Mekanis patojèn nan -synuclein nan yon modèl HiPSC nan maladi Parkinson la

Résumé

-synuclein se yon jwè de pli zan pli enpòtan nan patoloji nan yon varyete de kondisyon neurodegenerative. Maladi Parkinson la (PD) se yon maladi neurodegenerative ki afekte sitou newòn dopaminèjik (DA) nan sibstans nwa nan sèvo a. Tipik nan patoloji PD se jwenn nan agrégation pwoteyin ki rele 'kò Lewy' nan rejyon yo nan sèvo ki afekte yo. -synuclein enplike nan anpil eta maladi tankou demans ak kò Lewy (DLB) ak maladi alzayme a. Sepandan, PD se synucleinopathy ki pi komen epi li kontinye yon konsantre enpòtan nan rechèch PD an tèm de patoloji kò -synuclein Lewy. Mitasyon nan plizyè jèn yo asosye ak devlopman PD ki gen ladan SNCA, ki kode -synuclein. Yon varyete de sistèm modèl yo te anplwaye pou etidye fizyoloji -synuclein ak fizyoloji nan yon tantativ pou gen rapò pi byen ak patoloji PD. Modèl sa yo gen ladan sistèm selilè ak bèt k ap eksplore teknoloji transjenik, ekspresyon vektè viral, apwòch knockdown, ak modèl yo etidye potansyèl efè pwoteyin prion ki tankou -synuclein. Revizyon aktyèl la konsantre sou modèl selil souch pluripotent imen (iPSC) ak yon konsantre espesifik sou mitasyon oswa miltiplikasyon jèn SNCA. iPSC yo se yon teknoloji k ap evolye rapidman ak gwo pwomès nan etid fizyoloji nòmal ak modèl maladi an vitro. Kapasite nan kenbe background jenetik yon pasyan ak replike fenotip selil ki sanble fè iPSC yo yon zouti pwisan nan etid la nan maladi newolojik. Revizyon sa a konsantre sou konesans aktyèl la sou fonksyon fizyolojik -synuclein ak wòl li nan patojèn PD ki baze sou modèl iPSC imen.

Mo kle

-sinuklein patojèn; modèl hiPSC; maladi Parkinson la; Maladi newodejeneratif;Cistanche benefis.

Klike la a pou achteSipleman Cistanche

Entwodiksyon

Maladi newodejeneratif yo se yon gwoup maladi pwogresif ki karakterize pa lanmò selil newòn, eksepte kondisyon prensipalman ki gen rapò ak iskemi, enfeksyon, oswa malfezans [1]. Kondisyon newodegenerative yo se maladi ki pi komen ki gen rapò ak laj nan imen, vin de pli zan pli répandus ak afekte dè milyon de moun atravè lemond. Malgre gwo efò rechèch syantifik ak klinik, terapi efikas toujou manke. Kidonk, li enpòtan anpil pou konble twou vid ki genyen nan konpreyansyon nou sou pwosesis fizyolojik ak patolojik ki kache nan neurodegeneration pou fasilite devlopman estrateji tretman vize ak efikas. Nan 25 dènye ane yo, yo te idantifye anpil mekanis selilè ak molekilè ki asosye ak koripsyon newòn, ki pi enpòtan nan mitan sa yo se depozisyon total pwoteyin [2], mitasyon ADN mitokondriyo [3], ak estrès oksidatif [4]. Fòmasyon total anòmal nan pwoteyin fizyolojik te resevwa gwo enterè epi yo idantifye kòm yon mak prensipal pou anpil maladi neurodegenerative, ki kounye a gwoupe nan sa yo rele proteinopati [5]. Proteinopati neurodegenerative reprezante yon gwoup maladi ki defini pa agrégation, depozisyon, ak/oswa akimilasyon yon pwoteyin nòmal ki pa apwopriye ki gen yon fonksyon fizyolojik nòmal. Pwoteinopati yo klase dapre pwoteyin prensipal yo jwenn nan depo sa yo, kidonk, tauopathies gen ladan sitou τ pwoteyin, ak TDP-43 proteinopati gen TDP-43 [6]. -synuclein se yon manm kle nan gwoup sa a nan pwoteyin ki enplike nan maladi neurodegenerative.

-synuclein te montre pou jwe yon wòl kle nan patoloji yon varyete neurodegenerative kondisyon, gwoupe kòm synukleinopathies. -synuclein se kode pa jèn SNCA ki jwenn sou kwomozòm 4 (4q21.3-22) ak mitasyon nan jèn sa a montre yon modèl otozomal dominan nan eritaj. Yo te montre mitasyon nan jèn sa a lakòz akimilasyon -synuclein ak agrégation ki prezante nan plizyè kalite kondisyon neurodegenerative [7-9]. Maladi byen koni tankou maladi Parkinson (PD), demans ak kò Lewy (DLB), ak atrofi sistèm miltip (MSA) yo te kaptire nan gwoup sa a, osi byen ke patoloji mwens komen tankou distwofi neroaxonal, echèk otonòm pi (PAF) oswa twoub konpòtman dòmi REM [10].

Kounye a, gen yon gwo spectre de sistèm modèl ki disponib pou ede nan etid la nan sinukleinopati. Modèl bèt bay bonjan enfòmasyon sou chanjman konpòtman ki asosye ak chanjman newòn yo, men diferans espès yo kreye yon baryè pou jwenn fenotip moun ki ka tradui maladi espesifik. Modèl selilè yo gen avantaj ki pèmèt patoloji a devlope rapidman, yo pri-efikas, epi yo ka pi fasil jenetikman manipile, pran enterè, espesyalman nan syans molekilè ak selilè. Nan 14 dènye ane yo, aparisyon teknoloji selil souch pluripotent (iPSC) te avanse anpil konpreyansyon nou sou mekanis molekilè pasyan espesifik nan maladi, osi byen ke devlopman nan potansyèl nouvo terapetik ak tès depistaj dwòg. Teknoloji sa a baze sou kapasite pou repwograme fibroblast pasyan espesifik maladi a pa fòse ekspresyon faktè transkripsyon espesifik (pi souvan, Oct4, Sox2, cMyc, ak Klf4), sa ki lakòz yon eta pluripotent. Apre sa, selil pluripotent sa yo diferansye an espesifik selil matirite somatik ki enterese [11]. Kalite apwòch sa a souvan ke yo rekonèt kòm modèl 'maladi nan yon plat' [12] (Figi 1). Metodoloji sa a gen avantaj nan kenbe background jenetik konplè pasyan an epi li pèmèt enpak sèten mitasyon kle sou fizyoloji yo dwe etidye, sa ki pèmèt karakterizasyon nan fenotip kle ki baze sou mitasyon selilè nan maladi konplèks tankou PD [13].

Newòn dopaminèjik (DA) yo se kalite selil prensipal yo itilize pou etidye neurodegeneration nan PD lè l sèvi avèk plizyè pwotokòl diferan. Pifò pwotokòl enplike ekspresyon fòse nan LMX1A, ki kode yon faktè transcription kritik pou idantite midbrain ventral, pran yon apwòch anpèchman doub-SMAD. Pwosesis sa a baze sou itilizasyon konpoze Noggin ak SB431542 ki aji kòm inibitè nan fanmi pwoteyin siyal transducer SMAD (yon akwonim ki soti nan fizyon jèn Caenorhabditis elegans SMA ak Drosophila MAD, Manman kont decapentaplejik), ki se regilatè kle yo. kwasans selil [14-16]. Plis dènyèman, diferansyasyon ka dirije pa twòp ekspresyon fòse faktè ASCL1, NURR1, ak LMX1A [17]. Repwograme selil pasyan PD ak diferansyasyon nan newòn DA yo te revize anpil lòt kote [18,19].

