Paraoxonase Wòl nan Maladi Neurodegenerative Imèn Pati 3

Gwoup jèn PON yo trè polimòfik, yo kapab prezante lajè variability ak frekans diferan ant etnisite, osi byen ke nan diferan maladi. Q192Rpolymorphism a te yon faktè diskriminasyon ant AD ak VD; sepandan, pa te gen okenn diferans nan distribisyon jenotip ant gwoup [199].

Relasyon ant gwoup jèn PON ak memwa te konsantre nan rechèch syantifik. Rechèch montre ke gen yon lyen inextricable ant gwoup jèn PON ak memwa. Gwoup jèn PON a se yon gwoup jèn ki gen fonksyon byochimik ki sanble ki ka afekte pwosesis fizyolojik ak byochimik nan kò imen an, ki gen ladan metabolis, antioksidan, iminite, ak neropwoteksyon.

Yon etid resan te montre ke yon manm nan gwoup jèn PON, jèn PON1 la, se byen lye ak memwa. Etid sa a pwouve ke domaj pwoteyin PON1 ki te koze pa mitasyon jèn PON1 yo pral siyifikativman redwi itilizasyon oksijèn nan sèvo a, kidonk mennen nan yon bès nan fonksyon mantal. Lòt etid yo te jwenn tou ke jèn PON2 a gen rapò ak kapasite mantal nan sèvo ak nivo entèlijans.

Konklizyon yo nan etid sa yo bay nou yon konpreyansyon pi fon ke nou ta dwe pa sèlman konsantre sou sante a nan kò nou, men tou, sante nan sèvo nou an. Kenbe fonksyon gwoup jèn PON an sante se youn nan faktè enpòtan nan kenbe sante kò nou ak sèvo nou yo. Lè nou kenbe yon vi ki an sante, tankou byen manje, fè egzèsis regilyèman, dòmi ase, ak diminye estrès, nou ka ede gwoup jèn PON nou an kenbe fonksyon nòmal, kidonk amelyore memwa ak fonksyon mantal. Anplis de sa, nou ka egzèse sèvo nou yo ak amelyore memwa ak kapasite mantal atravè aktivite tankou fòmasyon mantal, aprann nouvo ladrès, ak lekti.

Ansanm, lyen ki genyen ant gwoup jèn PON ak memwa revele relasyon sere ant kò ak sante sèvo. Lè nou kenbe yon vi ki an sante ak aktivman fè egzèsis sèvo nou an, nou ka amelyore memwa nou ak kapasite mantal, ki mennen nan yon lavi ki pi an sante ak plis satisfè. Li ka wè ke nou bezwen amelyore memwa, ak Cistanche deserticola ka siyifikativman amelyore memwa, paske Cistanche deserticola kapab tou kontwole balans nan nerotransmeteur, tankou ogmante nivo yo nan asetilkolin ak faktè kwasans. Sibstans sa yo trè enpòtan pou memwa ak aprantisaj. Anplis de sa, Cistanche deserticola kapab tou amelyore sikilasyon san ak ankouraje livrezon oksijèn, sa ki ka asire ke sèvo a resevwa ase eleman nitritif ak enèji, kidonk amelyore vitalite nan sèvo ak andirans.

Klike sou Konnen pou amelyore memwa a kout tèm

Nan lòt men an, asosyasyon an ant Q192R, maladi alzayme a, ak maladi atè kowonè (CAD) se kontwovèsyal.Scacchi et al. [200] te obsève yon frekans ki ba nan alèl R la nan moun ki gen AD; ajisteman pou laj, sèks, ak polimorfism nan Apo-Eε4 make ke genotip PON1 RR te yon faktè pwoteksyon pou AD, tandiske, pou jèn moun ki gen CAD, jenotip sa a te asosye ak yon faktè risk [200].

Rezilta menm jan an pou alele R yo te rapòte nan popilasyon Chinwa a. Prezans alèl R la endike yon faktè pwoteksyon kont devlopman AD [201]. Sepandan, nan pasyan ki pi gran SingaporeanChinese, alèl R la te asosye ak yon eta fonksyonèl pi mal, prezans nan sentòm neropsikyatrik, ak demans avanse grav nan pasyan ki gen demans melanje [202].

