Pati Ⅲ: Manyen ren albumin—Depi konklizyon bonè rive nan konsèp aktyèl yo

Kontakte:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Pati Ⅲ: Manyen ren albumin—Depi premye rezilta yo rive nan konsèp aktyèl yo

Jakub Gburek, Bogusława Konopska ak Krzysztof Goł ˛ab

KLIKE LA POU PATIⅠ & PATI Ⅱ

Résumé:Albuminse pwoteyin prensipal nan plasma san, lenfatik, serebrospinal ak likid entèrstisyèl. Pwoteyin nan patisipe nan yon varyete fonksyon byolojik enpòtan, tankou antretyen nan presyon osmotik koloidal apwopriye, transpò metabolit enpòtan, ak aksyon antioksidan. Sentèz dealbuminpran plas sitou nan fwa a, ak katabolism li yo rive sitou nan andotelyo vaskilè nan misk, po, ak fwa, osi byen ke nan epithelium nan tubulaires ren. Ankèt ki dire lontan nan zòn sa a te delimite wout prensipal la nan katabolism li yo ki enplike filtraj glomerulèr, absòpsyon endocytic tubulaires atravè tandem reseptè multiligand scavenger-megalin ak cubilin-amnion mwens konplèks, osi byen ke degradasyon lizozomal nan asid amine. Sepandan, rechèch la nan dènye deseni yo endike ke mekanis adisyonèl tou ka opere nan pwosesis sa a nan yon sèten mezi. Absòpsyon dirèk nanalbuminnan podosit glomerulè atravè reseptè a pou rejyon an kristalize nan imunoglobulin (neonatal FCreceptor) te demontre. Anplis de sa, yo te sijere resiklaj luminal nan peptides kout nan san an ak / oswa tounen nan lumèn Echafodaj oswa transsitoz nan molekil antye. Atik la diskite sou aspè molekilè pwosesis sa yo epi prezante gwo konklizyon ak konfli ki te parèt nan limyè rechèch konsènan dènye dekad la. Pi bon karakterizasyon yo esansyèl pou plis rechèch nan fizyopatoloji nan pwoteyinrenechèk ak devlopman nan estrateji efikas terapetik.

Mo kle:albumin; renkatabolism nan pwoteyin; ren tibil proximal; proteinuria; megalin;cubilin

ren manyen albumin aksistanch

4. Transpò Entraselilè ak Degradasyon Albumin

4.1.Transpò nan Lizozom ak Degradasyon

Koule entraselilè a nanalbuminmontan nan transpò vesikulèr. Mèsi a eksperyans yo byen bonè, li te deja dekouvri ke klasman an nanalbumin, reseptè li yo ak vesik yo tèt yo se pre relasyon ak asidifikasyon anviwònman yo. Alkalizasyon nan vesik ak bafilomycin Al oswa solisyon NHACl te mennen nan yon rediksyon rapid nanalbuminabsòpsyon, menm nan konsantrasyon ki ba. An menm tan an, tou de pann nanalbuminnan lizozòm ak resiklaj nan reseptè nan manbràn selilè a te ralanti [48,49,86].

Okòmansman, asidifikasyon vesik yo akonpaye pa disosyasyon rad clathrin ak fòmasyon nan endosome bonè. Pli lwen asidifikasyon rezilta nan disosyasyon nanalbuminsoti nan konplèks ak megalin ak cubilin, ak boujònman nan tubul apical dans ki vire reseptè yo tounen nan sifas selil la. Disosyasyon konplèks yo deja obsève anba pH =6.5 [26,75,81].

