Pati 1 Divèsite fenotip ak spesyalizasyon metabolik nan selil andotelyo ren

Kontakte: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Imèl:audrey.hu@wecistanche.com

Sébastien J. Dumas^1,6, Elda Meta^1,6, Mila Borri^1,6, Yonglun Luo ^2,3, Xuri Li⁴, Ton J. Rabelink⁵ak Pyè Carmeliet^1,4

Cistanche tubulosa anpeche maladi ren, klike la a pou jwenn echantiyon an

Résumé |

Konplèks lavi miltiselilè nan mamifè depann sou koperasyon nan fonksyonèl nan ògàn diferan pou siviv nan tout òganis lan. Larenjwe yon pati enpòtan nan pwosesis sa a atravè antretyen nan volim likid ak omeyostazi konpozisyon, ki pèmèt lòt ògàn yo ranpli travay yo. Endothelium nan ren montre karakteristik fenotip ak molekilè ki fè distenksyon ant li ak andoteli lòt ògàn yo. Anplis de sa, vaskilè ren adilt la gen ladan divès popilasyon selil andotelyal (EC) ki se sitou trankil, men ki pa metabolik inaktif.renglomeruli, cortical, ak medul. Chak nan popilasyon sa yo sipòte fonksyon espesifik, pou egzanp, nan filtraj nan plasma san, reabsòpsyon ak sekresyon nan dlo ak solut, ak konsantrasyon nan pipi. Profile transkripsyon divès popilasyon EC sa yo sijere ke yo adapte yo ak kondisyon mikwo-anviwònman lokal yo (ipoksi, estrès taye, iperosmolarite), ki pèmèt yo sipòte fonksyon ren yo. Ekspozisyon ECs nan faktè anjyojenik ki sòti nan mikwo-anviwònman afekte metabolis yo, epi li soutnirendevlopman ak omeyostazi, tandiske faktè andokrin ki sòti nan EC prezève nich mikwo-anviwònman diferan. Nan yon kontèks maladi ren, ECs ren yo montre chanjman nan metabolis yo ak fenotip an repons a chanjman patolojik nan mikro-anviwònman lokal la, plis pwomouvwa malfonksyònman ren yo. Konprann divèsite ak espesyalizasyon nan ECs ren yo ta ka bay nouvo avni pou tretman maladi ren akrenrejenerasyon.

Sistèm vaskilè mamifè a konsiste de de rezo konekte ak trè branch ki anvayi tout kò a - yo chak ak wòl espesifik. Sistèm vaskilè san an delivre oksijèn ak eleman nitritif nan tisi parenchymal yo epi li fasilite retire fatra, siveyans iminitè ak trafik selil iminitè, koagulasyon, ak pwodiksyon siyal andokrin pou antretyen tisi ak rejenerasyon1. Kontrèman, sistèm vaskilè lenfatik la drenaj likid entèrstisyèl ki ekstravaze soti nan kapilè san pèmeyab tounen nan venn yo epi li fasilite trafik selil iminitè yo ak transpò lipid.². Tout veso sangen yo aliyen ak selil san endothelial (BECs, refere yo kòm ECs apre sa), tandiske selil endothelial lenfatik (LECs) fòme kouch ki pi anndan nan veso lenfatik - ak chak popilasyon sipòte travay espesifik vaskilè li yo. Sepandan, eterojenite andotelyo pwolonje byen lwen pi lwen pase gwo diferans ki genyen ant san ak andotelyo lenfatik. An patikilye, EC ki soti nan ògàn diferan montre pwofil molekilè inik ki sipòte fonksyon espesifik ògàn yo^3–6. Larenbenefis yosoti nan yon vaskilè trè espesyalize, ki se byen lye ak sistèm nan epitelyal ren⁷. Espesyalman, popilasyon fenotip distenk selil andotelyo ren (RECs) coexiste nan twa konpatiman anatomik ak fonksyonèl yo.ren, glomeruli, cortical, ak medul - kote yo sipòte travay espesifik ren8,9. Sa ki enpòtan, pwogrè teknolojik yo te pèmèt etid la nan eterojenite REC nan nivo selil sèl, bay nouvo apèsi sou wòl espesyalize yo nan sante ren ak maladi.^6,10,11.

Larense kritik pou antretyen omeyostazi òganis, reglemante volim ak konpozisyon likid kò⁷. Ren yo resevwa 20-25 pousan nan pwodiksyon kadyak epi montre yon achitekti veso sangen estereyotip. Achitekti sa a pa sèlman pèmèt livrezon oksijèn ak eleman nitritif yoren, men tou, pèmèt patisipasyon nan filtraj nan plasma san, reabsòpsyon nan iyon ak metabolit soti nan filtraj la, sekresyon nan iyon, ak metabolit nan pipi prensipal la, ak konsantrasyon pipi.^7,8. Pwosesis trè òkestre sa yo pèmèt ajisteman nan volim likid ekstraselilè, tansyon, osmolalite, ak konsantrasyon ion.^7,8. Ren yo tou kontwole nivo metabolit sikile yo, pa sèlman lè yo elimine fatra metabolik yo, men tou lè yo libere glikoz (via glikoneogenesis) ak asid amine, pou egzanp.¹². Ògàn mamifè yo toujou chanje metabolit atravè sikilasyon an, ak itilizasyon selektif pou sipòte pwòp aktivite metabolik yo¹².

An konsekans, fonksyon metabolik EC yo nan diferan ògàn yo pwobableman demontre diferans espesifik ògàn yo, jan sa sipòte pa rezilta nan analiz transcriptom metabolik nan EC nan diferan ògàn.⁶. Anplis de sa, plastisit metabolik EC yo pèmèt yo adapte epi reponn a chanjman nan anviwònman an ki gen rapò ak bezwen metabolik yo ak fonksyon3,13. Prèv émergentes sijere ke REC yo espesyalize nan larenadapte transcriptom metabolik yo pou sipòte fonksyon ren yo¹⁰.

Malfonksyònman REC akonpaye pèt la egi oswa pwogresif nanrenfonksyon^14,15. Se malfonksyònman sa a ki asosye ak yon ogmantasyon nan vasokonstriksyon atè ak yon rediksyon nan sikilasyon san ren, akizisyon de fenotip pro-enflamatwa ak pro-tronbotik ki favorize adezyon selil iminitè ak enfiltrasyon ak fòmasyon nan mikrotronbi, disosyasyon nan pericytes miral soti nan andotelyal la. kouch, dekonpozisyon baryè endothelial la ki lakòz èdèm entèrstisyèl, rarifikasyon kapilè peritubular (ki fè pwomosyon ipoksi nan ren), ak tranzisyon andotelyal-a-mesenchymal, ki kontribye nan fibwoz ren16,17, ki sijere ke andothelium la ta ka vize pou pwoteje kont ren. blesi ak/oswa rejenere fonksyon ren.

Revizyon sa a rezime konpreyansyon nou kounye a sou larenvaskilè, ki konsantre sou dènye pwogrè nan konpreyansyon nou genyen sou fenotipik, molekilè, ak etewojenite metabolik RECs an relasyon ak mikro-anviwònman yo. Nou menm tou nou diskite sou aplikasyon potansyèl vize metabolis REC kòm yon estrateji terapetik nanrenmaladioswa pou rejenerasyon ren.

Pwen kle yo

• Endothelium a diferan ant ògàn diferan, pwobableman pou sipòte fonksyon ògàn diferan.

• Plizyè fenotip selil endothelial espesyalize ansanm nan glomeruli ren, cortical, ak medul; fonksyon sa yo sipòte filtraj glomerulèr, reabsòpsyon ak sekresyon iyon ak metabolit, ak konsantrasyon pipi.

• Diferan mikro-anviwònman lokal yo nanrenfòme eterojenite molekilè ak metabolik andotelyom ren; Kontrèman, andotelyal selil ki sòti faktè andokrin soutni nich yo nan diferanrenmikwo-anviwònman yo.