Rekonèt enfòmasyon ki gen anpil valè ke modèl iPSC yo ofri ak enpòtans ki genyen nan -synuclein nan neurodegeneration, revizyon sa a pral konsantre sou konesans ki genyen nan etidye mitasyon SNCA nan sistèm modèl iPSC, eksplore agrégation -synuclein ak toksisite. Nan kontèks sa a, kèk kesyon enpòtan yo pral diskite: èske mitasyon nan jèn SNCA a sèl instigateur nan agrégation -synuclein? Ki efè patojèn mitasyon SNCA yo diferan de agregasyon -synuclein?

-synuclein: estrikti ak fonksyon nòmal fizyolojik

Dapre literati ki egziste deja a, -synuclein se yon pwoteyin 14-kDa, ki te eksprime toupatou nan tèminal presinaptik nan sèvo a, sitou nan newòn eksitasyon, premye rapòte an 1988 [20]. Estrikti natif natal nan yon pwoteyin -synuclein se toujou yon sous deba men yo konsidere kòm yon pwoteyin natif natal nan kondisyon fizyolojik nòmal [21,22]. Kidonk estrikti li ka varye selon chanjman nan anviwònman lokal la [23], kote li ka kominike avèk lipid [24] oswa metal [25]. Chanjman nan estrikti -synuclein yo panse yo gen rapò ak misfolding patolojik li yo ak agrégasyon souvan wè nan synucleinopathies [26]. Pou egzanp, yo te wè fòmasyon nan oligomè -synuclein pwovoke pa mitasyon tankou E35K ak E57K afekte pèmeyabilite ak entegrite manbràn selilè a ankouraje lanmò nan selil la [27]. Pandan ke anpil faktè ka kontribye nan pwodiksyon aberan -synuclein ak agrégation, youn nan kontribitè prensipal yo se mitasyon nan jèn SNCA ki kode -synuclein ak jèn sa a se te premye mitasyon ki te rapòte nan PD otosomal-dominan [28] ak asosyasyon pita ak DLB [28]. 8]. Fonksyon fizyolojik egzak -synuclein toujou enkoni men yo idantifye divès wòl ki asosye ak fonksyon sinaptik. Fonksyon sa yo enkli gwoupman vesik, resiklaj, ak antretyen pisin rezèv vesik sinaptik [29,30]. Anplis de sa, -synuclein yo te montre ankouraje fòmasyon konplèks SNARE ki amelyore lage nerotransmeteur [31]. Anplis de sa, li patisipe tou nan règleman trafik entraselilè atravè entèraksyon ak plizyè manm nan fanmi Rab GTPase [32], osi byen ke ak nikleyasyon mikrotubule ak vitès kwasans [33]. Lòt etid ki baze sou done ki soti nan sèvo PD montre ke -synuclein kapab tou kontwole nivo dopamine lè yo afekte aktivite DAT [34]. Ogmantasyon nivo dopamine ka mennen nan domaj selil kòm yon konsekans estrès oksidatif [35]. Plis dènyèman, -synuclein yo te montre yo anpeche fosfolipas D (PLD) ki responsab pou konvèsyon fosfatidilkolin nan asid fosfatid, modil pwosesis newòn tankou kwasans, diferansyasyon, ak liberasyon nerotransmeteur ak DA neurodegeneration [36,37]. -synuclein te rapòte tou pou jwe yon wòl nan neuroinflammation pa kòmanse yon repons iminitè. Ekstraselilè -synuclein ka deklanche aktivasyon ak pwopagasyon selil iminitè yo, sekresyon cytokine, ak fagositoz [38,39].

-synuclein fenotip nan SNCA-mutasyon iPSC-derive modèl

iPSC yo ofri plizyè avantaj sou lòt sistèm modèl yo, ak yon rezèv san limit nan selil fenotip ki gen orijin imen ki enpòtan klinikman pandan y ap kenbe karakteristik orijinal pasyan an genomik, ki gen ladan mitasyon jèn oswa anomali kwomozòm. Variant prensipal SNCA ki asosye ak PD jenetik ki gen ladan triplikasyon/duplikasyon [40] ak mitasyon pwen missense tankou A53T [41], A30T [42], oswa E46K [9] yo te modle nan iPSCs. Akòz gwo prévalence de triplications oswa A53T SNCA mitasyon nan pasyan PD, vas majorite de modèl iPSC jiska dat yo konsantre sou de kalite mitasyon sa yo, ak fenotip karakteristik yo rezime nan Figi 2.

Modèl iPSC nan triplikasyon SNCA

Miltiplikasyon jèn SNCA asosye ak yon laj ki pi piti nan aparisyon PD ak ogmante severite sentòm yo. Triplikasyon SNCA rezilta nan jenerasyon an nan kopi siplemantè nan jèn SNCA a ak ekspresyon de sovaj -synuclein ki mennen nan fòmasyon nan total toksik ak gwo domaj newòn [43], sijere yon efè dòz-depandan nan -synuclein nan kozasyon maladi. Pòtè triplicasyon SNCA yo prezante ak yon fenotip ki pi grav epi yo montre yon pwogresyon maladi pi rapid pase transpòtè duplication epi nan anpil ka yo montre lòt karakteristik motè [44]. Egzamen neropatolojik nan sèvo pasyan PD ak triplication SNCA montre koripsyon grav nan substantia nigra a, pèt newòn remakab ak vakyolasyon nan cortical tanporèl la, osi byen ke akimilasyon kò Lewy toupatou [45]. Patoloji sa a reflete nan newòn DA ki sòti nan iPSC ak triplikasyon SNCA, ki montre nivo mRNA ogmante -synuclein, sa ki lakòz nivo ekspresyon pwoteyin anòmal ak ki wo [46]. Anplis de sa, newòn ki sòti nan iPSC ki genyen mitasyon sa a montre pi wo nivo fosforilasyon -synuclein, yon bagay ki souvan jwenn nan sèvo PD [47], osi byen ke ogmantasyon nòmal nan total -synuclein ak kò Lewy [9,48].

Modèl iPSC yo kounye a tou kòmanse bay plis enfòmasyon sou chemen molekilè ki kache ak triplicasyon SNCA. Endoplasmic reticulum (ER) estrès ak aktivasyon an nan repons lan pwoteyin depliye (UPR) yo jwenn yo dwe aktive nan newòn iPSC ki sòti nan ebèje SNCA triplication [49]. Sa a montre wòl enpòtan ER a jwe nan eliminasyon total pwoteyin aberan nan selil la ki mennen nan estrès ER ak yon UPR ki asosye lè kapasite ER depase.