Transpò yo ki enplike nan asidifikasyon nan vesik endocytic yo te idantifye nan dènye ane yo. V-ATPaz ki sitiye nan manbràn òganèl sa a patisipe nan pwosesis transfè pwoton andedan andosome a [87]. Nan lòt men an, li nesesè prezante iyon negatif pou konpanse potansyèl manbràn endosomal la. Nan selil tubul proximal yo, chanèl klori CLC-5 jwe yon wòl enpòtan nan transpò ion opoze a. Yo te montre CLC-5 asosye akalbumin-ki gen endosomes. Li pa ka jwenn nan endosomes ki gen dextran, byenke V-ATP-tou prezan nan tou de kalite endosomes. Bese ekspresyon CLC-5 an anpechealbuminandositoz nan tibil proximal la men li pa afekte premye faz endositoz dextran. Etid la te fèt sou sourit ak knockout jèn CLC-5 konfime enpòtans li nan resikilasyon megalin ak cubilin. Patisipasyon CLC-5 nan pwosesis andositoz la enterese tou pou maladi ren eritye yo. Maladi Dent, kote youn nan premye sentòm yo se proteinuria, koze pa yon mitasyon nan jèn kode CLC-5 [88,89].

Antiporters Na*/Ht (échangeurs sodyòm/proton — NHEs), ki retire iyon H nan andedan selil la ak absorption similtane Nat ion, yo patisipe tou nan asidifikasyon anviwònman vesik endosomal la. Yo transpòte molekil yo te jwenn nan manbràn plasma a nan anpil selil, epi travay yo se kenbe pH ki kòrèk la andedan selil la. Pwoteyin sa yo konpoze de de domèn fonksyonèl, sètadi yon domèn idrofob ki gen plizyè sekans transmembran ak yon domèn idrofil ki responsab pou reglemante aktivite transpò yo [90]. Pwoteyin NHE-3 eksprime nan selil epitelyal entesten yo ak nan proximalrentubules, toujou sou bò apical. Li se kapab sikile ant manbràn selilè a ak lòj la byen bonè endosomal, kontribye nan asidifikasyon nan sa ki nan vesik. Entènasyon transpòtè NHE-3 fèt atravè vesik clathrin [91]. NHE-3 pwobableman patisipe nan absòpsyon iyon Na nan selil sa yo. Endosomal NHE-3 jwe yon gwo wòl nan pwosesis laalbuminmolekil andositoz. Na plus gradyan atravè anviwònman endosomal la sipoze gaye sou wout endosomal la, e konsa NHE3 ta dwe enpòtan pou premye etap yo nan andositoz, petèt anvan etap (yo) kote H plis -ATPase egzèse fonksyon li [91]. Inibitè NHE-3 lakòz twoub nan asidifikasyon nan vesik bonè, ki retade konsiderableman pwosesis la nanalbuminandositoz. Twoub sa yo pasyèlman eksplike pa retounen ralanti reseptè yo nan manbràn selilè a akòz twoub nan pwosesis disosyasyon yo. Yon lòt rezon ki ka dezòd fòmasyon ak fizyon transpò vesik atravè alkalizasyon. Anplis de sa, yo te jwenn NHE-3 ki responsab sèlman pou bese pH la nan faz byen bonè nan andositoz la. Anpèchman famasi li yo mennen nan yon rediksyon enpòtan nan efikasite nan pwosesis sa a [92]. Anplis de sa, obezite ka diminye ekspresyon NHE-3 ak Na*/K plis ATPase akòz nivo bese nan faktè p-Akt epi kidonk diminye.albuminreabsòpsyon ak andositoz [93]. Anplis, pisin enpòtan NHE-3 egziste kòm yon konplèks multimerik ak megalin nan fwontyè bwòs nan tib proximal la [94]. Gen plizyè mekanis nan règleman andositoz. Sepandan, nan ka a nanalbuminreabsorption, yo mal konprann.