• Metabolis selil ren endothelial ka chanje nan yon kontèksrenblesi ak maladi, an pati kòm yon rezilta nan chanjman nan mikro-anviwònman an.

• Plis konpreyansyon sou divèsite fenotipik ak spesyalizasyon metabolik selil endothelial ren yo ka ede idantifikasyon nouvo sib pou yo.tretman nanrenmaladiepirenrejenerasyon.

Eterojenite andotelyo ren

Anatomi vaskilè ren

Larense apwovizyone ak san atravè atè a ren, ki apre yo fin antre nanrenatravè hilom ren an, branch nan atè segmental, interlobar, arcuate, ak interlobular (figi 1a), epi finalman, arteriol aferan, ki se veso ki gen gwo rezistans ki responsab pou kontwole sikilasyon san glomerulè ak pousantaj filtraj glomerulèr (GFR). 18. Soti nan arteriol aferan yo, san an antre nan touf glomerulè a ​​- yon rezo kapilè glomerulè ki gen anpil fenestrasyon kote ultrafiltrasyon plasma san rive nan yon vitès ~ 120-140 ml / min nan imen adilt, sa ki pèmèt soluti ki ba pwa molekilè yo pase soti nan glomerulè a. kapilè nan espas Bowman la¹⁹. Apre yo fin filtre yon fraksyon nan plasma a, san kite touf glomerulè a ​​atravè arteriol eferans pou vascularize tubul konvolutif distal ak proximal yo, ki fòme rezo kapilè peritubular kortik la. San ki nan kapilè peritubular yo anrichi ak solut ki gen gwo pwa molekilè epi li gen yon kontni likid ki ba akòz pèt likid la pandan ultrafiltrasyon glomerulèr. Kidonk, kapilè peritubular yo dedye a reabsòpsyon dlo, iyon, ak eleman nitritif esansyèl ki soti nan proximal la.^7,20ak tib distal²¹. Plizyè iyon tankou H plis (ref. 22) ak K plis (ref. 23) osi byen ke molekil tankou kreyatinin.²⁴ak metabolit dwòg yo²⁵— ki pa t konplètman filtre pa kapilè glomerulè yo men yo toujou bezwen elimine nan kò a — deplase soti nan kapilè peritubular yo nan selil epitelyal yo nan proximal20 oswa tib distal yo dwe sekrete epi elimine nan pipi a21. Arteriol eferans ki soti nan nefron juxtamedullary yo bay monte vasa recta descendant (DVR), ki konekte ak vasa recta ascendant (AVR) atravè plexus kapilè. AVR ak DVR kouri kontrekouran nan bouk Henle epi patisipe nan echanj medulè kont kouran, ki jan sa dekri pita, nesesè pou kenbe yon gradyan osmolarite pou konsantrasyon pipi26. Evantyèlman, sistèm kapilè kortik ak medulè yo ansanm ak AVR fusion nan yon sistèm venn nan junction kortikomedullary la. Plis spesyalman, vaskilè veinè ren drenaj san an soti nan kapilè peritubular yo ak AVR nan venn interlobular ak arcuate yo epi answit venn interlobar, finalman fòme venn ren ki soti nan venn ren yo.renhilom epi finalman branch nan venn kava enferyè a⁷.

Larense tou apwovizyone pa veso lenfatik, ki swiv topografi an jeneral nan larenvaskilè san²⁷(Fig. 1a). Yo sitou prezan nan cortical ren kote wòl prensipal yo se retire likid ak makromolekil (tankou albumin) nan espas entèstisyèl ant tubul yo ak kapilè.²⁸. Yo menm tou yo gen yon wòl nan enfiltrasyon nan selil iminitè ak enflamasyon ki vin apre²⁹. Nan glomerul yo, yo antoure kapsil Bowman a san yo pa antre nan touf glomerulè a²⁸. Kontrèman, veso lenfatik tradisyonèl yo raman prezan nan medul la ren; nan rejyon sa a, likid entèrstisyèl ak makromolekil yo retire pa AVR a, ki reprezante yon kalite veso sangen ibrid ak karakteristik lenfatik-tankou.^28,30.

Fenotip selil andotelyo ren yo

EC ki soti nan ògàn diferan yo se fenotip hetero-jeneuz^3–6,31. Pwopriyete inik nan RECs, ak an patikilye ECs glomerular, yo te apresye depi lontan. Profile transkripsyon mondyal EC soti nan sourit konfime egzistans siyati transcriptom espesifik ògàn yo.^3,4,6. Nòt, etid sa yo te demontre ke REC yo pi diferan ak EC nan lòt ògàn ki gen ladan sèvo, kè, poumon, misk, ak tèstikul.⁴(Fig. 1b) atravè ekspresyon jèn ki asosye ak siyal entèferon, osi byen ke jèn ki kode faktè andokrin FGF1 ak IL-33 (ref.^4,6). Eterojenite ògàn-espesifik nan ECs pwobableman baze sou adaptasyon molekilè yo pou ranpli wòl fonksyonèl espesifik.^3–6,31.

Sepandan, eterojenite nan RECs pwolonje pi lwen pase nivo organotypic la, ak yon divèsite remakab nanrenvaskilè, jan yo demontre okòmansman pa mikwoskòp elèktron ak syans mikwo matris epi answit pa analiz yon sèl selil^6,32,33. Larencortical, glomeruli, ak medulla gen popilasyon EC inik (cRECs, gRECs, ak mRECs, respektivman). Divèsite sa a nan popilasyon EC yo ka soti nan ekspoze a diferan mikwo-anviwònman rejyon sa yo. Pou egzanp, andotelyòm glomerulè a ​​ekspoze a presyon vaskilè segondè epi li reyaji byen ak podosit pou kontwole ultrafiltrasyon, tandiske mREC yo ekspoze a gwo osmolarite ak ipoksi, ki gen rapò ak antretyen nan yon gradyan osmolarite ak konsantrasyon pipi.^6,9,10,32(Fig. 1c). Pi lwen pase eterojenite entè-konpatimantal, REC yo demontre tou eterojenite andedan-konpatimantal, ki se pwobableman detèmine pa yon kantite faktè jenetik ak anviwònman an, ki gen ladan ki kalite kabann vaskilè (ateryèl, kapilè, venn), entèraksyon yo ak lòt kalite selil (pa egzanp. , selil misk lis, pericytes, selil granulaire, podosit, ak selil epitelyal tubul) ak ekspoze yo nan diferan mikro-anviwònman nan menm lòj la, tankou ekspoze a diferan kalite koule oswa diferan nivo osmolarite34 (Fig. 1c). Devlopman nan teknoloji transcriptomics sèlil yo te pèmèt eterojenite nan REC sourit yo dwe trase nan rezolisyon trè wo.^6,10,11, revele jiska 24 popilasyon REC transcriptionally diferan^6,10,11. Nòt, konklizyon yo ki soti nan syans sèl-selil RNA-seq rezime pi ba a rete yo dwe konfime nan nivo pwoteyin, tou de pou verifye totalman lokalizasyon an espasyal nan pwoteyin yo prevwa ak tou pou entegre konesans nan chanjman apre-tradiksyon yo ak / oswa. mekanis siyal ki ka afekte aktivite pwoteyin. Epitou, se lefèt ke anrichisman relatif nan yon jèn nan yon popilasyon REC patikilye jan yo detèmine pa sekans sèl-selil pa nesesèman vle di ke ekspresyon jèn sa a se restriksyon nan popilasyon selil espesifik sa a.

