dinamik pwosesis akimilasyon an. Pou rezon sa a, nou sipoze ke selil senesan (SC) parèt nan yon vitès konstan "k" epi yo retire atravè entèraksyon an ak sistèm iminitè a, IM(t), ak "d" se yon konstan kontwole fòs nan entèraksyon an. . Pou kenbe bagay sa yo senp, nou sipoze ke fonksyon an nan sistèm iminitè a li menm tou senpleman dekline ak yon tèm eksponansyèl.

Figi 2 montre rezilta simulation tipik anba senaryo sa a pou diferan valè paramèt "c" ki kontwole vitès pouri sistèm iminitè a. Se pa etonan, yon bès nan sistèm iminitè a mennen nan yon akimilasyon ki pa lineyè nan selil senesan sou tan. Soti nan prezantasyon logaritmik la (Figi 2 adwat), li fasil pou wè ke ogmantasyon sa a se premye eksponansyèl epi pita vin tounen yon akimilasyon lineyè kòm IM(t) efektivman vin zewo. Li ka wè tou ke, sèlman si pa gen okenn bès nan sistèm iminitè a (c=0), se yon nivo eta stable nan SC rive nan, ki se bay pa k / d (isit la 10−4).

FIGIG 2 Koub yo montre yon relasyon tipik ant tan (sa vle di, laj òganis) ak nivo selil senesan, SC, anba senaryo 1. Trase ki sou bò gòch la montre rezilta yo sou yon echèl lineyè, pandan y ap trase adwat la montre SC sou yon echèl logaritmik. Paramèt yo te itilize yo te k=0.01 ak d=100 ak valè yo montre pou c. Pou modèl sa a senp SC yo bay nan inite abitrè

FIGIG 3 Koub yo montre yon relasyon tipik ant tan ak nivo selil senesan, SC anba senaryo 2. Trase a trase sou yon echèl logaritmik epi li montre akimilasyon SC pou divès valè paramèt p. Lòt paramèt yo te itilize yo se IM=1, k=0.01, ak d=100