Pati 1: Efè Isorhamnetin sou dyabèt ak konplikasyon ki asosye li yo: yon revizyon nan etid in vitro ak in vivo ak yon analiz post hoc transcriptome nan chemen molekilè ki enplike.

Pou plis enfòmasyon. kontaktetina.xiang@wecistanche.com

Résumé: Dyabètmellitus, espesyalman tip2 (T2DM), se yon gwo pwoblèm sante piblik globalman. DM karakterize pa nivo segondè nan glisemi ak ensilinemi akòz pwoblèm sekresyon ensilin ak sansiblite ensilin nan selil yo, ke yo rekonèt kòm rezistans ensilin. T2DM lakòz konplikasyon miltip ak grav tankou nefropati, neropati, ak retinopati ki lakòz domaj oksidatif selil nan diferan tisi entèn yo, patikilyèman pankreyas, kè, tisi adipoz, fwa, ak ren. Ekstrè plant ak fitochimik byoaktif yo ap pran enterè kòm nouvo altènativ terapetik ak prevantif pou T2DM ak konplikasyon ki asosye li yo. Nan sans sa a, isorhamnetin, yon plantflavonoid, ki depi lontan te etidye pou efè potansyèl anti-dyabetik li yo. Revizyon sa a dekri enpak li sou diminye maladi ki gen rapò ak dyabèt nan diminye nivo glikoz, amelyore estati oksidatif la, soulaje enflamasyon, ak modile metabolis lipid ak diferansyasyon adiposit pa reglemante chemen siyal ki enplike yo rapòte nan etid in vitro ak in vivo. Anplis de sa, nou enkli yon analiz transcriptom post hoc tout-genom nan aktivite byolojik isorhamnetin lè l sèvi avèk yon zouti ki baze sou selil souch.

Mo kle: izorhamnetin; quercetin; aktivite byolojik; dyabèt; chemen molekilè; microarray

Klike la a pou aprann plis kontak

1. Entwodiksyon

Plant yo te itilize kòm medikaman tradisyonèl nan prèske tout kontinan nan mond lan depi tan lontan. Rechèch syantifik sou rezon ki fè yo sèvi ak medsin yo te mennen nan eksplorasyon nan molekil byoaktif. Plant ekstrèmfil ki grandi nan kondisyon anviwònman ekstrèm yo konsidere kòm yon bon sous potansyèl de molekil byoaktif nan enterè yo. An reyalite, kontrent anviwònman sa yo se nan orijin metabolis oksijèn disfonksyonèl, ki mennen nan estrès oksidatif lè yo ogmante espès oksijèn reyaktif (ROS) [1,2]. Gen kèk plant, tankou halophytes, gen yon pwisanantioksidansistèm pou elimine konpoze danjere sa yo. Pami molekil bioaktif ki enterese yo, gen konpoze fenolik. Plizyè etid yo te apresye plant ki rich nan polifenol ak oswa san kondisyon restriksyon nan laboratwa a [3-10]. Plizyè efè byolojik yo atribiye nan ekstrè ki rich nan polifenol, tankou aktivite anti-enflamatwa ak antikansè [11-13]. Lòt etid te montre efè antioksidan, antimikwòb [8,14-16] osi byen ke anti-obezite, anti-dyabetik ak anti-epatik steatotic [17-19] efè isorhamnetin. Pami polifenol sa yo,flavonoidyo distenge. Gwoup sa a gen ladan plizyè sou-gwoup, tankou flavonol. Isorhamnetin se youn nan pi gwo konpoze de flavonol. Isorhamnetin se yon flavon monomethoxy oswa yon flavonol O-methylated ki soti nan klas la nan flavonoid. Li sequercetinkote yon gwoup methoxy ranplase gwoup idwoksi nan pozisyon 3'. Gen kèk dérivés isorhamnetin ki prezan nan lanati, tankou isorhamnetin 3-O- -d-glucopyranoside, isorhamnetin 3-O-neohesperidoside, ak isorhamnetin 3-O-rutinoside soti nan Calendula officinalis L [20]. Isorhamnetin prezante pwopriyete byolojik enpòtan tankou antioksidan [21], antikansè [22], antimikwòb [23], antiviral [24], efè anti-enflamatwa ak anti-dyabetik [21,25-33].

