Part3: Aktivite Antikansè nan Chalcones Natirèl ak Sentetik

Klike sou lyen an pou w aprann Pati 1:https://www.xjcistanche.com/news/part1-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977104.html

Klike sou lyen an pou w aprann Pati 2:https://www.xjcistanche.com/news/part2-anticancer-activity-of-natural-and-synt-54977563.html

Pou plis enfòmasyon, kontaktetina.xiang@wecistanche.com

4. Dérivés sentetik nan Chalcones ak Pwopriyete Antikansè

Aktivite kont kansènan chalcones natirèl yo te mennen nan ogmante enterè nan idantifye nouvo chalcones sentetik ak pwopriyete antikansè. Objektif pou sentèz nouvo chalcones biyolojik aktif yo se idantifikasyon konpoze ki gen pwopriyete siperyè fizikochimik ak byolojik. Pou jwenn chalcones ak pwopriyete antikansè siperyè, yo te itilize twa metòd modulation nan chalcones natirèl: (1) modulation nan de résidus aromat (aldehyde a ak acetophenone a) nan chalcones; (2) ranplasman nan rezidi aromat ak rezidi heteroaromatic; ak (3) jwenn ibrid pa konjigezon ak lòt molekil akantitumoralpwopriyete yo. Diferan substituants sou de résidus aromatiques chalcones, selon pozisyon yo, enfliyanse aantikansèkapasite pa entèfere ak diferan objektif byolojik [158]. Li konnen ke pwopriyete yo byolojik nan chalcones yo depann sou prezans ak kantite gwoup idroksid ak metoksid sou de subinite aromat yo. Pou egzanp, chalcones ak twa gwoup methoxy nan molekil la sou 3,4, ak 5 pozisyon nan asetofenon an anpeche aktivite transpò nan P-glycoprotein ak anpeche aparisyon nan rezistans nan terapi [155,159].

Klike la a pou aprann plis sou pwodwi yo

4.1.XN Acyl Dérivés

Kòmanse nan lide ke esterifikasyon nanflavonoidse yon fason yo modifye karaktè idrofob nan konpoze, yon seri de dérivés mono- ak diacetylated nan XN (konpoze 14-20, Tablo S1 ak S2) te sentèz pa Zolnierczyk et al. Aktivite antiproliferatif XN ak dérivés li yo te teste an vitro sou liy selil HT-29. Twa konpoze ki soti nan seri yo (konpoze 14-16) te montre biyoaktivite ki sanble ak XN ak kat konpoze teste (konpoze 17-20) te gen pi ba byoaktivite. Soti nan seri yo jwenn, pa gen okenn konpoze ki te gen pi wo aktivite pase XN [215].

Yon lòt seri de dérivés XN yo te jwenn pa sikliz gwoup prenyl la nan estrikti li yo. Kidonk, Poplonski et al te jwenn yon seri sis dérivés siklik chalcones (Tablo S1 ak S2, konpoze 21-26). Yo te evalye aktivite antiproliferatif konpoze yo jwenn sou twa liy selil imen (MCF-7, PC-3, ak HT-27). Pisans dérivés XN yo te evalye pa metòd SRB. Tout konpoze yo te jwenn yo te montre modere/ogmante byoaktivite, liy selil ki pi vilnerab yo se MCF -7. Konpoze 21 ak 23((E)-1-({5-idwoksi-7-metoksi{-2,2-dimetil-2H-kromèn-6- yl)-3-({4-idroksifenil)prop-2-en-1-yon ak (E)-1-({5-idroksi-7-metoksi -2,2-dimethylchroman-8-yl)-3-({4-hydroxy phenyl) prop-2-en-1-one)montre pi bon an aktivite sou liy PC-3, aksyon yo konparab ak aktivite estanda (cis-platinum) [216].

4.2. Chalcone Derioatioes ki genyen yon diaryl Etè Moiety

Wang et al. sentèz dérivés chalcone ak yon rezidi diaryl etè (Tablo S1 ak S2, konpoze 27-42) nan molekil la epi evalye aktivite antiproliferatif yo sou twa liy selil (MCF-7, HepG2, ak HCT116). Rezilta yo montre ke pi fò nan konpoze yo gen yon aktivite modere/bon, sou twa liy selil yo, ak yon IC50 ant 3.44 ±0.19 ak 8.89±0.42μM. Soti nan seri yo jwenn, konpoze ki ranplase ak 4-metoksi sou aldeid la (Tablo S1 ak S2, konpoze 28) se konpoze ki pi aktif (IC50=3.44±0.19, 4.64±0.23, and6.31±0.27uMon MCF-7, HepG2, ak HCT116, respektivman). Ranplasman 4-metoksi gwoup la ak 4-dialkylamino (Tablo S1 ak S2, konpoze 29) te lakòz yon diminisyon enpòtan nan inaktivite. Konpoze sa a se yon inibitè ki pisan nan polymerization tubulin, ak yon mekanis kolchisin ki tankou. Anplis de sa, 4-methoxychalcone (konpoze 28) gen pwopriyete antiproliferatif sou selil MCF-7 lè li ogmante pousantaj selil nan faz G2/M. Anplis de sa, chalcone a pwovoke apoptoz selil MCF-7, jan metòd Annexin V-FITC/PI detèmine. Etid Docking yo endike enèji lyezon -8.0 kcal/mol pou lye konpoze tubulin 28 la, nan pòch kote li adopte yon konfòmasyon ki gen fòm Y. 4-Gwoup methoxy ak trimethoxyphenyl nan konpoze yo fòme lyezon idrofob fò ak résidus Ala180, Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, Ala316, Val318, ak Ala354. Anplis de sa, gwoup fenil konpoze yo fòme yon kation-Entèraksyon ak rezidi Lys254 la. Anplis de sa, konpoze an fòme de lyezon idwojèn ak résidus Asn101 ak Ser178. Entèaksyon sa yo fasilite ancrage nan konpoze 28 nan sit la tubulin-obligatwa [150,217].