Pwosesis newòn nòmal yo afekte pa triplikasyon SNCA ak modèl iPSC te demontre ke diferansyasyon newòn ak spirasyon yo chanje pa triplikasyon SNCA. Triplikasyon SNCA Newòn ki sòti nan iPSC yo pa kapab jenere yon rezo newòn konplèks tipik, kenbe kapasite proliferasyon yo epi montre chanjman sibtil nan kapasite diferansyasyon. Chanjman sa yo plis sipòte pa rediksyon enpòtan yo obsève nan jèn ki gen rapò ak diferansyasyon tankou DLK, GABABR2, ak NURR1, ak yon diminisyon nan longè outgrowth neurite [46,47]. Done sa yo montre yon pèt nan kapasite rejeneratif ki ka ogmante pèt newòn nan pasyan PD.

Malgre ke -synuclein se sitou lokalize nan tèminal nè presinaptik, yo jwenn yon ti fraksyon tou nan nwayo selil yo. Newòn iPSC ak triplikasyon SNCA montre chanjman nan estrikti genòm, sa ki lakòz domaj ADN [50]. Newòn ki sòti nan iPSC sa yo eksprime fenotip aje aberan kòm plis evidans ekspresyon an diminye nan makè heterochromatin ak montre yon anvlòp nikleyè nòmal [48], osi byen ke afekte entegrite genomic pwovoke kraze ADN ak lanmò selil [50].

Malfonksyònman mitokondriyo se yon karakteristik komen nan pèt newòn epi li se òganèl prensipal ki afekte nan patoloji -synuclein. Nan liy ak sa a, li komen pou jwenn andikap mitokondriyo nan newòn triplicasyon SNCA ki sòti nan iPSC [51]. Defisyans mitokondriyo manifeste kòm chanjman nan metabolis enèji kòm yon rezilta dezòd nan pwosesis esansyèl tankou kapasite respiratwa ak pwodiksyon ATP [52]. Lè SNCA triplication iPSC ki sòti newòn yo ekspoze a konsantrasyon ba nan ferritin ionofò kalsyòm oswa ROS lazè-induit, yo gen yon pi gwo sansibilite nan fòmasyon pèmeyabilite tranzisyon poros (PTPs) lè yo konpare ak newòn kontwòl [53]. Plizyè etid tou demontre ke mitasyon SNCA yo te ogmante sansiblite fondamantal nan estrès oksidatif toksin-induit ki ka agrave pa entèraksyon metal ion [54]. Ekspozisyon newòn SNCA-triplication iPSC ki sòti nan toksin tankou 6OHDA lakòz ogmante lanmò selil ak kaspas -3 aktivasyon [47] ak yon ogmantasyon nan otofagosòm [46]. Rezilta sa yo plis sipòte pa nivo elve makè estrès oksidatif tankou DNAJA1, HMOX2, UCHL1, ak HSPB1, ki enplike nan pwoteksyon selil la kont domaj oksidatif, ak MAOA, ki se yon sous estrès oksidatif lè twòp eksprime nan newòn sa yo. 55].

Grenn Cistanche

Modèl iPSC nan mitasyon SNCA-A53T

Newòn ki sòti nan iPSC ak mitasyon A53T montre yon pi gwo tandans pou pwodwi -synuclein oligomè ak total an konparezon ak newòn kontwòl. Sa a kat byen ak sa yo obsève nan sèvo imen an nan pasyan ki pote menm mitasyon an [41,56]. Mitasyon missense SNCA-A53T te premye idantifye e se mitasyon ki pi komen nan pasyan PD [28]. Mitasyon A53T la asosye avèk yon laj ki te kòmanse apeprè 10-ans anvan konpare ak lòt mitasyon pwen missense [44]. Mitasyon A53T estabilize pwoteyin -synuclein nan fèy papye yo, ki mennen nan yon vitès pi rapid nan fòmasyon fibril kòm yon pwogrè toksik nan fonksyon, kontribye nan kòmansman bonè nan PD familyal [26,57]. Newòn ki sòti nan iPSC yo montre tou dysregulation nan pwodiksyon pwoteyin ak mRNA ki gen rapò ak transkripsyon akòz entèraksyon A53T mitasyon -synuclein ak faktè transkripsyon esansyèl, ribonukleoprotein ak pwoteyin ribosomal, ki baze sou rapò analiz jenom-lajè [58]. Sepandan, yon lòt etid te montre yon diminisyon nan rapò tetramers/monomers nan SNCA-A53T iPSC-derive newòn konpare ak kontwòl sijere ke konformasyon sèten tankou tetramers ka estabilize pwoteyin lan ak anpeche efè toksik yo obsève ak kèk oligomèr [59].

Jan nou te rapòte pou triplicasyon SNCA nan newòn ki sòti nan iPSC, sistèm UPR la tou deranje nan newòn ki sòti nan SNCA-A53T iPSC. Sa a asosye ak yon rediksyon nan ekspresyon faktè IRE a, ki se yon eleman esansyèl nan pwosesis sa a [60]. Chemen ki gen rapò ak estrès lizozomal tou perturbe nan A53T mitasyon newòn ki sòti nan iPSC, kote -synuclein mare ak dezaktive ykt6, sa ki lakòz agrégation pwoteyin ki ka toksik nan newòn [61].

Menm jan ak modèl neurit distrofik yo obsève nan newòn triplikasyon SNCA, sa a se ka a tou nan newòn ki sòti nan SNCA-A53T iPSC [56]. Varikozite anfle ak gwo enklizyon spheroid, ki gen rapò ak koripsyon neurit bonè yo prezan nan newòn SNCA-A53T iPSC ki sòti. Chanjman sa yo mennen nan dezòd nan fòmasyon nan rezo newòn ak siyifikativman diminye kontak sinaptik [62]. Aktivite sinaptik nan newòn ki sòti nan SNCA-A53T iPSC konpwomèt ak règleman desann nan pwoteyin enpòtan adezyon selil pre- ak postsynaptic yo obsève [62]. Anplis, andikap nan pwosesis sa yo mennen nan chanjman nan aktivite sinaptik ak yon pi gwo anplitid vle di sou yon pi gwo kantite espontane Ca2 plis transient [56].

Nan newòn SNCA-A53T, pwosesis transpò mitokondriyo anterograd la deranje ki sanble gen rapò ak nitrasyon mikrotubul ak enkapasite pou kominike avèk konplèks transpò mitokondriyo [63]. Menm jan an tou, SNCA-A53T iPSC-derive newòn yo montre reta mitofaji ki gen rapò ak moute-règleman Miro1, yon pwoteyin kle ki enplike nan transpò mitokondriyo [64]. Mòfoloji mitokondriyo tou chanje nan yon fòm ki pi sikilè ak san branch ak yon rediksyon enpòtan nan potansyèl manbràn li nan newòn mitasyon [60]. Anplis de sa, wout antioksidan yo elve, pwobableman kòm yon mekanis konpansasyon an repons a ogmantasyon nan estrès mitokondriyo. Yo te espekile ke sa a se akòz nivo ogmante nan katalaz oswa ko-aktive reseptè peroxisome-proliferator-aktive 1- (PGC1-) [60]. Tout faktè sa yo kontribye nan yon fenotip pro-apoptotik ki prezan ak mitasyon SNCA-A53T la. Gen yon ogmantasyon nan ekspresyon pwoteyin ki gen rapò ak otofaji, tankou p62 oswa makè otofagosome LC3 [60]. Pwosesis sa a espesyalman agrave nan newòn SNCA-A53T iPSC ki sòti apre ekspoze a agrochimik [41].

