Dezyèm Pati| Yon inibitè NF-κB ak yon agonis AMPK: Prediksyon rezo ak entegrasyon milti-omik pou jwenn chemen siyal pou Acteoside kont maladi alzayme a.

Pou plis enfòmasyon:ali.ma@wecistanche.com

KLIKE LA POU PREMYE PATI

Dezyèm Pati|Acteosides: ki jan yo trete maladi alzayme a kòm youn nan engredyan yo efikas nan Cistanche?

Klike sou Cistanche ekstrè poud pou memwa

DISKISYON

Maladi alzayme ase yon maladi malfonksyònman newòn ak kognisyonèl pwogresif ak mekanis konplèks disregulated (Fakhri et al., 2020). Prèv akimile te demontre ke gen yon asosyasyon enpòtan ant enflamasyon mikroglia-kondwi nan sèvo a. Microglia yo se makrofaj nan sèvo a (Afridi et al., 2020) ki ta ka aktive nan yon fenotip enflamatwa klasik M1, karakterize pa sekresyon amelyore nan sitokin proenflamatwa (Hanslik and Ulland, 2020). Kòm yon konsekans, twòp deklanchman M1 ta ka akselere domaj newòn ak neurodegeneration, e menm vin pi grav.Maladi alzayme a(Bagheri-Mohammadi, 2020). Kidonk, li enperatif pou chèche nouvo apwòch terapetik ki vize a kontwole pwen polarizasyon microglia yo, konsa yo bay benefis adaptasyon.

Travay anvan nou an te verifye saActeosidegen efè enpòtan sou amelyore aprantisaj la ak kapasite memwa, ak pwoteje newòn yo nan rat (Chen Y. et al., 2020). Toujou, etid prezan an tou pwouve saActeosidete kapab soulaje AlCl3-diskinezi ak maladi sistèm kolinerjik nan pwason zèb. Avèk eksite,Acteosideprezante aktivite anti-enflamatwa remakab nan selil BV-2 LPS-induit.

Acteosidesiprime polarizasyon M1 pa anpeche chemen NK-κB la. Anplis chemen NF-κB, analiz RNA-seq ak HPLC-Q-TOF-MS te dekouvri tou ke tretman Acteoside ta ka afekte biosentèz arjinin kòm byen ke pantothenate ak biosentèz CoA. Yo te rapòte lajman ke iNOS te kapab metabolize Arg nan NO ak sitrulin tandiske Arg-1 te kapab idrolize Arg nan ornitin ak ure, ki asosye ak reparasyon newòn (Rath et al., 2014). Eksitasyon LPS te mennen nan regilasyon nan iNOS (Figi 2D) ak downregulation nan Arg -1 (Figi 2E), sa ki lakòz ogmante nivo NO (Figi 2C). Done yo dekouvri ke ACT soulaje nivo NO ogmante atravè byosentèz arjinin.

Asid pantotènik (PA) se substra prensipal pou pantothenate kinase (Kumar et al., 2020) ak metabolit ki limite pousantaj nan byosentèz CoA. PA se precurseur obligatwa nan asetil-CoA, ki se yon enpòtans patikilye pou newòn kolinerjik (Xu et al., 2020) epi li patisipe nan sik la asid trikarboksilik (TCA) (Atamna, 2004). Etid resan yo te montre ke konsantrasyon ki wo nan CoA ta mennen nan mòfoloji mitokondriyo chanje ak pi ba kontni ATP (Kumar et al., 2020). Selil BV-2 ki pwovoke LPS yo te montre yon diminisyon nan kantite mitokondri ak yon chanjman nan fòm mitokondriyo. Apre endiksyon LPS, pwodiksyon ROS nan selil BV-2 ogmante. Lè sa a, ROS ki chaje ak te lakòz fosfolipid manbràn yo te atake pa radikal gratis (Magnani et al., 2020), ki mennen nan pèt la nan MMP ak, nan vire, malfonksyònman mitokondriyo ak rediksyon ATP. Li te eksepsyonèl ke tretman ACT bese diminisyon nan kontni MMP ak ATP. Done sa yo sijere ke ACT pwovoke malfonksyònman mitokondriyo pa reglemante pantothenate ak CoA byosentèz.