4.3. Chalcone Derioatioes ki genyen yon sulfonamid Moiety

, -Drivés enstore nan sulfonamide (Table S1 ak S2, konpoze 43-54) yo te jwenn ak fizikochimik karakterize pa Castano et al. Soti nan yon seri de konpoze, konpoze 43,44, 45, ak 50 te gen yon efè sitotoksik nan 10 μM. Tout molekil ibrid yo te aktif sou liy selil HTC-116 (-78.33-44.62 pousan )ak U251 (yon liy selil glioblastom,-4.20-35 .40 pousan). Konpoze 44 ak 50 yo te pi aktif nan pifò liy selil （IC50=0.57-12.4 μM pou konpoze 44 ak 1.56-40.1 uM pou konpoze 37). Chalcone 44 te gen pi bon aktivite sou liy selil leukemi K562（IC50=0.57 μM）. Konpoze an te genyen tou yon bon kapasite pou anpeche liy HCT-116 (IC50=1.36 uM, LOX IMVI liy melanom （IC50=1.28 μM）, ak MCF-7 （IC50 =1.30 μM） 【218】.

4.4. Bis-Chalcone Derioatioes

Konpoze ki gen de souinite chalcones nan molekil la rele bis-chalcones. Gen kèk bis-chalcones se ajan cytotoxik sou plizyè liy selil imen (A549, DU145, KB (yon liy selil keratin ki fòme timè), HeLa, ak KB-VN). Bis-kalkon ki gen yon rezidi bifenil nan molekil la aktif sou liy selil MCF-7, MDA-MB 231, HeLa, ak HEK-293 (ren anbriyon imen). Apati de lokal sa yo, yo te fè yon seri uit bis-chalcones (Tablo S1 ak S2, konpoze 55-62), ki gen aktivite antikansè yo te evalye sou liy selil MCF-7 ak Caco2 pa metòd MTT la. Tout konpoze ki soti nan seri a te gen aktivite siperyè cis-platinum sou liy selil yo teste yo. Bis-chalcone ranplase ak de gwoup fluoro nan pozisyon 2 ak 5 (konpoze 61) te gen pi bon valè IC50 sou liy selil MCF-7 (1.9 μM), ki endike yon aktivite apeprè twa fwa pi bon pase lòt konpoze yo. soti nan seri a. Chanjman mòfolojik detèmine sou selil MCF-7 nan 24 èdtan pa bis-chalcone a demontre yon diminisyon enpòtan nan nivo konfluans selil yo konpare ak lòt konpoze. Pou liy selil Caco2 yo, rezilta yo te sanble ak sa yo pou MCF-7. Anplis de sa, konpoze 61 ak 62 te gen pi gwo toksisite sou liy selil yo, ak konpoze 58 ak 59 te gen aktivite ki pi ba [140].

4.5. Chalcones ak Azòt nan Molekil la

Aminochalcones yo konnen yo gen gwo efè sitotoksik. Pa egzanp,2-amino chalcones ki gen yon rezidi methylenedioxy nan molekil la montre trè bon aktivite sou liy selil squamous cell carcinoma nasopharyngeal imen (KB-VIN). Anplis de sa, yon lòt etid endike ke 2- amino chalcones ki pa ranplasan sou aldeid la gen efè pro-apoptotik sou 20 makè apoptotik [219].