Eterojenite nan glomerulaire selil endothelial ren yo.Larenglomerulus se yon estrikti trè espesyalize ki responsab filtraj plasma san pou jenere yon filtraj pipi prensipal pandan y ap asire ke pwoteyin plasma esansyèl yo kenbe nan san an. Li konpoze de kapilè glomerulè ki kouche ant arteriol aferan ak eferan, ki se veso rezistans ki kontwole tou de sikilasyon san kapilè ak presyon. Arteryol yo nan yon nephron yo an kontak pasyèl ak aparèy juxtaglomerular (JGA) - yon estrikti espesyalize ki gen ladan macula densa nan tubil konvolutè distal la, selil granulè ki pwodui renin ki asosye ak arteriol aferan ak selil mesangial ekstraglomerulè yo (Fig. 2a). JGA kontwole GFR sèl-nephron ak tansyon atravè fidbak tubuloglomerular, repons myogenic la ak liberasyon renin.^19,35–37.

Endothelium kapilè glomerulè a ​​konpoze de EC inik ak fenestrasyon ki pa dyafragme ki pèmèt filtraj gwo volim likid38 (figi 2b).

Fenestrasyon yo gen 50-100 nm nan gwosè epi yo okipe anviwon 20 pousan nan sifas selil la, parèt sou imaj mikwoskopik elèktron kòm twou trans-selilè.³⁸. Dyamèt fenestrasyon sa yo se teyorikman gwo ase pou pèmèt pasaj likid ak gwo pwoteyin nan tubules yo. Sepandan, gREC kapilè yo pwodui tou yon kouch epè nan glikokalis ki gen ladan glikoprotein ak polisakarid ki chaje negatif ki aji kòm yon baryè nan pasaj pwoteyin.^39,40. Anplis, konpozan plasma yo adsorbe nan glikokalis la epi yo fòme yon rad ki pi laj ki rele kouch sifas andotelyal41, ki ak estrikti filaman li yo plis amelyore pèrselektif baryè endothelial glomerulè a.⁴². Vreman vre, albuminuria ak proteinuria yo obsève sou andikap glikokalis^39,43,44. Ansanm ak podosit, gREC kapilè yo tou sentèz epi pataje yon matris ekstraselilè komen ke yo rekonèt kòm manbràn sousòl glomerular (GBM), ki gen ladan sitou kolagen tip IV, laminin, ak proteoglycans sulfate42. Mitasyon ki afekte sentèz nenpòt nan eleman GBM yo mennen nan proteinuria45,46. Kidonk, gREC kapilè, podosit ak GBM fòme yon baryè filtraj glomerulè efikas. Nòt, andotelyòm kapilè glomerulè a ​​manke yon dyafram e se poutèt sa pa eksprime kalite II transmembrane glikoprotein plasmalemma vesicle-asosye pwoteyin 1 (PV1), ki se kode pa Plvap10 epi li se yon makè tipik nan fenestrasyon EC ki asosye ak dyafram yo pon nan endothelial. fenestrae ak caveolae⁴⁷

Devlopman ak antretyen nan fenestrasyon kapilè gREC yo mande pou podocyte-derived vaskilè kwasans endothelial faktè (VEGF), ki aji nan yon fason parakrin nan endothelial VEGF reseptè 2 (VEGFR2, ke yo rele tou KDR)⁴⁸. Ekspresyon twòp nan VEGF lakòz efondreman glomerulèr, pèt rapid nan gRECs kapilè, ak proteinuri masiv.⁴⁹. Se konsa, règleman sere nan podocyte VEGF nesesè pou etabli vaskilè glomerulè pandan devlopman anbriyon, ak pou antretyen fenestrasyon nan kapilè glomerulè ki gen matirite.^38,42. Menm jan an tou, VEGF ki sòti nan selil epitelial tubulaires pèmèt antretyen rezo kapilè peritubular la.⁵⁰

Kontrèman ak lòt EC kapilè, gREC yo ekspoze a tansyon wo ak sikilasyon san wo, sa ki kondwi pwosesis filtraj glomerulè a ​​epi ekspoze gRECs nan gwo estrès taye.⁵¹. An konsekans, gRECs eksprime nivo segondè nan transkripsyon ki kontwole estrès taye Pi16 (ref^6,10,11,52) (Fig. 2c; Tablo siplemantè 1). GREC kapilè eksprime tou yon kantite lòt makè^10,11,32,53, ki gen ladan Ehd3, ki kode yon manm nan fanmi an pwoteyin EHD^{10,11,38,54,55}ki kontwole resiklaj andozitik epi li panse pou kontwole resiklaj VEGFR2 nan gREC kapilè (figi 2c), ansanm ak EHD4 (ref. 54). Kidonk, EHD3 ta ka kontribye nan antretyen nan fenestrasyon kapilè glomerul. Capillary gRECs montre tou ekspresyon anrichi jèn ki asosye ak chemen siyal TGF-BMP (Eng, Smad6, Smad7, Xiao, ak Hipk2 (refs10,56-58)), ki enplike nan fòmasyon kapilè glomerulè. Ekspresyon twòp nan TGF pwovoke proteinuria ak glomerulosclerosis⁵⁹, e konsa prezans nan SMADs inhibitory, tankou sa yo ki kode pa Smad6 ak Smad7 nan gRECs ka anpeche twòp siyal TGF ak malfonksyònman glomerulèr. Kontrèman, BMP ki sòti nan podosit enpòtan anpil pou fòmasyon kapilè glomerulè nòmal60. Capillary gRECs tou espesyalman eksprime Nostrin³², pwodwi pwoteyin ki mare endothelial nitrique synthase (eNOS) pou deklanche translokasyon li soti nan manbràn plasma a nan estrikti subselilè ki sanble ak vesik, epi diminye pwodiksyon oksid nitrique (NO) - yon regilatè enpòtan nan GFR32. Anplis, ekspresyon lipoprotein lipase (Lpl) restriksyon nan gRECs kapilè sijere ke andotelyòm glomerulè a ​​ka esansyèl pou liberasyon asid gra nan ultrafiltrat la, ki kapab imedyatman itilize kòm yon sous enèji pa selil epitelyal tubul oswa pou règleman an nan. kontni lipid san oswa ka kontribye nan akimilasyon nan lipid glomerulè jan yo obsève nan kontèks patolojik.^6,10,61,62. Enteresan, ekspresyon ren nan jèn ki enplike nan metabolis lipid korelasyon ak GFR ak enflamasyon nan pasyan ki gendyabetikrenmaladi, tandiske oksidasyon defo asid gra (FAO) nan selil tubulaires kontribye nan devlopman nanrenfibwoz^61,62.

Faktè transcription, tankou SOX17 ak COUP-TFII (kode pa Nr2f2) nan RECs atè ak venn, respektivman, kondwi siyati transcriptomic ak idantite nan kabann vaskilè espesifik63,64. Idantite gRECs depann sou aktivite omwen de faktè transkripsyon: GATA5 ak TBX3 (refs10,11,32) (Fig. 2c), ki medyatè akizisyon de yon pwofil ekspresyon jèn ki tankou gREC lè overexpressed ansanm nan venn lonbrit imen. ECs (HUVECs), yon modèl EC souvan itilize11. Regulon GATA5 la regilasyon nan gRECs men se pa nan lòt popilasyon REC yo^10,11ak efase selektif nan Gata5 nan ECs lakòz blesi glomerulaire65. Anplis, efase EC-espesifik nan Tbx3 lakòz domaj morphogenic tankou mikroaneurism nan sous-ansanm nan glomeruli, kantite redwi nan fenestrasyon kapilè gREC, ak pwosesis pye podocyte defòme, sijere yon wòl pou faktè transkripsyon sa a nan kenbe òganizasyon estriktirèl nan kapilè glomerulè.¹¹. Anplis de sa, tou de GATA5 ak TBX3 yo patisipe nan règleman an nan san presyon. GATA5 afekte fonksyon vaskilè tipik, pwoteyin kinaz A, ak NO chemen siyal⁶⁵, Lè nou konsidere ke TBX3 te panse yo modile san presyon atravè règleman an nan sekresyon renin nan laren¹¹.