Kontwovèsyalman, nan yon popilasyon franse, alèl R la te sanble yon risk pou demans, ansanm ak alèl T (C-107T), poukont alèl Apo-Eε4 [203].Sepandan, SNP Q192R nan PON1 la. jèn pa te asosye ak risk pou AD nan popilasyon Italyen ak Polonè [204,205].PON1 se yon inibitè asetilkolinesteraz ekzojèn (ChEI) [206].

Enfliyans SNP Q192R an repons a tretman ak ChEI yo te evalye nan yon ti kòwòt nan pasyan ki gen AD [207]. Moun ki gen AD ak alèl R la te gen yon pi bon repons pou terapi konpare ak moun ki omozigòt QQ [207]. Otè yo te fè remake ke alèl la te asosye ak yon pi gwo kapasite pou idroliz anzim la; pou rezon sa a, ka gen yon sinèrjis nan metabolis dwòg tankou donepezil, galantamine, ak rivastigmine, ki ka amelyore efikasite yo [207].

Nan lòt men an, yon lòt etid ak twa PON1 SNPs (Q192R, L55M, ak A-162G) pa montre okenn chanjman nan repons a tretman ak inibitè asetilkolinesteraz nan pasyan ki gen AD [208]. Plizyè faktè ka chanje repons ki ka geri ou nan inibitè asetilkolinesteraz. Sepandan, syans asosyasyon nan aktivite anzimatik PON1 ak polimorfism ak ekspoze anviwònman an, abitid manje, faktè jenetik nan sansiblite nan AD, ak metabolis dwòg ki asosye ak polimorfism, yo manke [209-211].

Nan pasyan ki gen maladi alzayme a, genotip TT omozigòt (PON1 C-107T) te asosye ak yon chanjman nan distribisyon kolestewòl lipoprotein ak yon pi gwo prevalans LDL ki pi piti ak pi dans [212]. Li te tou asosye ak yon ogmantasyon nan plasma oksidize nivo LDL [212]. Estrès oksidatif nan maladi alzayme a kontribye nan oksidasyon lipoprotein, ogmante neroenflamasyon, pèt newòn, ak domaj andotelial [213,214].

Sepandan, sa yo se mekanis miltifaktoryèl ki pa ka atribiye a prezans nan yon sèl polimorfis. Anplis de sa, nan yon etid ka-kontwòl Italyen, pa gen okenn asosyasyon yo te obsève ant alèl T a (C-107T) ak devlopman nan AD.Annefe, pa gen okenn asosyasyon jenotip Apo-Eε4 yo te jwenn [215]. Gen yon lòt polimòfis nan rejyon pwomotè jèn PON-1, SNP C-108T, ki asosye ak devlopman AD.

Alèl T a te pi souvan nan pasyan ki gen AD, epi jenotip homozygous (TT) te asosye ak aktivite arylesterase ki ba nan PON1 [216,217]. Sepandan, relasyon ant AD ak SNP PON1 C-107T ak C-108T toujou bezwen klarifye.Erlich et al. [58] te genotipize 29 SNP nan rejyon jèn PON nan yon gwo kòwòt konpoze de Afro-desandan ak Caucasians ki gen AD.

Li te obsève ke kote asosyasyon pozitif pou devlopman AD yo te jwenn nan rejyon diferan nan PON genein tou de etnisite yo. Analiz aplotip fenèt glisman te montre ke SNP C-161T te asosye ak AD; sepandan, SNP C-161T pa te asosye ak AD nan popilasyon an franse AD [218].

Anplis de sa, otè yo te etabli yon modèl asosyasyon kote prezans alèl T a te gen yon efè danjere, poukont oswa an asosyasyon ak lòt jenotip [58]. Anplis de sa, nan etid sa a, yo te montre ke SNP sa yo, A-107G,Q192R, L55M nan PON1 ak C311S nan PON2, anvan yo asosye ak risk AD yo pa ka aji poukont yo, men pito nan dezekilib lyen ak lòt polimorfism ki asosye. ak fizyopatoloji AD.