Starting from the fact that different substituted 2-amino chalcones show cytotoxic activity on different cell lines, such as KB (nasopharyngeal squamous cell carcinoma), MCF-7, A-549, and 1A9(ovarian cancer), and are inducers of apoptosis on HT-29 cells, a series of amino chalcone derivatives were obtained (Tables S1 and S2, compounds 63-80). The anticancer activity of the obtained compounds was evaluated on four cell lines(HT-29, LS180(an intestinal human colon adenocarcinoma cell line), LoVo(a colon cancer cell line), and LoVo/Dx by the SRB method. The standards used were cis-Platine and doxorubicin. Among compounds obtained, the best inhibitory capacity was exhibited by a compound with an unsubstituted aldehyde (compound 63). The activity of the compound on HT-29 cell lines was IC50=1.43 ug/mL, being 12 times higher than the activity of cis-platinum(IC50 = 16.73 ug/mL) and 4 times lower than the activity of doxorubicin (IC50=0.33 ug/mL). From the 4-amino chalcones (compounds 75-80), the unsubstituted compound on the aldehyde (compound75) had the best activity. Similarly, the activity of 3-amino chalcones （compounds 69-74）varied on the tested cell lines（IC50=1.60-2.13 μg/mL）. The potency of these compounds was superior to that of cis-platinum. In the case of the amino carboxylic derivatives (compounds 65, 71, and 77), the position of the amino group had a significant impact on the IC50 value. The activity varied in the following order:2-amino(compound65)>3amino (compound 71)>4-amino (konpoze 77). Li te tou obsève ke enkòporasyon an nan yon gwoup nitro nan pozisyon 4 nan aldehyde a (konpoze 66, 72, ak 78) te lakòz diminye inaktivite [220].

Yo te jwenn seri chalcones amine ak nitrohalcones yo nan lòd yo evalye sitotoksisite yo. Aktivite a te detèmine pa metòd MTT sou liy selil melanom yo. Konpare ak nitrohalcones, amino chalcones (Tablo S1 ak S2, konpoze 81-91) gen avantaj nan ogmante solubilite nan medya byolojik. Li te detèmine ke sibstitisyon nan chalcones ak yon gwoup amine se favorab, aktivite a nan konpoze sa yo te siperyè ak sa yo ki nan nitrohalcones. Valè IC50 yo te montre ke prezans yon gwoup amine sou aldehyde a te lakòz yon ogmantasyon nan sitotoksisite ak konpoze gwoup amine sou acetophenone a gen yon aktivite pi fèb. Pou egzanp, konpoze 87 (ki gwoup la amine sou rezidi aldehyde la) gen pi wo sitotoksisite pase konpoze 86 (nan ki gwoup la amino se sou rezidi acetophenone). Anplis de sa, kantite gwoup methoxy sou asetofenon la detèmine puisans inhibition konpoze sa yo. Done yo jwenn yo endike ke chalcones amine ranplase ak de oswa twa gwoup methoxy yo pi aktif. Nan ka chalcones ranplase ak yon gwoup amine nan pozisyon 3 nan aldehyde a (konpoze 87 ak 90), sitotoksisite a pi wo konpare ak konpoze amino-ranplase sou pozisyon 4 (konpoze 88 ak 89). Soti nan chalcones yo te jwenn, konpoze 87 (avèk yon gwoup amine sou pozisyon 3 nan asetofenon ak kat gwoup methoxy) te gen pi bon aktivite [221].

Wang et al. te jwenn yon seri chalcones amine (konpoze {{0}}, Tablo S1 ak S2) ki te evalye pou aktivite antikansè sou liy selil (HTC116 ak HepG2) pa metòd MTT la. Yo te jwenn tout konpoze yo gen yon kapasite sitotoksik bon/modere. Konpoze nitwojèn ki pa ranplase (konpoze 92) te gen pi bon aktivite (IC50=0.28 ± 0.06 pou HCT116 ak 0.19 ± 0.04 pou HepG2). Sibstitisyon amine a ak gwoup alkil (konpoze 93,94,96, ak 98) te lakòz yon diminisyon enpòtan nan aktivite antiproliferatif. Yo te obsève yon diminisyon enpòtan nan aktivite sou chalcone amino a ak de 4- (tèrbutil) résidus benzyl (konpoze 99). Rezilta yo jwenn nan evalyasyon an vitro nan kapasite anpèchman tubulin pou konpoze 92 endike ke sib molekilè li se tubulin, valè IC50 pou chalcone amine yo te 7.1 uM ak pou kolchisin yo te 9.0 μM. Li te tou obsève ke chalcone amino a (konpoze 92) te gen kapasite pou ogmante pwopòsyon selil yo nan faz G2 / M ak bloke sik selil la. Etid Docking pou konpoze 92 montre ke li mare nan sit la obligatwa nan kolchisin nan tubulin. Chalcone amino a adopte yon konfòmasyon "L ki gen fòm" nan pòch tubulin la. 4-Gwoup methoxynaphthyl nan chalcone amino a sitiye nan pòch idrofob la, yo te antoure pa résidus Cys241, Leu248, Ala250, Leu255, le318, ak Ala354, ak ki li fòme yon lyen idrofob fò [222].

Modifikasyon gwoup amine nan estrikti chalcone amine detèmine chak fwa yon ogmantasyon nan aktivite antikansè konpoze [223]. Apati de premis sa a, nou te fè yon etid literati sou aktivite antitumoral kèk chalcones heterocyclic ak nitwojèn nan molekil la (azoles).