Règleman nan ton an vaskilè nan arteriol aferan ak eferan yo oblije kenbe presyon kapilè glomerulè toujou wo ki nesesè pou filtraj glomerulè.¹⁸. Pwosesis regilasyon sa a pèmèt yo kenbe yon GFR konstan malgre chanjman nan presyon sistemik ak pwodiksyon kadyak66. Arteriol aferan gen youn a twa kouch selil misk vaskilè lis (VSMCs), ki, nan pwoksimite JGA a, yo pasyèlman ranplase pa selil granulaire ki pwodui renin67 (figi 2d). Eterojenite EC egziste tou nan arteriol aferans la, ak fenestrasyon ki pa dyafragme nan andotelyo ki pi pre JGA68,69 - menm jan ak andotelyo kapilè glomerulè a ​​- pwobableman pou fasilite transpò rapid renin nan san an18 (figi 2d). Ekspresyon Gja5 (kodaj connexin 40), anrichi nan sous-ensemble sa a nan gRECs.^10,70epi li gen yon wòl enpòtan nan kominikasyon ant andotelyòm ak selil granulaire nan JGA pou kontwole liberasyon renin.^35,70,71. EC sa yo tou rich nan lòt jèn ki enplike nan entèraksyon selil-a-selil, tankou sa yo ki gen rapò ak Wnt ak Notch siyal chemen yo, Ephrin ak cytokines, ak chemokines (Fig. 2c), ki ta ka medyatè kwaze ant selil mezanjyal ak /. oswa selil granulaire ak gRECs nan JGA a, ak potansyèlman kontribye nan otoregulasyon ak modulasyon san presyon.¹⁰.

Kontrèman, gRECs nan pati en (ki pi distal) nan arteriol aferan yo eksprime jèn ki enplike nan règleman gazolin tankou Edn1 (ki kode endothelin 1), Alox12 (arachidonate 12-lipoxygenase), ak S1pr1 (sphingozin{{6). }} reseptè fosfat 1)^10,72,73(figi 2c). Chemen siyal S1P-S1PR1 kontwole pisan gazolin arteriol aferan pa aktive sistèm eNOS la.^74–76. Nan liy ak wòl sa a, reseptè S1P a rich nan gRECs nan arteriol aferan yo epi li pa detekte nan arteriol eferans.¹⁰.

Kontrèman ak gREC nan arteriol aferan yo, gREC nan arteriol eferan yo montre pi ba ekspresyon connexin77, espesyalman connexin 37 ak connexin 40 (kode pa Gja4 ak Gja5, respektivman)10. Menm jan ak EC ki soti nan arteriol aferan yo, sepandan, analiz transcriptom nan EC ki soti nan arteriol eferan yo endike prezans de popilasyon gREC: youn prezimableman ki asosye ak JGA a (eksprime jèn ki asosye ak adezyon selil iminitè ak ekstravazasyon, ak pèmeyabilite EC) ak yon dezyèm fwa. ki koresponn ak pòsyon distal arteriol eferans lan (anrichi nan jèn ki enplike nan repons hyperosmolarite)10 (figi 2c).

Apèsi sa yo sijere ke divèsite fenotip ak fonksyonèl nan gRECs kache kapasite endothelia sa yo pou kenbe GFR atravè modulation aktif nan sikilasyon san glomerulè ak asire efikasite filtraj glomerulèr. Atravè entegrasyon fidbak tubuloglomerular ak siyal myogenic, gRECs ki asosye ak JGA a, an patikilye, se pwobableman regilatè kritik nan GFR.

Eterojenite nan selil andotelyo ren kortikal.Anplis andotelyòm kapilè glomerulè a ​​ak arteriol aferan ak eferant pre-glomerulè ak post-glomerulè,rencortical gen veso lenfatik, ak gwo atè ak venn ansanm ak vaza vasora ki asosye yo, venul postcapillary, ak kapilè peritubular. Nan liy ak wòl yo nan reabsòpsyon ak sekresyon solut, iyon, ak dlo, kapilè peritubular kortik yo se kapilè mens ki gen miyaj ki gen ladan EC ki fonksyonèl makonnen ak epithelium la Echafodaj (figi 3a). Konpare ak gRECs ak mRECs, cRECs - an patikilye, peritubular ECs kapilè - eksprime nivo segondè nan Igfbp3 (kode ensilin-tankou kwasans faktè-obligatwa pwoteyin 3), ak Npr3 (kode reseptè peptide natriuretic 3) 10,11 (Fig. 3b) .

Kapilè peritubular kortik yo soti nan arteriol eferans yo epi antoure tubul konvolutè proximal ak distal yo (figi 3a), bay oksijèn ak eleman nitritif, epi kontribye nan absòpsyon solut ak reabsòpsyon dlo nan lumèn nan tubulaires.⁹. Kontrèman ak kapilè glomerulè yo, EC kapilè peritubular eksprime Plvap, pwodwi pwoteyin ki (PV1) kouvri fenestra EC kapilè peritubular la. Fenestrae diaphragmed sa yo se 62-68 nm an dyamèt ak pwobableman fasilite laechanj dlo, iyon, ak ti solut ak tib proximal ak distal9,10

Glomeruli filtre apeprè 180 g glikoz pou chak jou78 ak nan kondisyon fizyolojik, prèske tout nan li yo reabsòbe nan tib proximal yo. Glikoz filtre premye reabsòbe nan lumèn nan tib proximal yo andedan selil epitelyal yo atravè kotranspòtè sodyòm-glikoz (SGLTs). Yon fwa konsantrasyon nan glikoz entraselilè depase sa ki nan entèstisyòm nan, li difize nan espas entèstisyèl la atravè transpòtè glikoz fasilite espesifik (GLUT), ki soti nan kote li reabsòbe nan san an79. Nan liy ak wòl yo nan pwosesis sa a, ECs kapilè peritubular eksprime pi wo nivo Slc2a1 (kode GLUT1) pase ECs nan lòt kabann vaskilè ren11 (Fig. 3b), sijere ke GLUT1 ka fasilite reabsòpsyon glikoz nan ECs kapilè peritubular.

Kapilè kortik peritubular gen ladan de popilasyon EC - youn ki eksprime nivo segondè nan Apoe (kode apolipoprotein E) ak youn ki eksprime ti kras oswa ki pa gen Apoe10 (Fig. 3b). Popilasyon an Apoe-wo montre yon ekspresyon anrichi lòt jèn ki gen rapò ak metabolis lipid tankou Plpp3 ak Thrsp10,80,81. Kontrèman, popilasyon Apoe-low la eksprime jèn ki kode reseptè VEGF (Kdr, Flt1, ak Nrp1, ki kode VEGFR2, VEGFR1 ak neuropilin 1, respektivman), ensilin-tankou kwasans faktè-obligatwa pwoteyin ak reseptè (Igfbp5, Igfbp3, ak Insr) , ak Npr3, ki kode yon reseptè pou peptide natriuretic, ki kontwole volim san ak eskresyon sodyòm10,82-85. Si wi ou non de popilasyon EC sa yo egziste nan kapilè separe ki kominike avèk tubul konvolutif proximal oswa tubul distal, oswa si yo egziste nan menm kapilè yo se kounye a enkoni.

Etonan, de lòt popilasyon kapilè EC yo te dekri tou nan cortical ren sourit la - yon popilasyon EC ki sanble ak anjyojenik ak yon popilasyon ki karakterize pa ekspresyon jèn entèferon-stimile ak jèn ki enplike nan pwosesis antijèn ak prezantasyon10 (Fig. 3b). . EC ki sanble ak anjyojenik yo ta ka gen yon wòl nan rejenerasyon REC ki domaje, tandiske EC entèferon-aktive yo ta ka patisipe nan siveyans iminitè, byenke plis etid yo nesesè pou mennen ankèt sou posiblite sa yo10.

cRECs nan gwo atè yo karakterize pa ekspresyon de jèn faktè transkripsyon atè Sox17 la ak jèn junction sere Cldn5 (claudin 5), tandiske cRECs nan venn gwo yo karakterize pa ekspresyon faktè transkripsyon Nr2f2 (COUP-TFII) la. fenestrasyon makè Plvap^{6,10,11,47,63,64,86}(Fig. 3b).