Lòt faktè ki enfliyanse -synuclein agrégation ak patoloji yo te jwenn nan modèl iPSC

Malgre ke prezans nan mitasyon nan SNCA se yon faktè kle ki detèmine plisman pwoteyin ak agrégation nan espès toksik, yo te montre lòt faktè ak varyab yo jwe yon wòl nan pwosesis sa a. Newòn ki sòti nan iPSC ak mitasyon nan lòt jèn yo montre tou agrégation -synuclein epi montre efè toksisite. Newòn ki sòti nan iPSC ki gen mitasyon LRRK2 G2019S prezan ak nivo ogmante nan -synuclein epi yo gen agrégasyon enpòtan konpare ak kontwòl [65]. Anplis de sa, newòn sa yo sansib a koripsyon twòp lè yo ekspoze a fibril prefòme -synuclein (PFF). Enteresan, yo te montre efè sa a revèsib, lè yo te korije mitasyon an nan kontwòl izojenik, fòmasyon total la te bese [66]. Anplis de sa, yo te jwenn yon lòt faktè ki enfliyanse -synuclein agrégation akòz ekspresyon diferans nan pwoteyin thioredoxin-interacting (TXNIP) nan kilti organoid nan newòn ki sòti iPSC ak mitasyon LRRK2 G2019S la. TXNIP te deja idantifye kòm yon faktè risk pou PD ak mitasyon li yo ak ekspresyon diferans rezilta nan akimilasyon akselere nan -synuclein nan LRRK2 G2019S newòn [67]. Mitasyon TXNIP yo tou lye ak defisi nan mekanis otofaji ki kontribye nan ogmante nivo akimilasyon -synuclein nan newòn [68]. Tout done sa yo an akò tou ak prèv ki soti nan echantiyon sèvo imen an, ki montre anpil patoloji -synuclein nan pasyan PD ki gen mitasyon LRRK2 G2019S [69].

Jèn parkin (PARK2) ki kode E3 ubiquitin ligase se yon lòt faktè enpòtan nan etid iPSC nan -synuclein. Dènye etid yo montre yon elevasyon enpòtan nan nivo -synuclein ak agrégation nan newòn iPSC ki sòti nan pasyan ki prezante ak mitasyon PARK2 konpare ak liy kontwòl [70,71]. Sepandan, absans kò Lewy nan sèvo pasyan PD ak mitasyon parkin fè koneksyon detaye sa a klè, sa ki sijere ke parkin tèt li ta ka kominike ak omnikwitine pwoteyin ki entèraksyon -synuclein-, synphilin-1 epi ankouraje enklizyon nan kò Lewy [72] . Genyen tou prèv ki montre faktè risk jenetik ki ra pou PD tankou CHCHD2, ki montre yon ogmantasyon nan akimilasyon ensolubl -synuclein nan newòn DA ki sòti nan iPSC ki pote CHCHD2 T61I mitasyon [73].

Sistèm modèl iPSC yo te gen anpil valè nan demontre koneksyon sa yo ak mete aksan sou sèvis piblik ak potansyèl ke teknoloji iPSC ka pote nan kat konplèks molekilè nan neurodegeneration -synuclein nan PD.

Cistanche tubulosa

Limit nan modèl iPSC nan modèl maladi

Malgre anpil avantaj ke teknoloji iPSC fasilite nan modèl maladi, toujou gen kèk limit ak defi simonte. Premyèman, defi ki pi komen se tumorigenicity ki ka pwovoke pandan pwosesis repwogram lan lè l sèvi avèk metòd repwogram retroviral ak lentiviral. Efè enkoni oswa ki pa mezire nan pwosesis repwogram lan se yon potansyèl faktè konfonn nan evalye nati vrèman reprezantatif nan iPSC yo kòm modèl maladi espesifik. Sepandan, li ta dwe remake ke pwotokòl ki pi resan yo itilize metòd entegrasyon-gratis tankou viris Sendai oswa vektè ADN epi ale nan yon fason pou minimize pwoblèm sa yo [74,75]. Yon lòt obstak ki byen li te ye ak etid selil souch yo se varyasyon intrinsèque nan iPSCs ki te pwodwi nan donatè diferan, oswa klon ki soti nan menm donatè a, varyasyon sa a difisil pou rekonsilye nan kèk ka kòm li ka yon efè pasyan oswa yon efè pwotokòl. Repwogram yo fèt pou konplètman reset anprent epigenetik selil donatè yo ki an efè ka mennen nan yon potansyèl diferansyasyon patipri nan sèten kalite selil [76], sepandan, kèk done parèt montre ke memwa epigenetik diminye sou tan nan kilti [77] . Youn nan limit prensipal yo nan iPSCs nan modèl PD se jenere newòn DA ak yon fenotip aje. Etid yo montre ke pwosesis rprogramasyon an retabli yon selil ki gen laj nan yon eta ki pi jèn, ak fenotip ki gen telomèr pi long, redwi estrès oksidatif, ak òganizasyon mitokondriyo konpetan [78,79]. Tipikman, tout selil yo itilize anpil mezi kontwòl kalite pou pwoteje nòmal fonksyon fizyolojik, kidonk li posib ke domaj fenotipik sèlman manifeste lè chemen pwoteksyon kraze. Kidonk, jenere yon fenotip ki gen laj se yon travay konplèks men kèk done ki sot pase yo sijere posibilite pou pwovoke yon fenotip ki gen laj pa adisyon a nan progerin yon fòm tronke nan lamin A ki asosye ak aje twò bonè [80], ak anpèchman telomerase [81]. Gen kèk pwoblèm lè w ap itilize newòn ki sòti nan iPSC pou modèl maladi ak maladi patikilyèman ki gen rapò ak laj. Malgre defi yo ak enkonvenyans potansyèl yo, newòn ki sòti nan iPSC yo se yon resous valab nan modélisation -synuclein patoloji.

Enstriksyon nan lavni ak modèl iPSC nan patoloji -synuclein

Newòn ki sòti nan iPSC pèmèt nou kreye yon 'maladi nan yon plat', men tou fasilite etid detaye sou chemen fizyolojik ki kache nan eta maladi a nan vitro. -synuclein total espès yo jwenn nan sèvo pifò pasyan PD nan sèvo ak iPSC yo se yon zouti pwisan pou etidye relasyon ki genyen ant -synuclein ak neurodegeneration, eksplore wòl fizyolojik ak fizyolojik -synuclein. Done ki soti nan modèl newòn iPSC ki sòti nan mitasyon jenetik espesifik ki asosye ak PD ap grandi epi ki montre korelasyon solid ak done ki soti nan echantiyon sèvo imen [9]. Espesyalman, nan ka mitasyon SNCA ki gen anpil moun nan popilasyon an PD, li enpòtan anpil pou iPSCs kòm yon modèl ka fòtman rezime eta maladi a. Done yo revize isit la sijere ke iPSC yo se vre yon modèl ekselan pou etidye fizyoloji ak fizyoloji nan mitasyon SNCA.