4.5.1.Azoles

Azòl (imidazòl, oxazòl, pirazol, tetrazol, tiazòl, 1,2,3-triazòl, ak 1,2,4-triazòl, Figi 8)konstitye klas ki pi enpòtan nan etewosik nitwojèn. Azol yo se farmakofò enpòtan pou idantifikasyon nouvo ajan antikansè. Gen kèk dérivés azole (cicatrizing, carboxyamidotriazole, ak AZD8835) yo itilize klinikman oswa yo nan esè klinik pou tretman divès kalite kansè. Ibridizasyon chalcones ak azoles konsidere kòm yon fason enpòtan pou idantifye nouvo ajan antikansè [162].

4.5.2. Imidazol

Imidazol (Figi 8), yon eterosikl senk-atòm, gen yon polarite ogmante akòz prezans de atòm nitwojèn. Sistèm nan gen yon karaktè anfotè (li ka gen pwopriyete debaz oswa asid). Imidazol se konnen yo dwe prezan nan anpil konpoze byolojik aktif ak pwopriyete antikansè [224,225]. Diferan dérivés 2-benzimidazol ki ranplase yo aktif sou liy selil adenokansòm tete, kansòm epatoselilè imen, ak kansòm kolon imen [226].

4.6. Iidazol Chalcone Derioatices

Oskuei et al. te jwenn imidazolechalcones (Tablo S1 ak S2, konpoze 104-121) pou evalye kapasite yo pou anpeche tubulin. Aktivite antiproliferatif konpoze yo te evalye sou kat liy selil kansè diferan (A549, MCF-7, MCF-7/MX (yon liy selil kansè nan tete moun ki reziste mitoxantron), ak HepG2). Anpil konpoze nan seri yo jwenn te montre aktivite antiproliferatif mwayen/segondè nan konsantrasyon mikromolar. An jeneral, chalcones imidazol te gen pi gwo sitotoksisite sou liy selil A549 konpare ak lòt kalite selil yo analize. Konpoze an ranplase ak twa gwoup methoxy sou acetophenone a (Tablo S1 ak S2, konpoze 121) te gen aktivite ki pi bon, ki ka eksplike pa prezans nan yon subinite trimethoxyphenyl kòm yon pharmacophore enpòtan pou inibitè tubulin ki pisan (egzanp, combretastatin A4, Figi). 7). Sitotoksisite ogmante nan theimidazolechalcone ak yon rezidi trimethoxyphenyl (konpoze 121) te akòz entèraksyon li yo ak tubulin. Konpoze nan ki rezidi fenil la sou asetofenon an te ranplase pa yon rezidi naphthyl (konpoze 108, konpoze 117) te gen yon bon puisans. Sa a ka eksplike pa kapasite chalcones sa yo antre nan manbràn selilè akòz lipofili a ogmante. Konpoze sa yo gen entèraksyon favorab ak sit aktif nan tubulin. Aplikasyon metòd polymérisation tubulin te montre ke chalcones imidazol yo jwenn inibit, nan yon fason depandan konsantrasyon, polymerization tubulin nan yon fason ki sanble ak combretastatin A4. Anplis de sa, sitotoksisite nan konpoze ki pi aktif nan seri a te korelasyon ak blokaj nan sik selilè nan faz G2 / M ak endiksyon nan apoptoz selilè. Etid Docking te montre ke yon imidazolechalcone ak twa gwoup methoxy (konpoze 121) sou asetofenon an te gen pi bon kapasite pou mare nan sit la obligatwa kolchisin nan tubulin. Konpoze an gen de entèraksyon atravè lyezon idwojèn ak résidus katalitik aktif (Ser178 ak Ala316) ak yon entèraksyon kation-II ak Asn258. Lòt entèraksyon idrofob yo te obsève ant konpoze an ak résidus Glu183, Thr224, Lys254, Asn101, Val351, Lys352, ak Leu248. Yo te jwenn entèraksyon idrofob ak lyezon idwojèn ki fòme ant konpoze an ak tubulin ki responsab efè inhibition li yo [227].

4.6.1. Pirazol

Pyrazole (Figi 8) se yon eleman enpòtan nan eterosikl senk-manb nan molekil. De atòm nitwojèn yo nan pozisyon adjasan. Nan sa yo, youn se debaz ak youn se net. Yo te idantifye anpil metòd pou jwenn dérivés pirazol, ki se eleman enpòtan nan chimi medsin. Etid yo montre ke kèk dérivés pirazol gen pwopriyete antikansè. Pou egzanp, pirazol kòm yon pharmacophore pou konpoze antikansè tankou Ruxolitinib (kansè san), Axitinib (renkansè), ak Crizotinib (kansè nan poumon) [228-231].