CRECs atè eksprime jèn Sema3g ki kode semaforin, ki gen efè otokrin ak parakrin sou ECs ak VSMCs, respektivman, jèn koneksin ki kode Gja4 ak Gja5, ki se eleman nan junction myoendothelial, ak manm fanmi Notch Jag1 (refs6,10, 11,87-90) (figi 3b). Gwo atè yo ekspoze a tansyon wo ak ton vaskilè yo modile an repons a chanjman nan san presyon. Kapasite yo pou yo reponn a siyal mekanik pèmèt pa prezans nan yon kouch elastik nan medya yo tunica ki rich nan fib elastik.^9,91ak nan ekspresyon jèn ki gen rapò ak asanblaj fib elastik tankou Eln (elastin), Ltbp4 (faktè kwasans ki transfòme latan - -pwoteyin obligatwa 4), Fbln5 (fibulin 5) ak Bmp4 (refs6,10,11,92). –95). Yo eksprime tou nivo segondè nan Mgp (matris Gla pwoteyin) 6,10, ki siprime kalsifikasyon vaskilè pwobableman atravè anpèchman BMP2 ak BMP4 siyal96. Konfòm ak wòl yo nan reglemante sikilasyon san ren, cRECs nan gwo atè yo eksprime jèn tou ki responsab pou règleman gazolin tankou Ace, Edn1, ak S1pr1 (refs6,10,97-99) (Fig. 3b).

Livrezon oksijèn ak eleman nitritif yo ak retire dechè pwodwi ki lage nan miray vaskilè gwo atè ak venn yo fasilite pa vasa vasora100 la. Vasa vasora REC yo pa te idantifye nan etid yo pibliye sou sourit sèl selil RECs, prezimableman paske veso ki gen yon dyamèt lumèn nan<0.5mm (the="" diameter="" of="" normal="" vessels="" in="" mice)="" do="" not="" normally="" have="" vasa="">^6,10,11,100. Fè etid sa yo nan pi gwo bèt oswa nan imen, ki gen pi gwo veso ren, ka ogmante chans pou yo pran vasa vasora RECs. Kounye a pa gen okenn makè ki dekri pou REC ki sòti nan vasa vasora.

Pi lwen pase sistèm vaskilè san an, cortical ren an gen tou de seri veso lenfatik ren yo. Tou de nan sa yo orijine kòm kapilè avèg-ended nan lobule nan ren soti nan kote yon seri swiv atè yo nan direksyon pou ilòm nan konekte sistèm hilar ak kapsulè ak lòt la penetre kapsil la rantre nan lenfatik kapsulè yo28,101 (Fig. 1a). Kapilè lenfatik ren yo ka distenge ak kapilè veso sangen yo paske yo sitou prezan nan entèstisyòm, yo avèg epi yo manke perisit.^28,29. Kapilè lenfatik ren yo konpoze de yon sèl kouch, ki gen fòm 'fèy pye bwadchenn', ki pasyèlman sipèpoze LECs28,29, ki ka distenge ak BECs pa ekspresyon plizyè makè.⁶, ki pi byen li te ye yo se Pdpn (podoplanin)102, Lyve1 (ref. 103), Flt4 (ki kode VEGFR3)104 ak faktè transkripsyon jèn Prox1 (ref. 105) (figi 3b). . Malgre ke makè sa yo eksprime tou nan lòt kalite selil yo, yo ka itilize yo pou fè distenksyon ant de gwo kalite EC29. Nan imen anren, yo te dekri podoplanin kòm makè ki pi serye nan LECs^28,29. Sepandan, pa youn nan de yo li te yerenPopilasyon LEC yo te idantifye nan etid RNA-seq ki te pibliye yon sèl selil^6,10,11, petèt akòz pèt yo pandan etap pwosesis teknik (pa egzanp, pandan dijesyon anzimatik oswa pirifikasyon EC), ak / oswa paske yo reprezante twò piti yon fraksyon EC konpare ak popilasyon an nan BEC ren. Se poutèt sa, yo bezwen plis etid pou karakterize eterojenite andotelyo lenfatik ren.

Eterojenite nan selil andotelyo ren medulè yo.Wòl prensipal la nan medul ren se konsantrasyon pipi⁹. Aranjman anatomik vasa recta a ak sikilasyon san ki ba nan medul ren yo (10 pousan nan sikilasyon san total ren9 ), anpeche lave-soti nan solut, tankou ure ak NaCl, kreye yon gradyan osmolarite soti nan medul ekstèn nan papiy ren. , ki esansyèl pou konsantrasyon pipi26,106. Grayan sa a varye selon estati hydrasyon106.

Endothelium medulè ren an karakterize pa ekspresyon Igfbp7 (refs10,11), yon makè urin nanrenblesi ki predi rekiperasyon ren apre aksidan nan ren egi (AKI)107, ak Cd36 (refs10,32), ki kode yon reseptè scavenger ki responsab pou absorption nan asid gra chèn long soti nan sikilasyon an108 (Fig. 3c). Kidonk, lipid yo ka deplase nan yon fason ki depann de CD36-nan andotelyo medulè a ​​pou ale nan selil entèstisyèl medulè yo, yon popilasyon selil ki sanble ak fibroblast ki karakterize pa ti gout lipid, abondans ki gen rapò ak eta dyurèz109. Sipresyon Cd36 nan sourit yo te asosye ak yon risk ogmante depandan nan ren pou tansyon wo espontane.^10,110, men atténué devlopman nanrenfibwoz an repons a yon rejim alimantè ki gen anpil grès111 (figi 3c), kidonk sijere tou de yon wòl pwoteksyon ak yon wòl patolojik pou transpò lipid nan pwosesis sa yo.

Menm jan ak andoteli kortik ak glomerulèr, andotelyòm medulè ren yo montre anpil eterojenite andedan-konpatimantal.^10,11. DVR a se veso ki sanble ak atè ki gen yon andotelyòm kontinyèl ki antoure pa pericytes lis ki sanble ak misk oswa VSMC ki reponn a stimuli vazoaktif pou kontwole sikilasyon san medulè ren. Konfòm ak fenotip arteriolè yo, EC DVR eksprime Sox17 (refs10,55), Cldn5 (refs10,55,86,112), Fbln5, Gja4, ak Cxcl12 (CXCL12, ke yo rele tou SDF1 - yon pwoteyin chemokine). ki aji kòm yon ligand pou CXCR4 ak CXCR7 eksprime pa VSMCs ak pericytes)^10,63,113. EC DVR eksprime tou Slc14a1 ak Aqp1 ki kode transpòtè ure B (UTB)^10,11,112ak kanal dlo akwaporin 1 (ref^10,11,55), tou de yo obligatwa pou konsantrasyon pipi114,115 (figi 3c, d). EC sa yo eksprime tou Scin, ki kode sann nan — yon pwoteyin ki mare akwaporin 2 nan yon konplèks miltiprotein nan kolekte selil epitelyal kanal, sipoze fasilite trafik akwaporin 2116. Ko-ekspresyon Aqp1 ak Scin nan DVR ECs sijere yon entèraksyon menm jan an nan andothelium medulè a.¹⁰.