Iyon kalsyòm pa afekte dirèkteman pwosesis sa a. Chanjman nan konsantrasyon sitoplasmik Ca²ion sèlman afekte yon ti krasalbuminabsòpsyon. Sepandan, retire konplè yo nan espas ekstraselilè a rezilta nan yon rediksyon enpòtan nan kapasite nan absorption pwoteyin (Km ogmante soti nan 0.1.10-6a 2.5.10-6M), san yon efè sou pousantaj maksimòm absòpsyon. Prezans iyon kalsyòm gen anpil chans pou detèmine efikasite premye etap endocytosis, sa vle di, ligand yo ki pa reseptè yo [95]. Li konnen ke eksitasyon nan pwoteyin kinaz A (PKA) pa siklik adenosine monofosfat (cAMP), forskolin, oswa òmòn paratiwoyid rezilta nan yon rediksyon nan total la.albuminkapasite reparèt men li pa chanje afinite pwoteyin lan pou reseptè a. Mekanis kache sa a ki gen rapò ak alkalizasyon nan endosome bonè depann sou prezans nan cAMP. Efè fosfatidilinositol 3-kinaz (PI{-3K) soualbuminendositoz te rapòte tou [92,96]. Anpèchman nan aktivite li yo atravè itilizasyon wortmannin siyifikativman febli efikasite pwosesis sa a. Yon aktivite phosphatidylinositol3-kinase gen rapò ak faz entènalizasyon ligand yo. Pwoteyin G yo patisipe tou nan kaskad siyal ki asosye akalbuminentèrnalizasyon. Absorption nanalbuminogmante nan selil ren epithelial opossum (selil OK) transfekte ak jèn G. i3 souinite a. Efè sa a te siprime pa toksin koklich la kòm konsantrasyon an ak tan enkubasyon ogmante. Kidonk, wòl pwoteyin G sanble yo gen rapò ak règleman an nan pwosesis transpò vesikulèr [56,97,98].

benefis gason cistanche

4.2. Degradasyon lizozomal

Idwoliz lizozomal nan pwoteyin pran plas ak patisipasyon nan yon seri proteaz lizozomal, kolektivman refere yo kòm cathepsin. Wòl ki pi enpòtan nan degradasyon pwoteyin yo atribiye a cathepsin B, H ak L. Yo transpòte idrolaz sa yo nan fòm proanzim nan vesik endozitik bonè ki enplike reseptè mannoz-6-fosfat epi yo aktive pandan y ap matirite. Idwoliz pasyèl nan pwoteyin rive deja nan endosomes, sepandan, degradasyon masiv pran plas sèlman nan lizozòm. Etid imuno-sitochimik yo montre ke omwen plizyè popilasyon diferan nan endosomes ak lizozom, an tèm de konpozisyon cathepsin, ka distenge nan selil epitelyal yo nan tib proximal la [99]. Etid resan yo endike ke fizyon an nanalbumin-ki gen endosomes ak lizozòm depann sou reseptè manbràn òganèl sa yo. Proteinuria rive nan sourit ki gen knockout lizozomal SCARB2/Limp-2, ki fè pati fanmi reseptè scavenging klas B yo, malgre ekspresyon kòrèk la ak entènalizasyon.albuminreseptè yo. Li te jwenn nan sourit sa yo ki fluorescently makealbuminte efektivman absòbe apre administrasyon venn men li pa t 'colocate ak lizozomal cathepsin B epi li pa te degrade. Yon efè menm jan an te obsève tou nan sourit sovaj ak albuminuria masiv pwovoke pa ipalbuminadministrasyon an, ki endike ke, nan nivo tibil proximal la, kapasite limite degradasyon lizozomal jwe yon wòl pi enpòtan nan devlopman albuminuria pase kapasite reabsòpsyon li yo [100,101]. Sepandan, etid la nan Nielsen et al. [102] revele ke kapasite lizozomal la ogmante anba proteinuria nan yon modèl murin nan glomerulosclerosis segmantal fokal (FSGS), sipòte konklizyon anvan yo ke kapasite dijesyon lizozomal ka ogmante anba proteinuria [99].