4.6.2. Pyrazole Chalcone Dérivés

Yon seri nèf chalcones ak yon pirazol nan molekil la (Tablo S1 ak S2, kon-liv 122-130) yo te sentèz yo nan lòd yo evalye potansyèl antikansè yo. Yo te evalye sitotoksisite an vitro sou liy selil A549 lè l sèvi avèk metòd MTT la. Konpoze an ranplase ak yon rezidi trimethoxyphenyl sou acetophenone a (konpoze 124) te pi aktif la, potansyèl antikansè li yo te prezan nan konsantrasyon makromolekilè. Rezilta yo jwenn yo an akò ak done ki soti nan literati ki endike aktivite famasi nan pirazol ak yon rezidi trimethoxyphenyl nan molekil la (antikansè, ak-.

pwopriyete antiproliferatif, ak anti-tubulin). Pou konpoze yo jwenn yo, etid debakadè estime entèraksyon obligatwa ant Lys347, Lys356, ak Glu354. Rezilta yo endike prezans gwo entèraksyon obligatwa ant gwoup methoxy nan konpoze an ak yon rezidi trimethoxyphenyl sou asetofenon an ak atòm idwojèn nan Lys356, ant oksijèn karbonil la ak atòm idwojèn Lys356 ak LYS347, ak ant idwojèn ki soti nan benzopyrone ak atòm nan Lys4747 [232]. Hawash et al. jwenn molekil chalcone ibrid ak 1,{{10}}pirazol trisubstituted (Tablo S1, konpoze 131-172) ak yon etewosik. Byoaktivite dérivés yo te analize pou HCT116, epatoselilè (Hub7), ak liy selil MCF-7. An jeneral, konpoze ki te gen yon sousinite thienyl nan 3yèm pozisyon pirazol la (konpoze 131-138) te gen yon trè bon aktivite antiproliferatif. Konpoze ak gwoup metoksid nan pozisyon 3 ak 4 oswa 2 ak 5 nan fenil la sou chalcone a (konpoze 135,136,143,144,160, ak 170) te gen valè IC50 nan 0.4-3.4 uM sou Hub7, MCF,354 ak selil HCT116. Ranplasman rezidi thienyl la ak benzo [d][1,3]dioxo-5-yl (konpoze 139-150) te lakòz yon diminisyon enpòtan nan sitotoksisite [233].

4.6.3. Tetrazol

Tetrazol, yon doub eterosikl enstore ak senk atòm, gen kat atòm nitwojèn ak yon atòm kabòn. Sibstans biyolojik aktif ak tetrazole nan molekil la te ogmante byodisponibilite, ak ranplasman asid karboksilik la ak tetrazole lakòz yon ogmantasyon nan byodisponibilite ak yon rediksyon nan efè negatif. Tetrazole derive letrozol la itilize klinikman pou tretman kansè nan tete tamoksifèn-refractory [234].

Tetrazol Chalcone Dérivés

Monaem et al. te jwenn yon seri chalcones tetrazol (Tablo S1 ak S2, konpoze 173-179). Pou konpoze yo jwenn yo, yo te evalye sittotoksisite pa metòd MTT sou liy selil HCT116, PC3, ak MCF-7 ak sou Vero B (makak vèt Afriken yo).ren). Rezilta yo te konpare ak cisplatin ak 5-fluorouracil. Anpil nan konpoze yo jwenn yo te gen yon aktivite ki pi wo pase estanda yo sou liy selil HCT-116 ak PC-3. Siklizasyon chalcones nan pirazolin korespondan yo te lakòz yon diminisyon nan aktivite [235].

4.6.4. Tiazòl

Thiazole, yon heterocycle ki sòti nan thiosemicarbazide, prezan nan konpoze ki gen pwopriyete antiparazit, antifonjik ak antiproliferatif. Konpoze ak 1,3-triazol ranplase nan pozisyon 2 ak 4 yo se farmakofò pou ajan timè ki gen aktivite enpòtan. Dérivés thiazole gen pwopriyete antiproliferatif ki gen rapò ak anpèchman metaloproteaz, kèk kinaz, ak pwoteyin fanmi Bdl2 [236]. De eteroatom (azòt ak souf) gen pè elektwon ki gen kapasite pou fòme lyezon idwojèn ak résidus asid amine nan pwoteyin reseptè yo. Entèraksyon sa yo responsab aksyon apoptotik konpoze thiazole sou selil kansè yo. Heterocycle a se yon pharmacophore pou ajan antikanse tankou epothilones, ixabepilone, bleomicin, thiazofurine, dasatinib, ak kud773[237].