Rezilta sa yo ka pasyèlman eksplike enkonsistans nan mitan syans ki mennen ankèt sou PON1 Q192R ak L55M polimorfism ki asosye ak devlopman maladi alzayme a.Nan tisi sèvo pasyan AD yo, yo te obsève yon gwo frekans nan genotype PON1 L55M homozygous [219]. Anplis de sa, pasyan ki gen MM omozigòt te gen yon ogmantasyon a2.5-pliye nan pwopòsyon A 42/A 40 nan cortical frontal la konpare ak moun ki te kontwole ak AD ki te pote LL jenotip [219]. Anplis, pasyan AD ki gen R alèl (Q192R) te gen yon rapò siyifikativman pi ba A 42 / A 40 konpare ak Q192Q omozygous ADpatients [219].

Anplis de sa, moun ki gen M alèl (L55M PON1) te montre yon diminisyon nan kantite total reseptè nikotinik ak aktivite kolin asetiltransferaz (CHAT) nan cortical tanporèl [219]. Yon gwo kòwòt nan ka klinik konfime etid sa a pa AD otopsi (n=1.066) [220]. Alèl M nan L55M SNP la te asosye ak yon risk pou yo devlope ADin gason. Gason ak fanm ki gen jenotip MM-QQ yo gen yon to siviv ki pi wo (apeprè 2.5 ane) ak laj pita nan kòmansman maladi a (apeprè 1.5 ane).

Anplis de sa, moun AD ki gen Rallele te gen yon diminisyon nan tou de, A 42 nivo ak A 42/A 40 rapò. Nan ipokanp la ak cortical devan, pasyan ki gen jenotip MM yo te montre yon diminisyon nan konsantrasyon A 40 yo ak yon ogmantasyon nan rapò A 42/A 40 konpare ak tou de, LM ak LL jenotip. Nan gason ki gen jenotip MM, li te obsève plis plak neuritic senil pase sa ki gen jenotip LL nan gyrus fusiform ak cortical frontal [220].

Nan lòt men an, nan meta-analiz la, moun ki gen polimorfism PON1 Q192R ak L55M yo pa te sansib a AD [221]. Aktivite PON1 ba nan diferan fòm demans [40,199,222-226]. Aktivite redwi PON1 te asosye ak yon ogmantasyon nan pasyan ateroskleroz ki gen AD [227]. Yon diminisyon nan aktivite paraoxonase nan pasyan ki gen AD te asosye ak izoform Apo-Eε4 ak tou de kolestewòl total ak kolestewòl LDL ki wo [228].

Vreman vre, rapò ki genyen ant PON1 ak aktivite acetylhydrolase (PAF-AH) faktè ki aktive plakèt yo te gen rapò ak ogmantasyon nan LDL oksidize [229]. Anplis, 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG), yon pwodui soksid ki sòti nan deoxyguanosine, ki fòme apre pwosesis oksidasyon nan ADN, te gen yon relasyon negatif ak aktivite PON1 nan pasyan AD [230 ].

Sepandan, pwopòsyon ki genyen ant aktivite arylesterase PON1 ak ApoAI te montre yon relasyon envès ak konsantrasyon tou de pwoteyin total ak phosphorylatetau nan pasyan ki gen AD nan likid serebrospinal [231].

3.4. Maladi Parkinson la

Maladi Parkinson la (PD) prezante pa yon gwo diminisyon nan pwodiksyon dopamine nan substantia nigra a, akòz koripsyon newòn dopaminèjik yo. Pwosesis sa a se ralanti; okòmansman, gen yon andikap nan sistèm motè a, ak nan ka ki pi avanse yo obsève sentòm ki pa motè. Kounye a, apeprè 1% moun nan mond lan ki gen plis pase 60 ane devlope PD.

Klinikman, pasyan yo montre chanjman nan sistèm motè a, tankou bradikinezi, tranbleman repo, ak rèd, sentòm ke yo rekonèt kòm parkinsonism [232]. Sepandan, pasyan grav yo gen chanjman ki pa motè, tankou anosmi, konstipasyon, doulè, enkyetid, depresyon, ak sikoz. Okòmansman, maladi mantal yo twò grav, evolye nan modere, epi answit pwogrese nan demans [233].

Karakteristik fizyolojik PD yo gen ladan yon koripsyon lente ak pwogresif nan newòn dopaminergic, rediksyon nan dopamine striatal, disparisyon nan neuromelanin, ak aparans nan kò Lewy entraselilè, ki sòti nan pliye kòrèk nan pwoteyin -synuclein [234,235]. Pandan pwogresyon nan PD, gen yon ogmantasyon nan peroksidasyon lipid (idro) ak fonksyon mitokondriyo chanje, akòz flit elektwon, ak fòmasyon konsekan nan radikal idwoksil la ak oksijene idwojèn, ki asosye ak gwo fatig nan sistèm redox la.