Gradyan osmolarite a tabli yon anviwonman ostil pou selil medulla ren yo, espesyalman pou moun ki nan papil ren, kote osmolarite a pi wo (ki koresponn ak yon kondisyon hyperosmolarite fizyolojik kote osmolarite a pi wo pase nan plasma sistemik la)117. Sourit DVR EC yo ka separe an de fenotip prensipal yo dapre kote yo nan papilla ren oswa nan medula ekstèn oswa enteryè10, ak distenge pa ekspresyon de hyperosmolarity-induit ak nan vasotone-regilasyon jèn 10 (Fig. 3c). Papil ren DVR ECs eksprime jèn ki reponn ak hyperosmolarity, ki gen ladan jèn sib nan faktè transkripsyon hyperosmolarity-inducible NFAT5, tankou S100a4 ak S100a6 (refs10,118), tandiske ECs DVR ki soti nan medula enteryè ak ekstèn montre ekspresyon anrichi, ki Hpcodeg. yon gwo anzim ki enplike nan katabolism vazoaktif prostaglandin, Edn1, ki kode endothelin vazokonstriktè 1, ak Adipor2, ki kode yon reseptè pou adiponektin ki pwovoke efè vazodilatatè 119,120 (Fig. 3c). Modèl ekspresyon sa a ki konsistan avèk prezans ki pi enpòtan nan pericytes lis ki sanble ak misk nan pòsyon medulè ekstèn nan DVR la e pakonsekan pi gwo reyaksyon rejyon sa a nan faktè vazoaktif, konpare ak pòsyon DVR ki pi ba yo9,121.

Kontrèman ak DVR a, AVR yo se veso venn ki tankou fenestrasyon (figi 3d). Veso sa yo reabsòbe dlo ki soti nan entèstisyòm medulè ren ki akimile pandan konsantrasyon pipi pa kanal kolekte yo, bouk Henle ak DVR, kolekte li tounen nan sikilasyon jeneral la nan yon fason ki sanble ak fonksyon veso lenfatik yo30. Nan liy ak wòl sa a, ECs AVR eksprime faktè transkripsyon venn Nr2f2 (refs10,11,64) ak Plvap - pwobableman pou kenbe wòl yo nan reabsòpsyon dlo.^10,11,47,122(Fig. 3c). ECs AVR eksprime tou Tek, ki kode reseptè angiopoietin Tie2, ki nesesè pou fòmasyon AVR pandan devlopman. Sipresyon Tek nan sourit deklannche akimilasyon rapid nan likid ak spor nan entèstisyòm medulè a ​​ak pèt pakèt vaskilè medulè yo ak rezilta nan diminye kapasite pou konsantre pipi.³⁰.

Menm jan ak DVR, AVR a ka separe an de popilasyon EC transcriptomically diferan ki sitiye nan papil la ak nan medul la deyò ak enteryè. Moun ki nan papil la karakterize pa ekspresyon jèn ki reponn ak hyperosmolarite (Cryab, Fxyd2 ak Cd9 (refs10,123,124)), jèn glikolitik (Ldha, Aldoa, ak Gapdh10,125,126), ak Car2, ki kode 2 enzyme carbonic anhydrase. , absans la ki afekte konsantrasyon pipi ak deklanche poliuri nan sourit127 (Fig. 3c). Papilè AVR ECs espesyalman eksprime Na plis / K plis ATPase sousinite-kode jèn Fxyd2, tandiske yon altènatif subunit-kode jèn Fxyd6 se upregulated nan AVR ECs nan medul la deyò ak enteryè.¹⁰ (Fig. 3c).

Pòsyon papilè nan AVR ak DVR montre pwofil ekspresyon jèn diferan men pataje ekspresyon plizyè jèn ki reponn a hyperosmolarite, tankou Akr1b3, ki kode aldoz reduktaz - anzim ki limite pousantaj nan chemen poliol ki responsab konvèsyon glikoz nan. sorbitol, yon osmolit òganik inaktif ki enpòtan pou antretyen volim selil nan kondisyon hyperosmolarite117. Yo eksprime tou S100a6, osi byen ke lòt jèn - tankou Fxyd5 (ki kode yon lòt Na plis / K plis sou-inite ATPaz), Nrgn (ki kode kalmodulin-obligatwa pwoteyin neurogranin), ak Crip1 (ki kode pwoteyin 1 ki rich ak sistein). 10,118 - ki ta ka potansyèlman lye ak anviwònman an hyperosmotic (figi 3c).

Plèks kapilè medulè ren, ki konekte DVR ak AVR (figi 3a), karakterize pa yon andotelyo fenestrate Plvap-pozitif ak ekspresyon endothelial rich nan jèn ki kode reseptè VEGF, tankou Kdr, Flt1, ak Nrp1. kòm jèn ki enplike nan transpò asid gra ak metabolis (Cd36 ak Plpp3)10 (Fig. 3c). mREC yo gen ladan tou EC ki soti nan venul postcapillary, osi byen ke popilasyon EC anjyojenik ak entèferon-aktive, menm jan ak kapilè yo nan cortical ren yo10.

Eterojenite REC ak maladi ren

Anba kondisyon fizyolojik, andotelyo a se kiesan - yon eta ki kenbe an gwo pati nan S-nitrosylation nan pwoteyin ak faktè transcription pa eNOS-sòti NO128,129. Aktivite eNOS tèt li kontwole pa estrès taye¹³⁰ak metabolit intraselilè, tankou substra eNOS, l-arginin, ak kofaktè li yo, tetrahydrobiopterin.¹³¹. Anba kondisyon patikilye - pou egzanp, an repons a enfeksyon - eta sa a trankil ka etenn, pwovoke aktivasyon an nan ECs ak rekritman nan selil iminitè yo. Siyal redox ak an patikilye, dekouplage nan anzim eNOS ki lakòz pwodiksyon superoksid olye pou yo NO se yon bagay ki enpòtan nan pwosesis aktivasyon sa a. Dekoupaj eNOS la mete an mouvman yon kaskad ki mennen nan renovasyon nan kouch sifas andotelyal la epi pwovoke ekspresyon reseptè ki ka kominike avèk plakèt ak selil iminitè.¹³². Malgre ke deklanchman endothelial fòme yon pati nan sistèm defans lame a, machin molekilè sa a ka mal aktive nan kondisyon maladi tankou maladi otoiminitè oswa nan anviwònman an nan faktè risk kadyovaskilè oswa enfeksyon. Nan nòt, eterojenite egziste nan repons RECs a siyal blese¹³³. Pou egzanp, nan sendwòm uremik emolitik atipik, mitasyon nan faktè H inhibitory konpleman yo asosye ak redwi faktè H obligatwa nan glomerular endothelial heparan silfat134, kidonk pwovoke glomerular thrombotic microangiopathy. Yon lòt egzanp se rejè alogref umoral kwonik kote kapilè peritubular yo sanble sib prensipal blesi.¹³⁵; pèt ki asosye nan rezo a kapilè peritubular predi ensidan an nanrenechèk136. Nan kontèks pandemi COVID-19, li enpòtan pou remake ke AKI yo obsève souvan nan pasyan ki gen maladi grav (ki afekte jiska 50 pousan nan pasyan ki nan inite swen entansif)¹³⁷, nan ki malfonksyònman EC toupatou ta ka ankouraje eskalasyon maladi kòm yon rezilta nan flit vaskilè, koagulopati ak enflamasyon anvayi.^138,139.

Anplis de eterojenite nan repons aktivasyon andotelyal la, repons RECs nan siyal anviwònman ki soti nan sikilasyon an ka espesifik nan sit. Pou egzanp, gRECs ki soti nan pasyan ki gen dyabèt tip 1 demontre yon repons anjyojenik disregulated ki lakòz kwasans glomerulè ak podositopati segondè.^140,141. Nan blesi iskemik - nan kapilèr ​​peritubular an patikilye - aktivasyon andotelyal ak sloughing koupe nan ECs rezilta nan sa yo rele 'pa gen okenn reflow' fenomèn, kote perfusion pa retabli menm apre restorasyon nan patant, sa ki lakòz blesi selil epitelyal tubulaires ak AKI.¹⁴². Patoloji klinik ki pwovoke pa aktivasyon REC yo diskite an detay yon lòt kote.