Thiazole Chalcone Dérivés

Farghali et al. jwenn chalcones thiazole (Tablo S1 ak S2, konpoze 173-178). Aktivite antiproliferatif konpoze yo jwenn yo te detèmine sou twa liy selil (HepG2, A549, ak MCF-7).Konpoze 178(3-(4-Methoxyphenyl)-1-({ {10}}methyl-2-(methylaminothiazol-4-yl)propen-2-en-1-one) te gen aktivite antikansè siperyè doxorubicin ak yon pakèt aktivite. Chalcone a gen IC50=1.56, 1.39, ak 1.97 μM sou liy HepG2, A549, ak MCF{-7, respektivman, valè yo se mwatye valè doxorubicin （IC50=3. 54,3.19, ak 4.39 μM, respektivman）. Soti nan sis chalcones thiazole yo, senk konpoze te montre trè bon sitotoksisite sou liy selil yo teste, ak konpoze an ranplase ak yon rezidi 2,4-chlorophenyl (konpoze 178) te gen yon nivo modere nan aktivite. Pou evalye selektivite ant timè ak selil nòmal yo, yo te teste twa chalcones ki gen trè bon potansyèl sitotoksik sou liy selil poumon ki pa kansè WI-38. Valè IC50 ki wo (93.44-137 .36 uM) endike cytotoxicity selektif nan selil poumon malfezan Yo te jwenn chalcone ki pi an sekirite ki ranplase ak 4-metoksifenil (konpoze 173). Chalcone sa a anpeche selil HepG2, A549, ak MCF-7 88.04,98.8, ak 69.72 fwa plis pase selil WI38. Dérivés a tou siyifikativman bloke sik selilè nan faz G2/M. Chalcone a ogmante kontni ADN nan faz G2/M pa 2.6 fwa ak diminye kantite ADN nan faz G0/G1 ak S konpare ak selil kontwòl yo. Anplis de sa, konpoze an te lakòz yon ogmantasyon 14.3-pliye nan pousantaj selil pre-G1 konpare ak gwoup kontwòl la, ki te endike yon wòl posib nan chalcone nan apoptoz. Kapasite apoptotik konpoze an te evalye pa metòd Annexin V-FITC. Pousantaj selil apoptotik ogmante anpil, sa ki endike kapasite konpoze an pou pwovoke apoptoz. Etid demaraj nan twa chalcones ki pi aktif yo montre ke yo mare nan ATP nan sit la CDK1 obligatwa, enèji yo obligatwa yo se -6.373, -5.857, ak 5.519. Konpoze yo mare nan menm fason an nan asid amine Leu83, lè yo fòme de lyezon idwojèn ant souf thiazole a ak ant 2-group aminometil ak Leu83. Anplis de sa, de chalcones gen kapasite pou fòme yon lòt kosyon idwojèn ak rezidi Glu81 nan anzim sib la nan nivo souf la sou thiazole la [238].

Suma et al jwenn ak fizikochimik ak byolojik karakterize dis chalcones ak yon rezidi thiazole-imidazopyridine nan molekil la (Tablo S1 ak S2, konpoze 179-188). Konpoze yo jwenn yo te teste sou kat liy selil (MCF-7, A549, DU-145 (yon liy selil kansè pwostat), ak MDA MB231 (yon liy selil kansè nan tete)). Metòd ki te teste aktivite antikansè a se te metòd MTT, e estanda yo te itilize se te etoposid. Konpoze ki pi aktif nan seri a te gen twa gwoup metoksi nan pozisyon 3, 4, ak 5 nan asetofenon (konpoze 180).IC5{{20}} valè konpoze 18{{24. }} pou MCF-7, A549,DU-145, ak MDA MB-231 te 0.18± {{30}}.094 μM, 0.66 ± 0.071 μM, 1.03± 0.45 μM, ak 0.065±0.082 μM, respektivman.

Konpoze ak yon gwoup methoxy sèl sou asetofenon (konpoze 182) te gen yon aktivite antikansè pi ba anpil. Soti nan etid SAR, li te obsève ke prezans nan twa gwoup methoxy (donatè elèktron) detèmine yon ogmantasyon siyifikatif nan byoaktivite nan ka a nan dérivés thiazole-imidazopyridine. Etid Docking yo te fèt sou twa sib potansyèl: pwoteyin kinas CLK1 (5X81), EGFR (2J5F), ak tubulin (1SAO). Nòt yo jwenn yo endike yon korelasyon ant aktivite konpoze ak aksyon yo sou CLK1 [239].

4.6.5.Triazol

Triazol se yon konpoze òganik penta-atomik heterocyclic ki gen twa atòm nitwojèn ak de atòm kabòn. Li prezan nan de fòm izomer, 1,2,3-triazol ak 1,2,4-triazol [240]. Eterosikl la se yon farmakofò enpòtan pou molekil ki gen pwopriyete antikansè, anti-VIH, anti-enflamatwa ak antituberkuloz. Konpoze 1,2,3-Triazol la se yon eleman debaz nan chimi medsin paske li gen kapasite pou fòme lyezon idwojèn ak sib byolojik enpòtan [241]. Konpoze 1,2,4-triazol la tou enfliyanse lipofili, polarite, ak kapasite molekil yo pou fòme lyezon idwojèn [242].