Anpil nan done eksperimantal yo sijere ke pwoteyin--ki gen ladanalbumin—yo konplètman degrade nan lizozom yo nan asid amine gratis, ki Lè sa a, transpòte nan manbràn lizozomal ak basolateral nan san an. Nan eksperyans ki itilize izole, perfused tubul proximal nan lapen ak pwoteyin ki make 125I, prèske tout radyoaktivite perfusate asosye ak catabolite2I-mono tirozin yo. Rezilta menm jan an te jwenn lè mezire eflux nan radyoaktivite nan seksyon ren perfused ak preparasyon pwoteyin radyolabeled [26,47].

Sepandan, rezilta etid yo nan respè sa a pa konsistan. Gen kèk otè sijere ke degradasyon lizozomal nanalbuminse pa konplè, ak pwodwi li yo se sitou chenn polipèptid ki gen diferan longè, ki retounen nan lumèn nan tubul la epi elimine nan pipi a. Osicka et al.[103,104] demontre ke kantite siyifikatif nan peptides ki sòti nan degradealbuminyo jwenn nan pipi a apre administrasyon nan venn nan 3H-albuminpou rat. Sepandan, yo pa t presize gwosè fragman yo obsève nan etid yo.

Rezilta menm jan an te jwenn pa Gudehithlu et al. [105] pa administrasyon venn nan 125I ki makealbuminpou rat. Pwoteyin pipi yo te presipite ak asid trichloroacetic epi yo te sibi filtraj jèl ki pèmèt detèminasyon tou de fragman ak antye.albuminmolekil. Ti kantite natif natalalbumin(2 pousan ) ak kantite siyifikatif nan fragman li yo (98 pousan ) ak yon pwa molekilè nan 5-14 kDa yo te jwenn nan pipi. Rezilta sa yo konfime tou eksperyans an vitro sou selil tubul proximal HK-2 imen ak ansyen vivo lè l sèvi avèk ren rat perfused. Kantite lajan an nanalbuminelimine nan fòm molekil antye ak polipèptid te apeprè 70-pliye pi wo pase valè yo detèmine jiskaprezan: fragman ki ba-molekilè nanalbuminnan pipi yo te jwenn tou nan etid yo nan rat ak dyabèt ki te koze pa streptozotocin administrasyon [35].

Diferans sa yo ka gen rapò ak itilizasyon metòd radyo-imunolojik nan etid anvan yo ki pa detekte fragman polipeptid ki manke epitop espesifik nan antikò yo aplike, sa ki ka rive nan ka a nan.albuminpwodwi degradasyon. Li se vo anyen ke kantite sa yo nanalbuminelimine nan pipi ta koresponn ak kantite filtre yoalbuminak sipozisyon an nan yon GSC relativman gwo, jan yo diskite pi wo a.

Etid resan yo sijere ke aalbuminfragman yo obsève nan pipi yo parenkatabolit, men yo se efè a nan filtraj glomerulè gratis, chape anba resorption nan tubulaires nan yon fason pa rekonèt jiska kounye a. Tou de nan sourit kontwòl kòm byen ke nan sourit ki gen cubilin oswa megalin knockout, sitou ba-molekilèalbuminyo te jwenn metabolit nan pipi apre 125Ialbuminadministrasyon. Anpèchman nan endocytosis tubulaires pa t 'afekte fòm lan nanalbuminprezan nan pipi. Jenerasyon ki ba-molekilèalbuminfragman yo te obsève tou nan plasma a [106].