Aparisyon teknik segondè rezolisyon yo tankou sèl-selil RNA-seq te bay nouvo apèsi sou règleman molekilè nan eterojenite fenotipik andotelyo ak pwosesis ki enplike nanrenblesi. Yon kantite etid sou ane ki sot pase yo, ki soti nan gwoup nou an ak lòt moun, te avanse konsèp la ke eterojenite andotelyo se relye ak metabolis la entraselilè.^{3,6,10,143–145}. Jan sa dekri pi ba a, diferan mikwo-anviwònman kote REC yo ekspoze ede etabli divèsite fenotip yo ak espesyalizasyon metabolik yo.

Espesyalizasyon metabolik nan RECs

ECs montre yon metabolis aktif menm lè kiesan pou kenbe pwosesis tankou pwodiksyon enèji, sentèz byomass, ak omeyostaz redox, ki nesesè pou kenbe entegrite baryè vaskilè, fonksyon vazo-regilasyon, transpò solute, ak anpèchman nan tronboz ak enflamasyon vaskilè. Pou egzanp, EC kiesan kenbe nivo segondè nan FAO, ki ede kenbe entegrite baryè vaskilè an pati atravè rejenerasyon NADPH, ki bay pwoteksyon kont espès oksijèn reyaktif (ROS)146. Nan liy ak wòl sa a, anpèchman FAO nan ECs ogmante estrès oksidatif, pèmeyabilite baryè andotelyo, enfiltrasyon lekosit146, ak tranzisyon endothelial-a-mesenchymal.¹⁴⁷, sijere ke FAO obligatwa pou antretyen nan fonksyon andotelyal ak fenotip. REC yo montre diferan pwofil metabolik ak transcriptom nan EC yo izole nan lòt ògàn nan sourit^3,6. An patikilye, yo karakterize pa regilasyon nan jèn ki enplike nan biosentèz asid amine ak pirimidin ak metabolis glikoz.⁶. Anplis de sa, gen kèk jèn metabolik yo selektivman anrichi nan ECs atè, kapilè oswa venn, sa ki endike eterojenite metabolik andedan-ògàn.⁶. Kòm diskite pi ba a, diferan kondisyon mikwo-anviwònman yo ki diferan popilasyon REC yo ekspoze ta ka afekte pwofil metabolik yo, epi sipòte eterojenite fenotipik REC ak repons yo nan stimuli maladi.

REC repons a chanjman nan tansyon oksijèn

Malgre kerenyo se ògàn ki pi perfused nan kò a, mwens pase 10 pousan nan sikile oksijèn konsome pandan pasaj la nan san nanren¹⁴⁸. Larenmedulla ekspoze a tansyon oksijèn ki ba, ak yon pO2 nan 10-20 mmHg (ipoksi) konpare ak 50 mmHg nan cortical a ren117 (Fig. 4a). Gradyan oksijèn ki swiv aks kortikopapillè a se konsekans plizyè faktè, tankou yon shunt oksijèn arteriovenous ki soti nan aranjman paralèl AVR ak DVR nan medul la, sikilasyon san limite nan ak nan medul la pou misyon pou minimize lave solut yo. , ak itilizasyon fosforilasyon oksidatif pou pwodui nivo enèji ki wo ki nesesè pou Na plis /K plis ATPase pou reabsòbe Na plis ak pou pèmèt bon fonksyonman lòt transpòtè solute manbràn selilè117. Kidonk, ipoksi se nannan nan mekanis nan konsantrasyon pipi nan medul la^10,117.

Li nesesè tou pou apwopriyerendevlopman149. Sepandan, ipoksi ka prejidis epi li konsidere kòm yon gwo kòz AKI150, ak yon faktè risk pou maladi ren kwonik (CKD)151 (Fig. 4a). Ipoksi nan ren ka rive nan evènman ischemik, tankou ka rive pandan transplantasyon ren oswa kòm yon rezilta nan perfusion ren nòmal akòz rarefaksyon kapilè peritubular, blesi glomerulèr, ateroskleroz, dysregulation nan ton vaskilè atè, anemi, ak pwoblèm difizyon oksijèn akòz fibwoz152. Fig. 4a). Nan sistèm vaskilè a, ekspoze kout tèm nan ipoksi lakòz modil revèsib nan ton vaskilè ak sikilasyon san, tandiske ekspoze alontèm rezilta nan renovasyon irevokabl nan vaskilè a ak tisi ki antoure yo ak pwopagasyon VSMC ak fibwoz.¹⁵³. Repons selilè a ipoksi depann de inaktivasyon Fe2 plis-depandan oxygenases ak 2-oxoglutarate (2-OG)-depandan oxygenases152, ak deklanchman ki vin apre nan faktè transkripsyon ipoksi-inducible (HIF)-depandan ak HIF-endepandan chemen. Ekspozisyon nan ipoksi deklanche aktivasyon tou de HIF1 ak HIF2 nan ECs154 (Fig. 4b). Nanren, RECs lajman eksprime HIF2 sou ipoksi, pandan y ap ekspresyon pwoteyin nan HIF1 limite a sa sèlman mRECs nan papilla155-157 la, kote li pwobableman stimul glikoliz (Fig. 4b). Aktivasyon HIF2 nan RECs, an jeneral, medyatè pwoteksyon ak rekiperasyon nan aksidan ischemik nan ren pa fè pwomosyon eritropoyez, ak pa siprime enflamasyon ren, rarifikasyon kapilè, ak fibwoz156 (Fig. 4b). Ekspozisyon RECs nan ipoksi nan yon kontèksrenSe poutèt sa maladi a ka pwovoke repons diferan nan gRECs ak cRECs pase nan mRECs. Pa egzanp, ipoksi ankouraje pwopagasyon depandan HIF1 -ak migrasyon ECs kiltive yo158,159; sepandan, nan kondisyon ki pa konfluyan, gRECs kiltive sibi apoptoz mitokondri depandan sou ekspoze a hypoxia155,160,161, sijere ke yon maladaptasyon nan gRECs nan ipoksi. Malgre ke gRECs sanble yo byen rezistan nan ipoksi in vivo, pwobableman akòz efè parakrin VEGF161 ki sòti nan podocyte, ipoksi ka pwovoke yon pèt pwogresif nan pwoteyin junction sere occludin ak ZO-1 nan gREC nan yon HIF{{ 11}}man depandan, finalman ogmante pèmeyabilite baryè endothelial162. Yo konnen ti kras sou repons mREC yo nan ipoksi. An patikilye, mRECs nan AVR ak DVR yo ekspoze a tansyon oksijèn ki ba nan papil la nan kondisyon fizyolojik, ak regulon Epas1 (kodaj HIF2) regilasyon nan mRECs sou privasyon dlo, pwobableman an repons a yon ogmantasyon nan ipoksi kondwi pa a. pwosesis konsantrasyon pipi¹⁰.

Adaptasyon metabolik nan ECs nan chanjman nan tansyon oksijèn.Anba kondisyon normoxic, EC yo depann prensipalman sou glikoliz pou pwodiksyon ATP olye ke fosforilasyon oksidatif mitokondriyo163. An repons a ipoksi, repons metabolik sa yo vin pi grav, ak plis amelyorasyon nan glikoliz ak repwesyon nan respirasyon mitokondriyo (Fig. 4b), eksplike poukisa EC yo reziste ipoksi osi lontan ke glikoz rete disponib164. Lè yo fin ekspoze a ipoksi egi tankou yon evènman ischemik, EC yo montre yon ogmantasyon rapid nan ROS mitokondriyo ak/oswa NAD(P)H oksidaz ki sòti, ki estabilize HIF1 epi ki pèmèt pi wo flux glikolitik164 - repons ki konsistan avèk yon HIF{{6 }} pwovoke upregulation nan metabolis glikoz ak downregulation nan aktivite mitokondriyo^164,165 (figi 4b). Anplis de sa, analiz metabolik nan EC yo ekspoze a ipoksi kwonik, tankou ka rive nan medul la oswa nan kontèks CKD, revele yon regilasyon depandan HIF 2 -nan jèn glikolitik.¹⁶⁶. Enteresan, kèk jèn glycolytic tankou Eno1 ak Aldoa, ki kode anzim enolase 1 ak aldolase A ki nesesè pou pwodwi ATP ak piruvat soti nan glikoz, yo te regilasyon nan yon pi gwo limit nan mRECs pase nan cRECs ak gRECs10. Plis espesyalman, mREC ki soti nan pòsyon papilè AVR a - ki se pòsyon nan kabann vaskilè ren ki pi ekspoze a ipoksi - te montre pi wo ekspresyon jèn glikolitik Aldoa, Ldha, ak Gapdh pami tout mREC nan sourit10. Kidonk, mREC papilè yo ta ka demontre pi wo flux anaerobik glikolitik pase lòt REC kòm yon rezilta nan mikroanviwònman ipoksik yo. Menm jan an tou, selil epitelyal medulè yo gen yon pi gwo kapasite pou pwodiksyon anaerobik glikolitik ATP pase selil proximal tubulaires.¹¹⁷. mREC yo kontwole tou plizyè jèn glikolitik sou privasyon dlo, ansanm ak ogmante aktivite HIF2 mansyone pi wo a.¹⁰.