Triazole Chalcone Dérivés

Etid ki soti nan literati montre ke molekil ibrid 1,2,3-triazole-chalcone gen aktivite antikansè re-makab sou liy selil SK-N-SH (IC50=1.52 uM) lè yo pwovoke apoptoz [243] . Ibridizasyon bag 1,2,4-triazòl ak yon chalcone te lakòz tou siyifikatif anpèchman kwasans selil kansè yo ak pwovoke apoptoz selil A549 ki depann de aktivite caspase 3 ak yon IC50=4.4 μM（konpoze 189） konpare ak IC-platin a 50=15.3 μM【244】. Gurrapu et al. te fè sentèz 1,2,3-triazole chalcones （Tablo S1 ak S2, konpoze 190-198) ak sitotoksisite yo te detèmine eksperimantal ak nan silico. Liy selil kansè yo te detèmine sitotoksisite yo se MCF-7, HeLa, ak MDA MB231, epi metòd yo itilize se MTT. Soti nan nèf konpoze yo teste, derive triyazòl la ak klò nan pozisyon meta substituent ki tache ak triazòl la ak de gwoup methoxy sou acetophenone a (konpoze 196) te montre aktivite ki pi bon sou tout liy teste yo (eg, IC5 0 pou MCF-7=1.27 μM ak 0.02 μM nan 24 ak 48 h, respektivman）, rezilta yo jwenn pou konpoze sa a yo konparab ak sa yo nan cis-platin. Yo te obsève yon diminisyon nan selil solid lè yo ogmante konsantrasyon an. Rezilta aplikasyon metòd viabilite selil la te montre ke chalcones triazol gen bon byodisponibilite oral. Te sanble ak dwòg detèmine pa kantite wotasyon obligasyon gratis ak règ Lipinski, Veber, Eagan, ak Mugge. Tout konpoze ki soti nan seri a te gen bon pwofil pharmacokinetic ak satisfè kritè yo pou dwòg. Seri ki gen ladann farmakofò ki gen yon nwayo triazol ki mare ak yon rezidi -OCH2-. Konpoze ki gen gwoup donatè elèktron, an patikilye, molekil ranplase ak klò nan pozisyon meta nan bag triazol ak de gwoup metoksid nan pozisyon meta ak para nan acetophenone (konpoze 150), ak klò nan pozisyon meta substituent a sou triazol la ak yon idroksi. gwoup nan pozisyon meta nan chalcone (konpoze 194), oswa methyl nan pozisyon meta nan substituent a tache ak triazol ak ak de résidus methoxy (konpoze 193) yo te ajan ki pi aktif cytotoxik nan seri a. Yo te detèmine yon mòd obligatwa posib pou konpoze yo jwenn pou EGFR kinaz. Molekil te gen yon seri ant -8.102 ak -6.008 kcal/mol ak valè enèji lyezon ant -83.05 ak 43.696 kcal/mol. Konpoze ak klò nan pozisyon meta substituent tache ak triazol ak yon gwoup idroksi nan pozisyon meta chalcone (konpoze 198) te montre pi gwo nòt (-8.102 ak -83.05 kcal/mol). Konpoze sa a fòme yon entèraksyon kosyon idwojèn ak Asp800, fò I-II entèraksyon ak Phe856 ak Phe997, ak yon entèraksyon II-cation ak Lys745. Pou tout konpoze ki soti nan seri a, fenil la tache ak triazol la fòme entèraksyon II-II ak Phe856. Gwoup idwoksi fenolik la fòme entèraksyon atravè lyezon idwojèn ak asid amine Asp800 [245].

5. Konklizyon

Kansèse yon maladi deklanche pa anpil mekanis e li se yon gwo pwoblèm sante piblik. Chalcones se précurseurs de tout lòt flavonoïdes ak pou anpil lòt heterocyclic konpoze. Avantaj ki genyen nan konpoze sa yo gen rapò ak anpil pwopriyete byolojik yo, mank de efè negatif yo, posibilite pou jwenn yo fasil, ak posibilite pou fòme anpil konpoze byolojik aktif pa modulation estrikti debaz yo. Anplis de sa, chalcones se yon pwen depa pou idantifikasyon nouvo konpoze antikansè. Chalcones natirèl ak sentetik gen pwopriyete antitumoral nan vivo ak nan vitro epi yo tou aktif nan kansè ki reziste dwòg.

Yon mekanis enpòtan nan aktivite a antiproliferative nan chalcones se anpèchman nan tubulin ak entèferans nan konpoze sa yo ak asanble a nan mikrotubul. Ranplasman chalcones ak twa gwoup methoxy favorab pou aktivite anti-tubulin yo, paske konpoze sa yo gen yon estrikti ki sanble ak A4 combretastatin. Ibridizasyon chalcones ak pharmacophores antikanse favorab pou aktivite yo. Pou egzanp, entwodiksyon de yon azol nan yon molekil nan konpoze sa yo te mennen nan yon ogmantasyon siyifikatif nan pwopriyete byolojik yo. Reyalite sa a ka korelasyon ak obligatwa nan konpoze sa yo ak chanjman favorab nan paramèt lipofil.