Nan revizyon sa a, premye konsantre sou orijin, estrikti chimik, izolasyon, ak metòd ekstraksyon, osi byen ke aspè fitochimik isorhamnetin. Lè sa a, nan dezyèm pati a, nou konsantre sou dekri efè potansyèl anti-dyabetik flavonol sa a atravè diminye maladi ki gen rapò ak dyabèt pa diminye nivo glikoz, amelyore estati oksidatif, soulaje enflamasyon, ak modile metabolis lipid ak diferansyasyon adiposit. Finalman, nou te fè yon analiz segondè nan done mikwo-array tout-genom nou te pibliye deja pou eksplore byoaktivite isorhamnetin ki gen rapò ak dyabèt nan yon zouti ki baze sou selil souch. Nou menm tou nou vize mete aksan sou efè a nan molekil sa a sou règleman an nan chemen yo siyal ki enplike nan rapò nan syans yo in vitro ak in vivo yo itilize nan jaden sa a nan rechèch. Nan revizyon sa a, nou te ekspoze karakteristik aktivite anti-dyabetik isorhamnetin an konparezon akquercetinki konsidere kòm yon metabolit nan isorhamnetin ak yon referans enpòtan nan tretman natirèl la nan dyabèt.

2. Apèsi jeneral sou molekil byoaktif nan polifenol patikilye ak flavonoid

2.1. Estrès oksidatif kòm yon orijin nan molekil byoaktif nan plant yo

Plizyè plant yo ka sibi divès kondisyon anviwònman an (salinite, sechrès, reyon UV, metal lou, tanperati ekstrèm, deficiency eleman nitritif, polisyon lè a, ak atak patojèn). Kontrent sa yo se nan orijin malfonksyònman nan metabolis oksijèn, ki jenere estrès oksidatif lè yo ogmante espès oksijèn reyaktif (ROS). Molekil oksijèn (O2) jwe yon wòl enpòtan nan òganis fotosentetik. Okòmansman, nan plant ki pi wo ak alg, echanj gaz ki enplike elektwon rive nan klowoplast lè yo kaptire gaz kabonik pandan jounen an epi pwodui oksijèn. Echanj gaz sa a enplike elektwon. Vreman vre, nan ka gwo kontrent anviwònman an, yon gwo pati nan oksijèn pa redwi epi li ka jenere ROS nan kèk òganèl ki soti nan selil plant [1,2] akòz yon move balans nan fonksyone apwopriye nan klowoplast ak transfè a nan elektwon. 1]. Anplis de sa, anba kontrent anviwònman yo mansyone pi wo a, anpil ROS yo pwodui, tankou radikal idroksil (OH), radikal anion superoksid (O,-), radikal alkoxy ak peroxyl (RO: ak RO2, respektivman), oksijene idwojèn (H2O2,). ), radikal ipoklorit (-OCl), oksijèn singlet (O2), radikal oksid nitrique (NO) ak lòt oksijene lipid (tankou malondialdehyde ak 4-hydroxynonenal) [2,34,35]. Pafwa, ROS ka gen yon wòl nan siyal selilè nan konpòtman fizyolojik plant yo, pou egzanp nan pwosesis kwasans ak devlopman grenn, devlopman tisi, ak tranzisyon soti nan pwopagasyon selilè a elongasyon selilè pandan premye etap yo nan diferansyasyon [36] . Nan yon wo nivo, molekil sa yo lakòz domaj molekilè tankou peroksidasyon lipid nan manbràn, chanjman nan pwoteyin ak ADN, ak lanmò selil [1,35,37]. Gen kèk plant, tankou halophytes, ki gen kapasite pou adapte byen ak kondisyon sa yo atravè yon sistèm antioksidan pwisan. Yo konnen alofit yo se yon sous metabolit segondè tankou polifenol [3-10]. Otè sa yo montre ke nan kondisyon grav, polifenol yo sentèz yo jwe yon wòl enpòtan nan pwoteje kont estrès-pwovoke domaj oksidatif. Byosentèz la, kontni an, ak aktivite konpoze fenolik sa yo se yon fonksyon plizyè paramèt ekstèn (limyè, tanperati, salinite, ak sechrès) ak intrinsèques (genotip, ògàn, ak etap devlopman) ki enfliyanse kontni yo ak distribisyon nan plant yo. 8,38,39]. Pou egzanp, nan Pyracantha coccinea, gen kèk flavonoid tankou flavanon, flavon, ak flavonol ki prezan nan lans yo pandan faz vejetatif la ak nan rasin yo sèlman pandan repwodiksyon an 40]. Nan lòt men an, plizyè otè te montre ke konpoze fenolik sa yo gen lòt pwopriyete byolojik tankou aktivite anti-enflamatwa ak antikansè [11-13]. Lòt etid te montre efè antioksidan, antimikwòb [8,14-16] osi byen ke anti-dyabetik [18,41,42] efè ekstrè fenolik.