Tipikman, mitasyon SNCA rezilta nan estabilizasyon ak agrégation oswa fibrilasyon nan -synuclein nan kò Lewy ansanm ak lòt pwoteyin. Yon fwa espès total sa yo prezan nan selil la, yo kominike avèk lòt estrikti selilè tankou mikrotubul, ki afekte transpò mitokondriyo axonal epi finalman mennen nan yon koripsyon tèminal sinaptik ak pèt selil [9,26]. Anplis de sa, fonksyon mitokondriyo enpòtan yo detounen pa entèraksyon -synuclein oligomers 'ak sentaz ATP tankou ouvèti PTPs, defisyans nan respirasyon, ak endiksyon peroksidasyon lipid [53]. Anplis, entèraksyon -synuclein aggregate ak pwoteyin ki enplike nan mitofaji, epi li anpeche clearance apwopriye nan mitokondri ki defektye nan selil la [64]. Entèraksyon -synuclein oligomèr ak iyon metal yo te sijere tou pou pwovoke fòmasyon radikal gratis nan newòn, ki mennen nan dezòd nan fizyoloji selil nòmal, ki mennen nan lanmò selil [54]. Pifò nan fenotip yo parèt nan newòn ki sòti nan iPSC yo jwenn tou nan sèvo imen an, ki mete aksan sou konvnab nan modèl iPSC pa sèlman nan imite kondisyon fizyolojik ak patolojik selil la, men tou wòl potansyèl yo kòm yon platfòm pou revele done nouvo ki ta ka deja. te konte sou kolekte byopsi sèvo nan pasyan ki mouri.

Modèl maladi ak iPSC yo te bay prèv enpòtan ki montre ke andikap nan lòt mekanis selilè ka nan kèk ka pwovoke -synuclein agrégation ak akimilasyon. Newòn iPSC ki sòti nan pasyan PD ki gen mitasyon, nan LRRK2 oswa parkin mete aksan sou entèraksyon sa yo. Pou egzanp, ubiquitination nan synphilin-1 nan newòn ki sòti nan iPSC ki gen mitasyon parkin sijere yo gen yon wòl entèmedyè nan pwovoke fòmasyon kò Lewy [72]. Anplis, youn nan mekanis kle yo ki kontribye nan akimilasyon -synuclein se otofaji ki defektye ak proteoliz lizozomal, ki jwe yon wòl enpòtan anpil nan clearance nan total ki defektye. Pwosesis sa yo montre yo konpwomèt nan LRRK2-mitasyon newòn ki sòti nan iPSC [68,82]. Nan tout etid sa yo, newòn ki sòti nan iPSC montre fenotip ki byen aliye ak sa yo rapòte pou echantiyon sèvo imen yo. Evalye kòz la nan total -synuclein yo souvan jwenn nan sèvo PD se konplèks e jiska dat li te pwouve san siksè.

Herba Cistanche

Pandan ke wòl definitif nan agrégation -synuclein nan patoloji PD se toujou klè, literati a montre yon entèraksyon trè konplèks ant espès sa yo total ak anpil lòt pwoteyin nan selil la, kreye yon kaskad nan andikap wout selilè ki favorize agrégation pwoteyin ki defektye, finalman mennen nan koripsyon. Nan jaden flè molekilè laj ak konplike sa a, modèl iPSC ki sòti nan pasyan PD ka ede yo idantifye efè mitasyon ki pi komen nan patoloji sa a, yo kapab imite pwosesis selilè sèvo PD a ak anpil presizyon. Anplis, sistèm modèl 'maladi nan yon plat' sa a kapab fasilite tou de dekouvèt dwòg segondè ak rechèch nan apwòch terapi selilè. Travay nan lavni ak teknoloji CRISPR-Cas9 nan konbinezon ak iPSC yo ka revolusyone apwòch la nan sinukleinopati ranplase mitasyon yo danjere oswa efase miltiplikasyon yo soti nan jèn maladi kle yo [83] oswa vre modil nan mekanis ki gen rapò tankou histones ki enplike nan modifikasyon apre tradiksyon [83]. 84].

Travay la vaste ki fèt jiska dat atravè sistèm modèl miltip, fòtman sijere ke prezans nan total -synuclein, oligomè, ak fibrils gen yon wòl santral nan neurodegeneration DA ki gen rapò ak PD. Avèk yon baz platfòm ki gen rapò ak maladi amelyore lè l sèvi avèk iPSCs ak kwasans rapid nan konpreyansyon nou sou eta maladi a, lavni an sanble klere pou terapi ki ka vize sinukleinopati.

Referans

1. Tsuiji, H. ak Yamanaka, K. (2014) Modèl bèt pou maladi neurodegenerative. Animal Biotechnology, pp 39–56, Elsevier,

2. Bourdenx, M., Koulakiotis, NS, Sanoudou, D., Bezard, E., Dehay, B. ak Tsarbopoulos, A. (2017) Pwoteyin agrégation ak neurodegeneration nan pwototip maladi neurodegenerative: egzanp amiloidopati, tauopati, ak synucleinopathies . Pwog. Neurobiol. 155, 171–193,

3. Madabhushi, R., Pan, L. ak Tsai, L.-H. (2014) Domaj ADN ak lyen li yo nan neurodegeneration. Newòn 83, 266–282,

4. Rekatsina, M., Paladini, A., Piroli, A., Zis, P., Pergolizzi, JV ak Varrassi, G. (2020) Fizyoloji ak pèspektiv terapetik nan estrès oksidatif ak maladi neurodegenerative: yon revizyon naratif. Adv. La. 37, 113–139,

5. Kovacs, GG (2016) Molekilè klasifikasyon patolojik nan maladi neurodegenerative: vire nan direksyon pou medikaman presizyon. Ent. J. Mol. Sci. 17,

6. Kovacs, GG (2017) Konsèp ak klasifikasyon nan maladi neurodegenerative. Handb. Clin. Neurol. 145, 301–307,

7. Kiely, AP, Asi, YT, Kara, E., Limousin, P., Ling, H., Lewis, P., et al. (2013) -Synucleinopathy ki asosye ak G51D SNCA mitasyon: yon lyen ant maladi Parkinson la ak atrofi sistèm miltip? Acta neuropathol. 125, 753–769,

8. Zarranz, JJ, Alegre, J., G´omez-Esteban, JC, Lezcano, E., Ros, R., Ampuero, I. et al. (2004) Nouvo mitasyon an, E46K, nan alfa-synuclein lakòz Parkinson ak Lewy kò demans. Ann. Neurol. 55, 164–173,

9. Prots, I., Grosch, J., Brazdis, R.-M., Simmnacher, K., Veber, V., Havlicek, S. et al. (2018) -Synuclein oligomers pwovoke byen bonè malfonksyònman axonal nan modèl imen iPSC ki baze sou sinukleinopati. Pwosedi. Natl. Acad. Sci. USA 115, 7813–7818,

10. McCann, H., Stevens, CH, Cartwright, H. ak Halliday, GM (2014) -Synucleinopathy fenotip. Parkinsonism Relat. Dezòd. 20, S62–S67,

11. Takahashi, K., Tanabe, K., Ohnuki, M., Narita, M., Ichisaka, T., Tomoda, K. et al. (2007) Endiksyon nan selil souch pluripotent soti nan fibroblast imen adilt pa faktè defini. Selil 131, 861–872,