Faktè sa yo ansanm kontribye nan ogmante oksidasyon dopamine nan fant sinaptik la ak lanmò newòn mennen nan devlopman demans [236–238]. -4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), yo te asosye ak devlopman PD.

MPTP gen yon estrikti chimik ki sanble ak kèk organofosfat [239,240]. Anplis, òganofosfat yo bioaktive nan inibitè cholinesterase apre metabolis pa sistèm cytochromeP 450, ak fòm oxon (toksik) idrolize pa PON1. Anplis de sa, Ballele nan SNP Q192R PON1 te asosye ak devlopman PD nan popilasyon an Japonè [241].

Sepandan, asosyasyon ki genyen ant SNP Q192R pa te asosye ak devlopman nan PD nan lòt popilasyon, tankou moun ki Caucasian ak Chinesepopulations [242-244].SNP L55M te konsidere kòm yon faktè risk endepandan pou devlopman nan popilasyon endiferan PD. Frekans alèl M la te pi wo nan pasyan Parkinson yo, epi risk relatif estime a te apeprè de fwa pi wo lè yo konpare ak moun omozigot pou alèl L la [245,246].

Anplis de sa, ekspoze anviwònman an diazinon, chlorpyrifos, ak parathion nan moun ki gen jenotip omozigot QQ ak MM (SNPs Q192 ak L55M, respektivman), yo te asosye ak devlopman Parkinson jiska twa fwa [247].

Vreman vre, itilizasyon souvan nan organophosphatechemicals te asosye ak PD nan yon chans pou jiska 71%. Moun ki gen tou de jenotip omozigot MM ak QQ te gen yon chans apeprè sis fwa pou devlope PD [248]. Prezans polimorfism sa yo karakterize yon "metabolisasyon dousman" nan organofosfat. Sepandan, nan lòt etid, asosyasyon ki genyen ant PON1 ak PDpolymorphism pa te obsève [205,249-251].

Polimòfis nan PON1 G-832Yon rejyon pwomotè te asosye ak PD. Aallele la te pi komen nan mitan kontwòl pase nan pasyan PD epi li ka gen yon efè pwoteksyon [252]. Anplis de sa, SNP G-832A te nan yon move balans ak PON1 C-909G polimòfis. [252]. Polimòfis ki prezan nan rejyon pwomosyon PON 1-, C-909 G, te asosye ak ekspresyon jèn PON1 ogmante [253].

Nan pasyan ki gen PD k ap viv nan yon zòn riral ki ekspoze a pestisid, aktivite serik asetilkolinesteraz (AChE) ak PON1 te redwi. Yo te obsève yon dezekilib lyen ant PON1 ak AChE. Polimòfis rejyon pwomotè PON1 C108T la ak sipresyon AChE (∆AChwasere ki asosye ak devlopman Parkinson la apeprè de fwa [254]. Otè yo sijere ke entèraksyon éréditèr nan AChE ak PON1 lokal la ka ogmante sikonstans maladi Parkinson ki pwovoke ensektisid la [254]. Rediksyon serik nan kolestewòl total, LDL, PON1, ak urate te asosye ak pwogresyon PD.

Anplis de sa, konsantrasyon serik ferritin te envès korelasyon ak aktivite PON1 [255]. Asosyasyon ki genyen ant ferritin ak PON1 ka gen yon lyen ant enflamasyon ak sistèm antioksidan anzimatik [43]. Diminye aktivite serumparaoxonase nan pasyan PD yo te asosye ak ogmante estrès oksidatif, peroksidasyon lipid, ak chanjman nan makè metabolis fè [256-258].

4. Konklizyon

Aktivite PON1 ak polimorfism yo te asosye ak maladi neurodegenerative. Sepandan, pran an konsiderasyon ke PON1 ka gen aktivite plasma ki pa reflete aktivite anzim nan sistèm nève santral la, yo konnen relativman ti kras nan dat sou wòl reyèl PONs nan sistèm nève santral la oswa mekanis aksyon yo.