2.2. Klasifikasyon nan antioksidan natirèl

Sistèm antioksidan an ka klase dapre nati konpozan sa yo nan konpoze anzimatik oswa ki pa anzimatik. Premye a gen ladan superoksid dismutase (SOD), katalaz (CAT), ascorbate peroksidaz, ak glutatyon reduktaz [1,3542-44]. Jèn ki gen rapò ak anzim sa yo te revele enpòtans yo pandan deteryorasyon fizyolojik apre rekòt la nan rasin depo ak an repons a estrès osmotik ak asid abscisik ak enfeksyon Xanthomonas axonopodis [44]. Dezyèm gwoup la gen sitou konpoze fenolik, karotenoid, vitamin, ak osmolit [1]. Konpoze fenolik yo karakterize pa prezans youn oswa plizyè bag benzèn epi yo diferan nan konpleksite molekil baz la, kantite ak kote idroksil la, ak degre polymérisation. Konpoze sa yo se metabolit segondè ki tonbe nan twa gwoup laj: asid fenolik (dérivés nan asid benzoik ak sinnamik), flavonoid (flavonol, flavonol, flavanon, flavon, anthocyanins), ak tanen (tanen idrolizable ak proanthocyanidin). Anplis de molekil sa yo, stilben, lignan, ak koumarin yo distenge tou [45].

2.3. Orijin ak estrikti byochimik nan flavonoid, an patikilye, Isorhamnetin

Konpoze fenolik yo se metabolit segondè ki gen anpil moun nan plant yo. Konpoze sa yo se ak yon bag aromat ak youn oswa plis gwoup idroksil (OH) epi yo gen molekil ki sòti nan asid fenolik senp nan konpoze polymerize tankou tanen. Senèz la nan konpoze fenolik se yon pwosesis konplèks ki ale nan plizyè etap. Konpoze fenolik yo se molekil byoaktif ak de chemen orijin: sou yon bò asid shikimic ak sou lòt bò, molekil fenilpropanoid yo. Byosentèz flavonoid tankou isorhamnetin baze sou chemen sa yo. An reyalite, sou yon bò, shikimate bay kilè eskèlèt debaz polifenol ki gen youn oswa plizyè bag benzèn (C6) ki pote youn oswa plis fonksyon idroksil. Nan lòt men an, gen sentèz C6-C3 baz ki fòme pa kondansasyon fenilalanin nan asid sinamik (Figi 1)[46].