4.3. TranSitoz

Wòl nan transsitoz kòm yon fason altènatif nan entènalizealbuminvize te pwopoze pa Russo et al. an 2009[33]. Nan etid yo, lè l sèvi avèk mikwoskòp elèktron ak koloidal lò ki makealbumin, otè yo obsève prezans nanalbuminpa sèlman nan lizozòm, men tou nan gwo vesik ak yon dyamèt anviwon 500 nm. Estrikti sa yo te fèt nan tout selil la epi yo te souvan kole ak envaginasyon manbràn basolateral la, lage sa ki ladan l nan rezo peri-tubular veso kapilè yo. Entegrite molekil yo te tcheke pa mwayen antikò ki dirije kont divès kalitealbuminfragman. Otè yo sijere ko-egzistans nan de mekanis nan intraselilèalbuminklasman depann sou entegrite molekil yo. Molekil pwoteyin entak retounen nan sikilasyon atravè yon transsitoz rapid ak efikas, pandan y ap yon ti pati nan molekil ki montre chanjman estriktirèl yo transpòte nan lizozom, kote, dapre modèl klasik la, yo kraze nan résidus asid amine ak nan fòm sa a, yo retounen. nan sikilasyon an [33,38]. Modèl la te eksite anpil konfli. Opozan teyori sa a, pran an kont anpil ane nan egzamen mikwoskopik nan selil tubul proximal, mine egzistans sa yo kalite vesik ak posibilite pou fizyon yo ak manbràn basolateral la. Yo sijere ke estrikti yo obsève yo se rezilta nan zafè ki gen rapò ak fiksasyon tisi pa imèsyon. Metòd ki baze sou perfusion, konsidere kòm pi bon, yo te itilize jiskaprezan [41,107l. Nan lòt men an, etid resan sou sourit nefrotik ak podocin, megalin, ak knockout cubilin endike ke andositoz, ki depann sou reseptè sa yo, pa enpòtan pou kenbe.albuminomeyostazi. Malgre total anpèchman nan reabsòpsyon depann sou reseptè sa yo, plasmaalbuminnivo yo rete menm jan [108].

benefis gason cistanche

5. Konklizyon

Ren a responsab pou anviwon 10 pousan nanalbuminpisin katabolize chak jou. Fraksyon sa a enpòtan pou omeyostazi. Posib anomali fonksyon ren, okòmansman ki te koze pa kontinyèl domaj nan glomeruli, ka evantyèlman mennen nan echèk grav nan ògàn sa a ak konsekans nan domaj irevokabl Echafodaj. Toksisite segondè a atribiye a deregleman fonksyon selil epitelyal akòz surcharge pwoteyin nan kondisyon andositoz twòp nan tubul proximal [10].Renkatabolism nan pwoteyin gen ladan filtraj nan glomerulus la, adsorption ak andositoz nan tubul proximal, ak idroliz entraselilè oswa transsitoz nan molekil absòbe.

Modèl la souvan aksepte sipoze yon nivo relativman ba nan glomerularalbuminfiltraj akòz gwosè relativman gwo li yo ak pwen izoelektrik ki ba, reabsòpsyon efikas pa andositoz, ki enplike reseptè megalin ak cubilin, transpò vesikilè nan lizozòm, ak idroliz nan yon sèl résidus asid amine. Nan modèl sa a, se sèlman yon kantite neglijab nanalbuminse elimine nan pipi a, ak pwodwi degradasyon sitou retounen nan sikilasyon.

Etid yo ki te fèt pandan dènye dekad la te bay anpil obsèvasyon inatandi ki ka chanje opinyon dramatikman sou sijè a.renalbuminkatabolism. Mekanis altènatif ki afekte imaj quantitative ak kalitatif pwosesis sa a soti nan yo. Nouvo etid endike, inter alia, saalbuminpèmeyasyon ka rive ak yon pwodiksyon {{0}}pliye pi wo pase etid anvan yo sijere. Lè sa a, valè GSC pwopoze a ta dwe 0.04, pa pi ba pase 0.001 tankou nan modèl yo aksepte kounye a [33]. Lòt konfli konsène degre nan degradasyon lizozomal nanalbuminak direksyon eskresyon metabolit yo. Gen kèk obsèvasyon sipòte opinyon ke lizozomal proteolysis nanalbuminsitou pwodui polipèptid ki gen yon pwa molekilè 5-14 kDa, ki lajman resikle nan lumèn tubul la epi elimine nan pipi a. Rapò sou fenomèn nanalbumintranssitoz yo tou etone. Mekanis sa a ta eksplike absòpsyon efikas ak transpò pi gwo kantite filtrealbumin. An menm tan an, rapò sa yo sijere ke malfonksyònman tubul proximal sitou kontribye nan albuminuria nan kou a nan divès maladi, epi yo pa, jan yo te panse deja, glomerulopathies. Konsèp aktyèl yo ak nouvo konklizyon konsènan renalbuminmanyen yo rezime nan Figi 2.