Done yo sigjere ke Q192R ak L55M polimorfis entwonik yo se faktè risk pou devlopman maladi neurodegenerative. Sepandan, plizyè lòt etid dekri rezilta kontradiktwa. Malgre ke wòl PON yo dekri kòm anzim idrolaz nan plizyè maladi, syans solid yo toujou manke pou klarifye asosyasyon ki genyen ant polimorfism nan gwoup jèn PON, ki gen ladan PON2 ak PON3, ak aktivite anzimatik nan pwosesis neurodegeneration. .

Etid nan nivo selilè yo nesesè pou konprann fonksyon fizyolojik PON nan selil macro ak mikroglia ak newòn. Diferans nan distribisyon ak espesifik nan PON nan kò imen an endike ke ka gen aktivite espesifik tisi pou chak anzim.

Men, pran tout etid ansanm, paraoxonase sanble gen yon wòl nan diminisyon ak / oswa prevansyon nan pwosesis la neurodegeneration ki asosye ak move balans nan sistèm redox la. Plis etid nan direksyon sa a ta ka bay ase enfòmasyon ki ta mennen nan nouvo entèvansyon klinik-farmakolojik.

Kontribisyon otè: Preparasyon pou redaksyon orijinal, COR, DL, ak SPB; ekri-revizyon ak koreksyon, COR, DL ak SPB; akizisyon finansman, SPB Tout otè yo te li epi dakò ak vèsyon ki te pibliye maniskri a.

Finansman: Travay sa a te sipòte pa sibvansyon Conselho Nacional de Desenvolvimento Scientíficoe Tecnológico (CNPq); Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES);Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia–Fluidos Complexos (INCT-FCx); Instituto Nacional deCiência e Tecnologia em Medicina Regenerative (INCT-Regenerative), tout soti nan Brezil.

Rekonesans: Chif ki nan piblikasyon sa a te kreye nan BioRender.com

Konfli enterè: Otè yo pa deklare okenn konfli enterè.

Referans

1. Òganizasyon Mondyal Lasante. Rediksyon Risk nan bès kognitif ak demans: Gid OMS; KI MOUN KI: Jenèv, Swis, 2019; ISBN 9789241550543.

2. KI MOUN. Plan Aksyon Global sou Repons Sante Piblik pou Demans 2017–2025; KI MOUN KI: Jenèv, Swis, 2017; ISBN 978-92-4-151348-7.

3. Mathieu, C.; Pappu, RV; Paul Taylor, J. Beyond agrégation: Tranzisyon faz patolojik nan maladi neurodegenerative. Science2020, 370, 56–60. [CrossRef]

4. Reichert, CO; de Freitas, FA; Sampaio-Silva, J.; Rokita-Rosa, L.; de Barros, PL; Levy, D.; Bydlowski, SP Mekanis Ferroptoz ki enplike nan maladi neurodegenerative. Ent. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8765. [CrossRef]

5. Singh, A.; Kukreti, R.; Saso, L.; Kukreti, S. Estrès oksidatif: Yon modulator kle nan maladi neurodegenerative. Molekil 2019,24, 1583.

6. Lin, MT; Beal, MF malfonksyònman mitokondriyo ak estrès oksidatif nan maladi neurodegenerative. Nature 2006, 443, 787–795.[PubMed]

7. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al.Estrès oksidatif, aje, ak maladi. Clin. Entèv. Aging 2018, 13, 757. [PubMed]

8. Levy, D.; Reichert, CO; Bydlowski, SP Paraoxonases aktivite ak polimorfism nan maladi granmoun aje ak vyeyès: Yon apèsi.Antioksidan 2019, 8, 118. [CrossRef]9. Rosa-Fernandes, L.; Maselli, LMF; Maeda, NY; Palmisano, G.; Bydlowski, SP Deyò-an, anndan-deyò: analiz pwoteomik nan estrès andotelyo medyatè pa 7-ketokolestewòl. Chem. Phys. Lipid 2017, 207, 231–238. [CrossRef] [PubMed]

10. Rosa Fernandes, L.; Stern, ACB; Cavaglieri, RDC; Nogueira, FCS; Domont, G.; Palmisano, G.; Bydlowski, SP 7-Ketocholesterol simonte rezistans dwòg nan liy selil kwonik myeloid lesemi pi lwen pase mekanis MDR1. J. Proteomics 2017,151, 12–23. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com