Plis jisteman, asid shikimic se nan baz la nan plizyè reyaksyon, ki reprezante kilè eskèlèt la nan asid amine aromat, ki se inisyatè yo nan konpoze fenolik. Premye etap la konsiste de yon konbinezon de molekil: phosphoenolpyruvate ak erythrose 4-fosfat, ki apre kat reyaksyon, mennen nan fòme premye kilè eskèlèt nan fenolik: shikimate oswa asid shikimic (CHoOs). Sa a pita prezante premye bag la, ki karakterize fenolik ak de gwoup idroksil. Shikimate a sibi sis reyaksyon ki fini nan premye asid amine: fenilalanin. Mèsi a de anzim kle, phenylalanine amonyak-lyase (PAL) ak cinnamate -4-hydroxylase (C4H), phenylalanine siksesif fòme cinnamate ak p-coumarate..Nan etap sa a, nivo aktivite PAL te kapab kontwole quantitatively akimilasyon nan. konpoze fenolik. Molekil p-koumarat la se nan orijin dérivés koumarin. Chemen pou sentèz molekil fenilpropanoid karakterize pa prezans yon anzim kle ki rele 4-coumarate CoA ligase (4CL), ki katalize nan prezans fonksyon thiol koanzim A(CoA) p-koumarik la. asid nan 4-coumaroyl CoA (C30Ha2N-O18P, S). Aromatik A-bag nan flavonoid bay soti nan kondansasyon an nan twa molekil nan malonyl-CoA (-C6).

Answit, 4-coumaroyl CoA a te pwodwi naringenin chalcone, ki eksplike lyen ki genyen ant aromat B-bag la ak yon 3C nan chalcone (C6-C3-). Chalcone se yon eleman kle nan sijè sa a paske li se yon précurseur nan tout flavonoid ki baze sou yon eskèlèt kenz kabòn ki gen de bag benzèn. Apre sa, chalcone konvèti nan naringenin (yo rele tou flavanone oswa trihydroxy flavone) pa aksyon an nan chalcone izomeraz (CHI). Sou yon bò, flavon tankou apigenin, acacetin, chrysin, oswa luteolin yo sentèz nan naringenin nan prezans flavon. synthase(FNS).Nan lòt men an, flavonol diferan ak konpoze asid suksinik yo pwodui nan naringenin nan prezans de anzim; flavanone 3-dyoxygenase (F3D) ak flavonol sentaz (FS). Apa de dérivés flavonol, lòt konpoze, tankou kaempferol, myricetin, ak quercetin, yo pwodui tou. Pa yon transfè gwoup methyl soti nan S-adenosyl-L-methionine, isorhamnetin a pwodui nan prezans flavon 3'-O-methyltransferase (FMT) [47,48]. Lè sa a, isorhamnetin se yon flavon monomethoxy oswa yon flavonol O-methylated ki soti nan klas la nan flavonoid. Li se quercetin (précurseur) kote gwoup idwoksi nan pozisyon 3' ranplase pa yon gwoup methoxy. Gen kèk dérivés isorhamnetin ki prezan nan lanati, tankou isorhamnetin 3-O- -d-glucopyranoside, isorhamnetin 3-O-neohesperidoside, ak isorhamnetin 3-O-rutinoside soti nan Calendula officinalis L .[20].

An reyalite, flavonoid yo konsidere kòm youn nan gwoup ki pi enpòtan nan fanmi an polifenol. Yo gen yon estrikti ki baze sou yon kalite diphenyl propane ak de bag benzèn (bag A ak B, gade Figi 2) lye pa yon chèn twa-kabòn ki fòme yon bag piran fèmen (C bag). Kidonk, yo refere estrikti yo kòm C6-C3-C6. Pozisyon O-glycosylation yo se C7 nan flavon, izoflavon, flavanon, ak flavonol, ak C3 nan flavonol ak anthocyanidin. Pozisyon C-glycosylation yo se C6 ak C8 nan flavon [49]. Anplis de sa, enpòtans ki genyen nan wòl nan antioksidan nan konpoze fenolik gen rapò ak degre nan idroksidasyon nan molekil la. Flavonoid yo enkli izoflavon, flavon, flavanon, ak glikozid yo ak flavonol yo kòm isorhamnetin, ki rele tou 3'-methoxy quercetin ak 3-methyl quercetin [50]. Nan plant yo, yon anzim, glycosyltransferases ki depann de UDP, responsab fòm glikozid isorhamnetin (isorhamnetin 3-O-glucoside). Anzim sa a itilize sik difosfat nukleotid, anjeneral, sik uridin difosfat (UDP), pou transfere gwoup methyl la nan sik la epi asosye fonksyon glikozid la ak isorhamnetin [51].