12. Vogel, G. (2010) Selil souch. Maladi nan yon plat dekole. Syans 330, 1172–1173,

13. Avazzadeh, S., Baena, JM, Keighron, C., Feller-Sanchez, Y. ak Quinlan, LR (2021) Modèl maladi Parkinson la: iPSCs nan direksyon pou yon pi bon konpreyansyon patoloji imen. Sèvo Sci. 11,

14. S´anchez-Dan´es, A., Consiglio, A., Richaud, Y., Rodr´ıguez-Piz`a, I., Dehay, B., Edel, M., et al. (2012) Jenerasyon efikas nan A9 midbrain newòn dopaminergic pa livrezon lentiviral nan LMX1A nan selil souch anbriyon imen ak selil souch pluripotent pwovoke. Hum. Gene Ther. 23, 56–69,

15. Chambers, SM, Fasano, CA, Papapetrou, EP, Tomishima, M., Sadelain, M. ak Studer, L. (2009) Konvèsyon neral trè efikas nan selil ES imen ak iPS pa anpèchman doub nan siyal SMAD. Nat. Biotechnol. 27, 275–280,

16. Kriks, S., Shim, J.-W., Piao, J., Ganat, YM, Wakeman, DR, Xie, Z. et al. (2011) Newòn dopamine ki sòti nan selil ES imen an efikasman grefon nan modèl bèt nan maladi Parkinson la. Nature 480, 547–551,

17. Theka, I., Caiazzo, M., Dvoretskova, E., Leo, D., Ungaro, F., Curreli, S. et al. (2013) Rapid jenerasyon fonksyonèl newòn dopaminèjik ki soti nan selil souch pluripotant moun ki pwovoke atravè yon pwosedi yon sèl etap lè l sèvi avèk faktè transkripsyon liy selil yo. Stem Cells Transl. Med. 2, 473–479,

18. Wang, M., Ling, K.-H., Tan, JJ ak Lu, C.-B. (2020) Devlopman ak diferansyasyon nan midbrain dopaminergic newòn: soti nan ban rive nan kabann. Selil 9,

19. Marton, RM ak Ioannidis, JPA (2019) Yon analiz konplè sou pwotokòl pou dériver newòn dopaminergic nan selil souch pluripotent imen. Stem Cells Transl. Med. 8, 366–374,

20. Maroteaux, L., Campanelli, JT ak Scheller, RH (1988) Synuklein: yon pwoteyin newòn-espesifik lokalize nan nwayo a ak tèminal nè presinaptik. J. Neurosci. 8, 2804–2815,

21. Uversky, VN, Li, J. ak Fink, AL (2001) Prèv pou yon entèmedyè pasyèlman ki plwaye nan fòmasyon fibril alfa-synuclein. J. Biol. Chem. 276, 10737–10744,

22. Theillet, F.-X., Binolfifi, A., Bekei, B., Martorana, A., Rose, HM, Stuiver, M. et al. (2016) Twoub estriktirèl nan monomerik -synuclein pèsiste nan selil mamifè yo. Nature 530, 45–50,

23. Buell, AK, Galvagnion, C., Gaspar, R., Sparr, E., Vendruscolo, M., Knowles, TPJ et al. (2014) Kondisyon solisyon detèmine enpòtans relatif ki genyen nan nucleation ak kwasans pwosesis nan -synuclein agrégation. Pwosedi. Natl. Acad. Sci. USA 111, 7671–7676,

24. Rovere, M., Sanderson, JB, Fonseca-Ornelas, L., Patel, DS ak Bartels, T. (2018) Refolding helicoidal soluble -synuclein atravè entèraksyon pasajè ak interfaces lipid. FEBS Lett. 592, 1464–1472,

25. Moons, R., Konijnenberg, A., Mensch, C., Van Elzen, R., Johannessen, C., Maudsley, S. et al. (2020) Iyon metal fòm -synuclein. Sci. Rep. 10, 16293,

26. Bertoncini, CW, Fernandez, CO, Griesinger, C., Jovin, TM ak Zweckstetter, M. (2005) Mutan familyal alfa-synuclein ak ogmante nerotoksisite gen yon konformasyon destabilize. J. Biol. Chem. 280, 30649–30652,

27. Winner, B., Jappelli, R., Maji, SK, Desplats, PA, Boyer, L., Aigner, S. et al. (2011) Demonstrasyon in vivo ke oligomè alfa-synuclein yo toksik. Pwosedi. Natl. Acad. Sci. USA 108, 4194–4199,

28. Polymeropoulos, MH, Lavedan, C., Leroy, E., Ide, SE, Dehejia, A., Dutra, A. et al. (1997) Mitasyon nan jèn alfa-synuclein idantifye nan fanmi ki gen maladi Parkinson la. Syans 276, 2045–2047,

29. Lashuel, HA, Overk, CR, Oueslati, A. ak Masliah, E. (2013) anpil figi nan -synuclein: soti nan estrikti a ak toksisite nan sib ki ka geri ou. Nat. Rev Neurosci. 14, 38–48,

30. Cabin, DE, Shimazu, K., Murphy, D., Cole, NB, Gottschalk, W., McIlwain, KL et al. (2002) Sinaptik vesik rediksyon korelasyon ak repons sinaptik atenue nan eksitasyon repetitif pwolonje nan sourit ki manke alfa-synuclein. J. Neurosci. 22, 8797–8807,

31. Burr´e, J., Sharma, M., Tsetsenis, T., Buchman, V., Etherton, MR ak S ¨udhof, TC (2010) Alpha-synuclein ankouraje SNARE-konplèks asanble nan vivo ak nan vitro. Syans 329, 1663–1667,

32. Miraglia, F., Ricci, A., Rota, L. ak Colla, E. (2018) lokalizasyon subselilè nan total alfa-synuclein ak entèraksyon yo ak manbràn. Regen neral. Res. 13, 1136–1144,

33. Carnwath, T., Mohammed, R. ak Tsiang, D. (2018) Efè dirèk ak endirèk -synuclein sou estabilite microtubule nan patojèn nan maladi Parkinson la. Neropsikyatr. Dis. Trete. 14, 1685–1695,

34. Wersinger, C. ak Sidhu, A. (2003) Atténuation nan aktivite transpòtè dopamine pa -synuclein. Neurosci. Lett. 340, 189–192,

35. Lee, FJ, Liu, F., Pristupa, ZB ak Niznik, HB (2001) Dirèk obligatwa ak kouple fonksyonèl alfa-synuclein nan transpòtè dopamine akselere apoptoz dopamine-induit. FASEB J. 15, 916–926

36. Ahn, B.-H., Rhim, H., Kim, SY, Sung, Y.-M., Lee, M.-Y., Choi, J.-Y. et al. (2002) alfa-Synuclein reyaji ak izozim fosfolipaz D epi li anpeche deklanchman fosfolipas D ki pwovoke pervanadate nan selil ren anbriyon imen -293. J. Biol. Chem. 277, 12334–12342,

37. Gorbatyuk, OS, Li, S., Nguyen, FN, Manfredsson, FP, Kondrikova, G., Sullivan, LF et al. (2010) -Synuclein ekspresyon nan rat substantia nigra siprime fosfolipaz D2 toksisite ak nerodejenerasyon nigral. Mol. La. 18, 1758–1768,