Nouvo rapò te pwovoke yon diskisyon chofe nan mond lan nan syans. Si yo konfime nan etid plis, yo ka chanje opinyon yo sou mekanis nanalbuminomeyostazi ak patomekanis maladi ki asosye ak albuminuria, tankou sendwòm nefrotik,renechèk kont tansyon wo, nefropati dyabetik, ak maladi kadyovaskilè.

Li se vo mansyone ke yon varyete de done nan jaden an nan proximal reabsorption tubulaires, metabolis lizozomal, ak pwosesis entraselilè yo te kolekte pandan etid debaz sou estrikti nan selil epitelyal ren yo. Reyalizasyon yo te rezime nan plizyè revizyon ekselan [109-112].

benefis gason cistanche

6. Pèspektiv

Lè n konsidere done ki disponib yo, nou kwè ke modèl altènatif yo pa byen dokimante byen lwen tèlman epi devlopman nan nouvo estrateji terapetik yo ta dwe baze sou konsèp la kounye a aksepte.

Yo nan lòd yo verifye siyifikasyon yo kounye a aksepte ak konsèp altènatif, plis envestigasyon yo bezwen. Devlopman nouvo modèl bèt ak etid klinik pi detaye, ki enplike molekil ki enpòtan, tankou pwoteyin glomerulèr, reseptè endocytic, transpòtè vesiculaire, ak lòt pwoteyin endosomal/lysosomal yo garanti.

Referans

1. Evans, TWReview atik:Albuminkòm yon efè dwòg-byolojik nanalbuminpa gen rapò ak presyon onkotik. Aliment.Pharmacol. La. 2002, 16 (Suppl.5), 6-11. [CrossRef] [PubMed]

2. Vincent, JL Pertinence dealbuminnan medikaman modèn swen kritik.Pi bon. Pratike. Res. Clin.Anaesthesiol.2009, 23,183-191. [CrossRef] [PubMed]

3. Miller, A.;Jedrzejczak, WWAlbumin—Funkcje biologiczne i znaczenie kliniczne. Postepy Hig. Med. Dosw. 2001,55,17-36.

4. Peters, JTAll AboutAlbumin: Byochimi, Jenetik, ak Aplikasyon Medikal; Akademik Press: San Diego, CA, USA, 1996.

5. Artali,R.; Bombieri, G; Calabi, L.;Del Pra,A. Yon etid dinamik molekilè nan serom imenalbuminsit obligatwa. Farmaco 2005, 60, 485-495.[Crossref]

6. Quinlan, GJMartin, GS; Evans, TWAlbumin: Pwopriyete byochimik ak potansyèl terapetik.Hepatology 2005,41,1211-1219. [CrossRef]

7. Nicholson,JP;Wolmarans,MR;Park,GRWòl nanalbuminnan criticalillness.Br.J.Anaest.2000,85,599-610.[CrossRef] [PubMed]

8. Pouvwa, KA;Kapus, A.;Khadaroo, RG;He,R.; Marshall, JC; Lindsay, TF; Rotstein, ODTvennsenk pousanalbuminanpeche blesi nan poumon apre chòk/reanimasyon. Kritik. Care Med.2003,31,2355-2363.[CrossRef][PubMed]