2.4.Izolasyon ak analiz nan Ilsorhamnetin soti nan plant medsin

Distribisyon nan isorhamnetin nan plant medsin se trè laj ak metòd yo nan ekstraksyon ak analiz yo varye. Dérivés Isorhamnetin yo patikilyèman vle. Gwoup hydroxyl ak methyl yo ede nan karakterizasyon yo. Gen kèk metòd yo itilize pou ekstrè isorhamnetin, pami yo ki baze sou fraksyon, lè l sèvi avèk apwòch chimyometrik, anzim, ak ekstraksyon likid superkritik (SFE-CO2). Premyèman, yo ka itilize fraksyon pou senplifye ekstraksyon an lè yo retire tout pigman lwil oliv ak lipofil nan echantiyon ki gen lipid. Echantiyon degras la tou sonike anvan maserasyon nan yon melanj de metanol ak dlo. Lè sa a, chromatografi ka itilize pou analiz de konpoze fenolik, espesyalman flavonoid [49]. Pou dènye konpoze sa yo, yo itilize LC-MS epi tou de ionizasyon electrospray (ESI) ak ionizasyon chimik presyon atmosferik yo souvan aplike, epi pi bon sansiblite pou flavonoid jeneralman reyalize nan mòd negatif-ion [49]. Pou egzanp, yo te evalye fitochimi nan fraksyon plant Calligonum Azel Maire, kolekte nan dezè a Tunisian, epi yo te itilize yon kromatografi likid ultra-wo pèfòmans makonnen ak kat fwa nan espektrometri mas vòl UHPLC-ESI-QTOF pou idantifye fenolik pami yo flavon. ak flavanol, ki te konpoze ki pi abondan fenolik idantifye [52]. Plis espesyalman, prezans isorhamnetin glucoside ak isorhamnetin glucosyl-rhamnoside te konfime kòm pi gwo konpoze nan fèy yo nan manjab halophyte Mesembryanthemum edule lè l sèvi avèk LC/ESI-MS/MS teknoloji [3]. Travay sa a te swiv pa lòt moun ki te itilize LC-ESI-TOF-MS pou karakterize anpil polifenol; pami yo, flavonoid yo te idantifye nan pati ayeryen nan etap nan flè plen nan halophytes tankou Arthrocnemum indicum [5], Tamarix gallica [16], Glaucium flavum [13], ak Salsola kali [8]. Menm jan ak dènye travay yo, LC-ESI-TOF-MS ak GC-MS pwofil nan Artemisia èrbal yo te fèt pou idantifye fenolik, tankou flavon, flavonol, ak alkaloid flavonoid [7]. Yon lòt travay te fèt sou Pancratium maritimum ak analiz HPLC-DAD-ESI/MS te revele prezans flavonoid ki gen ladan flavonol kòm isorhamnetin ak pentoksid yo ak konjige hexoside tankou isorhamnetin di-hexoside [53].

Kòm yon konpoze ki pa gra, flavonol yo ka izole pa hexane. Lè sa a, yon sòlvan polè tankou etanòl ka itilize. Yon etid sou Limoniastrum guyonianum lè l sèvi avèk HPLC te montre prezans anpil fenolik, pami yo isorhamnetin -3-O-rutinoside [54].