38. Ferreira, SA ak Romero-Ramos, M. (2018) Microglia repons pandan maladi Parkinson la: entèvansyon alfa-synuclein. Devan. Selil. Neurosci. 12, 247,

39. Grozdanov, V. ak Danzer, KM (2020) Entracellular alfa-synuclein ak fonksyon selil iminitè. Devan. selil Dev. Biol. 8, 562692,

40. Devine, MJ, Ryten, M., Vodicka, P., Thomson, AJ, Burdon, T., Houlden, H. et al. (2011) Maladi Parkinson la pwovoke selil souch pluripotent ak triplikasyon nan locus -synuclein. Nat. Komin. 2, 440,

41. Ryan, SD, Dolatabadi, N., Chan, SF, Zhang, X., Akhtar, MW, Parker, J. et al. (2013) Modèl izojenik iPSC Parkinson imen an montre malfonksyònman estrès nitrosative pwovoke nan transkripsyon MEF 2-PGC1. Selil 155, 1351–1364,

42. Barbuti, P., Antony, P., Santos, B., Massart, F., Cruciani, G., Dording, C. et al. (2020) Sèvi ak tès depistaj gwo kontni pou jenere klon iPS ki sòti nan pasyan ki gen yon sèl selil ki korije jèn revele depase alfa-synuclein ak mitasyon pwen maladi Parkinson nan fanmi A30P. Selil 9,

43. Deng, H. and Yuan, L. (2014) Variant jenetik ak modèl bèt nan SNCA ak maladi Parkinson la. Aje Res. Rev. 15, 161–176,

44. Kasten, M. ak Klein, C. (2013) Fas yo anpil nan mitasyon alfa-synuclein. Mon. Dezòd. 28, 697–701,

45. Singleton, AB, Farrer, M., Johnson, J., Singleton, A., Hague, S., Kachergus, J. et al. (2003) alpha-Synuclein locus triplication lakòz maladi Parkinson la. Syans 302, 841,

46. ​​Oliveira, LMA, Falomir-Lockhart, LJ, Botelho, MG, Lin, KH, Wales, P., Koch, JC et al. (2015) Elevasyon -synuclein ki te koze pa triplikasyon jèn SNCA afekte diferansyasyon newòn ak spirasyon nan selil souch pluripotent pwovoke pasyan Parkinson la. Lanmò selil Dis. 6, e1994,

47. Lin, L., G¨oke, J., Cukuroglu, E., Dranias, MR, VanDongen, AMJ and Stanton, LW (2016) Karakteristik molekilè ki kache nan neurodegeneration idantifye atravè modèl in vitro nan pasyan maladi Parkinson ki gen divès kalite jenetik. Rep. selilè 15, 2411–2426,

48. Tagliafifierro, L., Zamora, ME ak Chiba-Falek, O. (2019) Miltiplikasyon nan locus SNCA agrave aje newòn nikleyè. Hum. Mol. Genet. 28, 407–421,

49. Heman-Ackah, SM, Manzano, R., Hoozemans, JJM, Scheper, W., Flynn, R., Hagerty, W. et al. (2017) Alpha-synuclein pwovoke repons lan pwoteyin depliye nan maladi Parkinson la SNCA triplication iPSC-derive newòn. Hum. Mol. Genet. 26, 4441–4450,

50. Vasquez, V., Mitra, J., Hegde, PM, Pandey, A., Sengupta, S., Mitra, S., et al. (2017) Chromatin-bound oksidize -synuclein lakòz kraze strand nan jenom newòn nan modèl vitro nan maladi Parkinson la. J. alzayme Dis. 60, S133–S150,

51. Brazdis, R.-M., Alecu, JE, Marsch, D., Dahms, A., Simmnacher, K., L ¨orentz, S. et al. (2020) Demonstrasyon vilnerabilite newòn espesifik rejyon sèvo nan yon modèl iPSC moun ki baze sou maladi Parkinson familyal. Hum. Mol. Genet. 29, 1180–1191,

52. Flierl, A., Oliveira, LMA, Falomir-Lockhart, LJ, Mak, SK, Hesley, J., Soldner, F. et al. (2014) Pi wo vilnerabilite ak sansiblite estrès nan selil newòn précurseurs ki pote yon triplikasyon jèn alfa-synuclein. PLoS ONE 9, e112413,

53. Ludtmann, MHR, Angelova, PR, Horrocks, MH, Choi, ML, Rodrigues, M., Baev, AY et al. (2018) -synuclein oligomers kominike avèk ATP synthase epi louvri pò tranzisyon pèmeyabilite nan maladi Parkinson la. Nat Commun. 9, 2293,

54. Deas, E., Cremades, N., Angelova, PR, Ludtmann, MHR, Yao, Z., Chen, S. et al. (2016) Alpha-synuclein oligomè kominike avèk iyon metal yo pwovoke estrès oksidatif ak lanmò newòn nan maladi Parkinson la. Antioksid. Redox siyal. 24, 376–391,

55. Byers, B., Cord, B., Nguyen, HN, Sch ¨ule, B., Fenno, L., Lee, PC et al. (2011) SNCA triplication Newòn DA iPSC ki sòti nan pasyan Parkinson la akimile -synuclein epi yo sansib a estrès oksidatif. PLoS ONE 6, e26159,

56. Zygogianni, O., Antoniou, N., Kalomoiri, M., Kouroupi, G., Taoufifik, E. and Matsas, R. (2019) Fenotip in vivo nan maladi Parkinson familyal ak selil souch pluripotent moun pwovoke: yon prèv -of-konsèp etid. Neurochem. Res. 44, 1475–1493,

57. Conway, KA, Harper, JD ak Lansbury, PT (1998) Akselere nan fòmasyon fibril vitro pa yon mutan alfa-synuclein lye ak maladi Parkinson bonè. Nat. Med. 4, 1318–1320,

58. Khurana, V., Peng, J., Chung, CY, Auluck, PK, Fanning, S., Tardiff, DF et al. (2017) Rezo genòm-echèl konekte jèn maladi neurodegenerative ak -synuclein atravè chemen molekilè espesifik. Sistèm selilè. 4, 157.e14–170.e14,

59. Dettmer, U., Newman, AJ, Soldner, F., Luth, ES, Kim, NC, von Saucken, VE et al. (2015) Mitasyon missense ki lakòz Parkinson-synuclein chanje tetramè natif natal nan monomè kòm yon mekanis pou inisyasyon maladi. Nat. Komin. 6, 7314,

60. Zambon, F., Cherubini, M., Fernandes, HJR, Lang, C., Ryan, BJ, Volpato, V. et al. (2019) Patoloji selilè-synuclein ki asosye ak malfonksyònman byoenèjik nan newòn dopamine iPSC ki sòti nan Parkinson yo. Hum. Mol. Genet. 28, 2001–2013,

61. Cuddy, LK, Wani, WY, Morella, ML, Pitcairn, C., Tsutsumi, K., Fredriksen, K. et al. (2019) Clearance selilè ki pwovoke estrès se medyatè pa pwoteyin SNARE ykt6 la ak deranje pa -synuclein. Newòn 104, 869.e11–884.e11,

62. Kouroupi, G., Taoufifik, E., Vlachos, IS, Tsioras, K., Antoniou, N., Papastefanaki, F. et al. (2017) Koneksyon sinaptik ki defektye ak neropatoloji axonal nan yon modèl imen ki baze sou iPSC nan maladi Parkinson familyal. Pwosedi. Natl. Acad. Sci. USA 114, E3679–E3688,