Referans

1. Yang, L.; Shi, P.; Zhao, G.; Xu, J.; Peng, W.; Zhang, J.; Zhang, G.; Wang, X.; Dong, Z.; Chen, F.; et al. Vize chemen selil souch kansè yo pou terapi kansè. Transduct siyal. Sib. La. 2020, 5, 1–35. [CrossRef]

2. Pèrsi, E.; Duran-Frigola, M.; Damaghi, M.; Roush, W.; Aloy, P.; Cleveland, J.; Gillies, R. Ruppin, E. Analiz sistèm nan frajilite pH intraselilè pou terapi kansè. Nat. Komin. 2018, 9, 2997. [CrossRef]

3. Vasan, N.; Baselga, J.; Hyman, D. Yon View sou rezistans dwòg nan kansè. Nature 2019, 575, 299–309. [CrossRef] [PubMed]

4. Cheng, Y.; Li, C.; Wang, M.; Ma, X.; Mo, F.; Yang, S.; Han, J.; Wei, X. Vize regilatè epigenetik pou terapi kansè: Mekanis ak pwogrè nan esè klinik. Transduct siyal. Sib. La. 2019, 4, 62. [CrossRef]

5. Lu, Y.; Chan, YT; Tan, HY; Li, S.; Wang, N.; Feng, Y. Règleman epigenetik nan kansè imen: Wòl potansyèl epi-dwòg nan terapi kansè. Mol. Kansè 2020, 19, 79. [CrossRef] [PubMed]

6. Manman, S.; Witz, I. Yon istwa nan eksplore kansè nan yon kontèks. Nat. Rev. Kansè 2018, 18, 359–376. [CrossRef]

7. Zam, SY; Lee, SWL; Sieow, JL; Wong, SC Vize selil iminitè pou terapi kansè. Redox Biol. 2019, 25, 101174. [CrossRef] 8. Leone, R.; Powell, J. Metabolism nan selil iminitè nan kansè. Nat. Rev. Cancer 2020, 20, 516–531. [CrossRef]

9. Fares, J.; Fares, M.; Khachfe, H.; Salhab, H.; Fares, Y. Prensip molekilè nan metastaz: Yon karakteristik kansè revize. Transduct siyal. Sib. La. 2020, 5, 28. [CrossRef] [PubMed]

10. Lieu, E.; Nguyen, T.; Rhyne, S.; Kim, J. Asid amine nan kansè. Eksp. Mol. Med. 2020, 52, 15–30. [CrossRef]

11. Murata, M. Enflamasyon ak kansè. Anviwònman. Sante Prev. Med. 2018, 23, 50. [CrossRef]

12. Zhang, S.; Li, T.; Zhang, L.; Wang, X.; Dong, H.; Li, L.; Fu, D.; Li, Y.; Zi, X.; Liu, HM; et al. Yon nouvo dérivé chalcone S17 pwovoke apoptoz atravè ROS depandan DR5 moute-règleman nan selil kansè nan gastric. Sci. Rep. 2017, 7, 9873. [CrossRef] [PubMed]

13. Seo, JH; Choi, HW; Oh, HN; Lee, MH; Kim, E.; Yoon, G.; Cho, SS; Park, SM; Cho, YS; Chae, JI; et al. Licochalcone D dirèkteman vize JAK2 pou pwovoke apoptoz nan kansè selil squamous nan bouch moun. J. Selil. Fizyol. 2019, 234, 1780–1793. [CrossRef] [PubMed]

14. Yun, CW; Kim, HJ; Lim, JH; Lee, SH Pwoteyin Chòk Chalè: Ajan Devlopman Kansè ak Objektif Terapetik nan Terapi Anti-Kansè. Cells 2020, 9, 60. [CrossRef] [PubMed]

15. Brown, M.; Recht, L.; Strober, S. Pwomès la nan vize makrofaj nan terapi kansè. Clin. Kansè Res. 2017, 23, 3241–3251. [CrossRef] [PubMed]

16. Karmakar, U.; Arai, M.; Koyano, T.; Kowithayakorn, T.; Ishibashi, M. Boesenberols IK, nouvo isopimarane diterpenes soti nan Boesenbergia pandurata ak TRAIL-rezistans simonte aktivite. Tetrahedron Lett. 2017, 58, 3838–3841. [CrossRef]

17. Hao, Y.; Zhang, C.; Solèy, Y.; Xu, H. Licochalcone A inibit pwopagasyon selilè, migrasyon, ak envazyon atravè reglemante chemen siyal PI3K/AKT nan kansè selil squamous oral. OncoTargets Ther. 2019, 12, 4427–4435. [CrossRef]

18. Kocyigit, UM; Budak, Y.; Gürdere, MB; Ertürk, F.; Yencilek, B.; Taslimi, P.; Gülçin, I.; Ceylon, M. Sentèz dérivés chalcone-imide ak ankèt sou aktivite antikansè ak antimikwòb yo, anidraz kabonik ak pwofil anpèchman anzim acetylcholinesterase. Arch. Fizyol. Byochim. 2018, 124, 61–68. [CrossRef] 19. Thakkar, S.; Sharma, D.; Kalia, K.; Takada, R. Mikwo anviwònman timè vize nanoterapi pou terapi kansè ak dyagnostik: Yon revizyon. Acta Biomater. 2020, 101, 43–68. [CrossRef]

20. Yan, X.; Qi, M.; Li, P.; Zhan, Y.; Shao, H. Apigenin nan terapi kansè: efè anti-kansè ak mekanis aksyon. Selil Biosci. 2017, 7, 50. [CrossRef]