Yo te rapòte anpil ke polarizasyon microglia asosye byen ak metabolis selilè (Orihuela et al., 2016). An patikilye, kòm sant metabolik la, mitokondri jwe wòl remakab nan reglemante metabolis selilè. Dènyèman, mitokondri yo te pozisyone kòm yon pwen kle detèminan nan polarizasyon microglia (Harry et al., 2020). Pou pi byen konprann mekanis ACT, nou jije aks fonksyonèl mitokondri pa Western blot. Li revele saAJIpwovoke malfonksyònman mitokondriyo pa deklanchman AMPK /PGC-1/UCP-2 aks la.

PGC-1 ak UCP{-2 yo tou de ki gen rapò ak byogenesis mitokondriyo (Uittenbogaard and Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot et al., 2019), epi yo ka konsidere yo kòm regilatè yo mèt nan ROS (Jamwal). et al., 2020). Rapò yo endike ke PGC -1 -medyatè byogenesis mitokondriyo ak rediksyon ROS yo depann sou endiksyon UCP-2 (Uittenbogaard and Chiaramello, 2014; de Oliveira Bristot et al., 2019; Jamwal et al., 2020) . Akòz twòp chaj ROS, ekspresyon PGC-1 ak UCP{-2 te kontwole nan selil BV-2 LPS-induit. Li sijere saAJIte kapab elimine twòp ROS atravè PGC-1 ak UCP-2, kidonk retabli fonksyon mitokondriyo a. Dapre literati a, chanjman PGC-1 nan selil BV-2 ta ka kontribye nan reglemante polarizasyon. Enteresan, rapò anvan an te jwenn ke ogmante ekspresyon PGC-1 inibit aktivite NF-κB nan selil BV-2 LPS-induit (Yang et al., 2017), ki kalifye relasyon ki genyen ant PGC{{ 9}} ak NF- κB nan etid nou an.

Ekspresyon PGC-1 afekte pa pwoteyin wout en, tankou AMPK. AMPK se yon pwoteyin kle pou antretyen omeyostazi selilè (Qiu et al., 2020), jwe divès wòl nan ankouraje polarizasyon M2 nan microglia (Chu et al., 2019). Li modile chemen metabolik nan selil yo (Szewczuk et al., 2020). Nou jwenn saActeosideankouraje aktivasyon AMPK. An menm tan an, aplikasyon an nan konpoze C (AMPK inibitè) bloke efè a nan ACT sou atenuasyon LPS-induit NO depase. Se poutèt sa, ACT tou siprime polarizasyon M1 ki ankouraje LPS atravè chemen siyal AMPK.

Se premye fwa pou rapòte mekanis ACT sou reglemante polarizasyon microglia (Figi 6). Done yo te sipòte ke ACT ta ka devlope kòm yon ajan terapetik pou maladi neurodegenerative ki asosye ak neroenflamasyon, tankou AD. An patikilye, nou lye polarizasyon microglia a ak metabolis selilè, ki eksplike efè ACT atravè chanjman fonksyon mitokondri yo. Idantifikasyon aks metabolik sa a, kòm yon sib nan yon antite inik, ka mennen nan pi bon apwòch terapetik kont polarizasyon microglia M1, patikilyèman nanMaladi alzayme a.

DEKLARASYON ETHIK

Etid bèt la te revize ak apwouve pa Komite Etik bèt nan Inivèsite famasetik Lachin

KONTRIBYON OTÉ

Y-QL, YC, Y-YS, ak S-QJ te fè konseptyalizasyon ak metodoloji. Y-QL fè preparasyon echantiyon. Y-QL, S-QJ, Y-YS, ak S-SW te fè gerizon done ak travay eksperimantal. Y-QL, YC, ak X-LJ te fè ekri ak preparasyon orijinal bouyon. FL ak PL fè sipèvizyon, revize, ak koreksyon. Tout otè kontribye nan atik la epi apwouve vèsyon an soumèt.

FINANsman

Travay sa a te sipòte pa sibvansyon nan Pwogram Nasyonal R&D nan Lachin (2019YFC1711000), Fondasyon Nasyonal Syans Natirèl Lachin nan (No 81860773 ak 81873185), Fondasyon Syans Natirèl nan pwovens Jiangsu (No BK20181327), ak Syans Xinjiang. Fon pou Pwojè Distinguished Young Scholar (No. 2018Q003).

REKONÈS

Otè yo te rekonesan anvè PZ, H-YW, Yu-Meng Shen, ak Wei Jiang pou asistans teknik yo, ansanm ak Jia-Lin Yu pou poli li.