63. Stykel, MG, Humphries, K., Kirby, MP, Czaniecki, C., Wang, T., Ryan, T. et al. (2018) Nitrasyon nan mikrotubul bloke transpò mitokondriyo axonal nan yon modèl selil souch pluripotan imen nan maladi Parkinson la. FASEB J. 32, 5350–5364,

64. Shaltouki, A., Hsieh, C.-H., Kim, MJ ak Wang, X. (2018) Alpha-synuclein reta mitofaji ak vize Miro sekou pèt newòn nan modèl Parkinson la. Acta neuropathol. 136, 607–620,

65. Nguyen, HN, Byers, B., Cord, B., Shcheglovitov, A., Byrne, J., Gujar, P. et al. (2011) LRRK2 mutant iPSC ki sòti nan newòn DA demontre ogmante sansiblite nan estrès oksidatif. Cell Stem Cell 8, 267–280,

66. Bieri, G., Brahic, M., Bousset, L., Couthouis, J., Kramer, NJ, Ma, R. et al. (2019) LRRK2 modifye -syn patoloji ak gaye nan modèl sourit ak newòn imen. Acta neuropathol. 137, 961–980,

67. Kim, H., Park, HJ, Choi, H., Chang, Y., Park, H., Shin, J. et al. (2019) Modèl G2019S-LRRK2 maladi Parkinson detanzantan nan òganoid 3D midbrain. Rep. Selil Stem 12, 518–531,

68. Reinhardt, P., Schmid, B., Burbulla, LF, Sch ¨ondorf, DC, Wagner, L., Glatza, M. et al. (2013) Koreksyon jenetik nan yon mitasyon LRRK2 nan iPSC imen lyen neurodegeneration parkinsonyen ak chanjman ERK-depandan nan ekspresyon jèn. Selil souch selil. 12, 354–367,

69. Schiesling, C., Kieper, N., Seidel, K. ak Kr¨uger, R. (2008) Revizyon: Maladi Parkinson familyal–jenetik, fenotip klinik ak neropatoloji sou fòm komen sporadik maladi a. neropathol. Appl. Neurobiol. 34, 255–271,

70. Shaltouki, A., Sivapatham, R., Pei, Y., Gerencser, AA, Momˇcilovi ´c, O., Rao, MS et al. (2015) Chanjman mitokondriyo pa PARKIN nan newòn dopaminergic lè l sèvi avèk PARK2 pasyan espesifik ak PARK2 knockout izojenik iPSC liy. Rep. Selil Stem 4, 847–859,

71. Imaizumi, Y., Okada, Y., Akamatsu, W., Koike, M., Kuzumaki, N., Hayakawa, H. et al. (2012) Malfonksyònman mitokondriyo ki asosye ak ogmante estrès oksidatif ak akimilasyon -synuclein nan newòn ki sòti nan PARK2 iPSC ak tisi nan sèvo postmortem. Mol. Sèvo 5, 35,

72. Chung, KK, Zhang, Y., Lim, KL, Tanaka, Y., Huang, H., Gao, J., et al. (2001) Parkin ubiquitinates pwoteyin alfa-synuclein-interacting, synphilin-1: enplikasyon pou fòmasyon Lewy-kò nan maladi Parkinson. Nat. Med. 7, 1144–1150,

73. Ikeda, A., Nishioka, K., Meng, H., Takanashi, M., Hasegawa, I., Inoshita, T. et al. (2019) Mitasyon nan CHCHD2 lakòz -synuclein agrégation. Hum. Mol. Genet. 28, 3895–3911,

74. Papapetrou, EP ak Sadelain, M. (2011) Jenerasyon transgene-gratis imen selil souch pluripotent pwovoke ak yon sèl vektè polycistronic egzisable. Nat. Pwotok. 6, 1251–1273,

75. Narsinh, KH, Jia, F., Robbins, RC, Kay, MA, Longaker, MT ak Wu, JC (2011) Jenerasyon selil souch pluripotent moun adilt yo itilize vektè ADN minicircle ki pa viral. Nat. Pwotok. 6, 78–88,

76. Kim, K., Zhao, R., Doi, A., Ng, K., Unternaehrer, J., Cahan, P. et al. (2011) Kalite selil donatè yo ka enfliyanse epigenom ak potansyèl diferansyasyon selil souch pluripotent imen yo. Nat. Biotechnol. 29, 1117–1119,

77. Nishino, K., Toyoda, M., Yamazaki-Inoue, M., Fukawatase, Y., Chikazawa, E., Sakaguchi, H. et al. (2011) Dinamik methylation ADN nan selil souch pluripotent imen pwovoke sou tan. PLoS Genet. 7, e1002085,

78. Yehezkel, S., Rebibo-Sabbah, A., Segev, Y., Zuckerman, M., Shaked, R., Huber, I. et al. (2011) Repwogram nan rejyon telomerik pandan jenerasyon selil souch pluripotent imen pwovoke ak diferansyasyon ki vin apre nan dérivés ki tankou fibroblast. Epigenetics 6, 63–75,

79. Rohani, L., Johnson, AA, Arnold, A. ak Stolzing, A. (2014) Siyati aje a: yon karakteristik selil souch pluripotent pwovoke? Selil ki aje 13, 2–7,

80. Miller, JD, Ganat, YM, Kishinevsky, S., Bowman, RL, Liu, B., Tu, EY et al. (2013) Modèl imen ki baze sou iPSC nan maladi aparisyon an reta atravè aje pwogerin-induit. Cell Stem Cell 13, 691–705,

81. Vera, E., Bosco, N. ak Studer, L. (2016) Jenere modèl maladi iPSC ki baze sou imen an reta lè yo pwovoke fenotip newòn ki gen rapò ak laj atravè manipilasyon telomeraz. Rep. selilè 17, 1184–1192,

82. S´anchez-Dan´es, A., Richaud-Patin, Y., Carballo-Carbajal, I., Jim´enez-Delgado, S., Craig, C., Mora, S., et al. (2012) Fenotip maladi espesifik nan newòn dopamine ki soti nan modèl imen ki baze sou iPS nan maladi jenetik ak sporadik Parkinson la. EMBO Mol. Med. 4, 380–395,

83. Safari, F., Hatam, G., Behbahani, AB, Rezaei, V., Barekati-Mowahed, M., Petramfar, P. et al. (2020) CRISPR sistèm: yon bwat zouti gwo-debi pou rechèch ak tretman maladi Parkinson la. Selil. Mol. Neurobiol. 40, 477–493, h

84. Guhathakurta, S., Kim, J., Adams, L., Basu, S., Song, MK, Adler, E. et al. (2021) Atenuasyon vize nan mak histon ki wo nan SNCA soulaje -synuclein nan maladi Parkinson la. EMBO Mol. Med. 13, e12188,

Jara M. Baena-Montes1 , Sahar Avazzadeh1 ak Leo R. Quinlan1,2

1. Fizyoloji Lekòl Medsin, National University of Iland Galway, Galway, Iland;

2. C ´ URAM SFI Sant pou Rechèch nan Aparèy Medikal, National University of Ireland Galway, Galway, Iland