Byen lwen ekstrè fenolik, konpoze fenolik yo jwenn tou nan lwil tankou lwil oliv [55]. Konpoze sa yo gen kapasite pou pwoteje lwil kont oksidasyon ak amelyore valè nitrisyonèl lwil la. Isorhamnetin, kòm yon konpoze fenolik, yo te detekte tou nan yon ekstrè lwil oliv ki soti nan grenn kimen nwa Tunisian (Nigella sativa L.) yo jwenn ak yon sòlvan vèt tankou 2-methyl tetrahydrofuran (MeTHF) kòm yon altènativ a petwòl oswa hexane. ki baze sou sòlvan pou ekstrè konpoze fenolik ki gen lwil oliv [10]. Prezans isorhamnetin te apwouve pa analiz HPLC. Analiz ki sèvi ak chromatografi likid ak detektè dyod Array (LC-DAD) te revele yon gwo kantite isorhamnetin ki varye ant 6.3 ak 6.6 (ug/g lwil oliv) apre ekstraksyon lwil oliv soti nan kimen nwa pa MeTHF ak hexane, respektivman. Anplis de sa, lè l sèvi avèk H nikleyè sonorite mayetik (HNMR) ak C nikleyè sonorite mayetik (CNMR), kèk glikozid flavonol tankou kaempferol -3-O-rutinoside (nicotiflorin) ak isorhamnetin -3- O-rutinoside (narsisism) yo te karakterize nan pati ayeryen nan Peucedanum aucheri Boiss kolekte nan vil Marivan, pwovens Kurdistan, Iran [56]. Metòd NMR la detekte pwopriyete sèten nwayo atomik nan konpoze an kominike avèk yon jaden mayetik. Pwopriyete sa a, ki se pwodwi sonorite mayetik nan yon sèten frekans, bay enfòmasyon sou estrikti a nan molekil la. Dezyèmman, yo chwazi modèl matematik pou evalye efikasite ekstraksyon flavonol, espesyalman pou konprann pi bon fason pou jwenn isorhamnetin -3-O-rutinoside [20]. Yo te fè yon analiz faktè miltivarye lè l sèvi avèk flè Calendula officinalis. Yo te analize modèl lineyè, kwadratik, kib plen, ak modèl kib espesyal. Final kib konplè a te youn ki pi apwopriye a, ki te pèmèt pi gwo efikasite nan ekstraksyon isorhamnetin-3-O-rutinoside pa 60 pousan. Pou etid sa a, yo te itilize anzim yo, Rapides Maxi Fruit ak Viscozyme anba kèk faktè enpòtan ki afekte aktivite anzim nan kondisyon CO2 superkritik tankou presyon, tanperati, pH, tan, ak solisyon akeuz etanòl. Finalman, yo te itilize metòd ekstraksyon likid superkritik pou ekstrè konpoze fenolik tankou flavonol. Sa gen anpil ane, yo te itilize pwosedi ekstraksyon likid superkritik sou jape Eucalyptus globulus la pou premye fwa, lè l sèvi avèk CO2 pi bon kalite ak modifye ak dlo, acetate etil, ak etanòl [57]. Otè yo te montre ke CO2 superkritik konbine avèk etanòl te kapab ekstrè kantite siyifikatif nan konpoze fenolik, ki gen ladan isorhamnetin. Quantification HPLC-MS detèmine kèk flavonol, tankou isorhamnetin-hexoside (0.26 gg-I nan eks-trakt) ak senp isorhamnetin (14.29 mg: gI nan ekstrè). Etanòl te itilize kòm yon ko-sòlvan. Kantifikasyon an te pote soti ak segondè-presyon likid chromatografi ekipe ak yon detektè fotodyode etalaj. Isorhamnetin 3-O-glucosyl-rhamnosyl-rhamnoside, isorhamnetin 3-O-glucosyl-rhamnosyl-pentoxide, izoramnetin 3-O-glucosyl-rhamnoside, ak izoramnetin 3-O-glucosyl -pentoksid yo te flavonol ki pi abondan ekstrè soti nan ekstrè supèkritik O. ficus-indica. Kòm mansyone anvan, segondè-presyon likid chromatografi oswa HPLC se yon metòd souvan itilize pou analize konpoze fenolik. Nan ji pòm ak ji pwa, yo te detekte isorhamnetin 3-O-glucoside. An reyalite, separasyon glikozid flavonol yo nan yon ekstrè pòm "Brettacher" pa HPLC ak espektrometri mas te revele prezans de fòm glikozid tankou isorhamnetin 3-O-glikoz ak izorhamnetin 3-O-galactoside [ 58].