Nan ECs, HIF2 se upregulated an pati apre aktivasyon nan mitokondriyo NAD plis -depandan deacetylase sirtuin 3 (SIRT3) (ref. 167) (Fig. 4b). Pèt SIRT3 afekte siyal ipoksik nan ECs ak rezilta nan anjyogenesis defo ak disfonksyon mikwovaskilè, segondè nan yon switch metabolik soti nan glikoliz oksijèn endepandan nan respirasyon mitokondriyo. Chanjman metabolik sa a asosye ak yon diminisyon nan ekspresyon 6-fosfofrukto-2-kinaz (PFKFB3), yon anzim ki aji kòm yon regilatè pozitif nan glikoliz ak fòmasyon ROS.¹⁶⁷(figi 4b). Lè ipoksi, SIRT3 kontwole anzim antioksidan mitokondriyo nan yon fason ki depann de FOXO3 (ref.¹⁶⁸) - yon faktè transcription ki se tou upregulated pa HIF1¹⁶⁹ (figi 4b). Enteresan, chemen an antioksidan SIRT3-FOXO3 fonksyone nan gRECs, anpeche tranzisyon andothelial-a-mesenchymal akrenfibwoz nan yon modèl bèt nan tansyon wo angiotensin-II-induit¹⁷⁰(figi 4b). Apwòch farmakolojik ki ogmante SIRT3 limite tou AKI sisplatin-induit pa pwoteje kont blesi tubulaires ak amelyore.renfonksyon¹⁷¹. Kontrèman, sourit Sirt3-knockout yo montre AKI ki pi grav, byenke kontribisyon REC yo nan efè sa yo pa te detèmine.¹⁷¹. Si wi ou non chemen antioksidan SIRT3-FOXO3 sa a patisipe tou nan repons fizyolojik mRECs nan ipoksi nan medula a rete yo dwe detèmine.

Metabolis asid gra afekte tou pa disponiblite oksijèn, depi ipoksi deklannche yon ogmantasyon nan ekspresyon ak aktivite asid gra synthase (FAS), yon anzim kle ki kontwole pousantaj nan chemen biosentèz asid gra, sa ki lakòz yon rediksyon nan malonyl la. -CoA pisin ak yon ogmantasyon nan nivo palmitate nan ECs172 (figi 4b). Nan ECs atè pulmonè imen an, anpèchman FAS mennen nan andikap nan estabilizasyon HIF1, ak chanjman ki vin apre HIF1 -medyatè nan transpò glikoz ak metabolis ak nan restorasyon nan fonksyon eNOS, sijere ke anpèchman nan sentèz asid gra ka benefisye. pou fonksyon EC nan ipoksi¹⁷²(figi 4b). Nanren, Fanatik - ki kode FAS - te regilasyon nan yon modèl eksperimantal nan echèk ren kwonik ak kontribye nan hypertriglyceridaemia¹⁷³. Upregulation nan fanatik yo ak lòt ipoksi-reponn jèn yo te obsève tou nan larencortical nan yon modèl sourit nan anemi falsiforme ki montre domaj pwogresif glomerulè ak tubulaires¹⁷⁴. Modification metabolis lipid se yon karakteristik nan CKD proteinuric ak tou de prèv klinik ak eksperimantal sipòte nosyon ke metabolis lipid chanje ta ka kontribye nan patojèn nan ak pwogresyon nan maladi ren.¹⁷⁵. Men, wòl nan RECs nan metabolis asid gra dysregulated nan yon kontèks larenmaladirete yo dwe plis klarifye.

Ipoksi tou pwovoke upregulation nan arginase II nan yon fason ki depann sou aktivasyon an nan HIF2.¹⁷⁶oswa HIF1¹⁷⁷, ak diminye sentèz la ak transpò nan substra li yo, arjinin, nan ECs^178,179(figi 4b). Arginase II se yon metaloenzyme ki patikilyèman eksprime nan larenepi li katalize idroliz l-arginin nan ure ak l-ornithine. Ogmantasyon nan aktivite arginase II diminye byodisponibilite arginine, ki diminye aktivite eNOS, diminye pwodiksyon NO andotelyal ak deklanche eNOS dekouplage, finalman mennen nan pwodiksyon ROS ak estrès nitrosative.¹⁷⁶. Etap sa yo enpòtan anpil nan pwomouvwa malfonksyònman andotelyo, maladi ren dyabetik, akrenenflamasyon nan yon kontèks obezite rejim alimantè a^180,181. Anba kondisyon fizyolojik, arginase II se sitou eksprime nan medula ekstèn lan, ki sijere ke adaptasyon metabolik sa a pwobableman pa rive nan mREC yo ki pi ekspoze a ipoksi.¹⁸¹.

Finalman, ekspoze mREC papilè yo nan ipoksi egi deklanche liberasyon purin ak ATP, ansanm ak UTP ak UDP, nan espas ekstraselilè a.^182–184. ATP aktive reseptè endothelial P2Y, sa ki lakòz NO pwodiksyon, vazodilatasyon, ak ogmante perfusion tisi.¹⁸⁵. ATP tou fòme adenozin apre metabolis ATP a pa ectoenzymes^185,186. Sa ki enpòtan, ipoksi deklannche yon HIF2 -regleman reseptè adenozin A2a (kode pa ADORA2A) nan ECs.^187,188, aktivasyon an ki ogmante sentèz pwoteyin HIF1, plis ankouraje ekspresyon jèn glikolitik ak flux glikolitik.¹⁸⁷(figi 4b). Nan pifò ka, aktivasyon reseptè A2a ak A2b ki eksprime pa ECs ak VSMCs medyatè efè vazodilatatè adenosine lage pandan hypoxia185. Nanren, diferan reseptè adenozin yo prezan nan diferan pati nan vaskilè a¹⁸⁹, ak ekstraselilè ATP ak adenozin egzèse wòl kle nan règleman an nan emodinamik ren ak mikrosirilasyon an.^185,190. Nan medul la, adenozin pwodui nan branch medulè epè monte nan bouk Henle (TALH) apre estrès oksidatif.¹⁹¹ak aji kòm yon vazodilatatè, pwovoke yon ogmantasyon nan sikilasyon san medulè atravè yon mekanis ki ka enplike DVR mRECs.¹⁹². Sepandan, kontrèman ak efè li yo nan pifò lòt veso, aktivasyon adenozin-medyatè nan reseptè A2a, ki se patikilyèman eksprime nan arteriol aferan yo, deklanche vazokonstriksyon nan vaskilè ren, kidonk potansyèlman afekte sikilasyon san ren ak filtraj glomerulèr.^185,193. Nan nòt, yo te idantifye yon wòl pou reseptè purinergic nan pwogresyon CKD¹⁹⁴.